ES2271497T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2271497T3 ES2271497T3 ES03291930T ES03291930T ES2271497T3 ES 2271497 T3 ES2271497 T3 ES 2271497T3 ES 03291930 T ES03291930 T ES 03291930T ES 03291930 T ES03291930 T ES 03291930T ES 2271497 T3 ES2271497 T3 ES 2271497T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- reaction
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II): en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula (III), de configuración R: en la cual G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxi, p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV): en la cual R y G son como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (V): para conducir al compuesto de fórmula (VI): en la cual R es como se ha definido anteriormente, que se hidrogena en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, rodio o níquel, para conducir, después de desprotección si es el caso, al compuesto de fórmula (I).
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de perindopril y
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más en particular su sal de
terc-butilamina, presenta propiedades farmacológicas
interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), permitiendo, por
una parte, impedir la transformación del decapéptido angiotensina I
en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra,
prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un
péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, muy
en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento de
síntesis que diese un alto rendimiento, que fuese fácilmente
trasladable a escala industrial, que condujese al perindopril con un
buen rendimiento y una excelente pureza, a partir de materias primas
a buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis de
perindopril por acoplamiento del bencil éster de ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
Ahora bien, el éster del ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
no es comercial y su preparación necesita varias etapas de síntesis
(de las cuales una es de resolución) a partir de ácido
indol-2-carboxílico.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril a partir de materias
primas fácilmente accesibles.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace
reaccionar el compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Rrepresenta un átomo de
hidrógeno o un grupo bencilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
\newpage
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración (R):
en la cual G representa un átomo de
cloro o de bromo o un grupo hidroxilo, p-toluensulfoniloxi,
metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R y G son como se han
definido
anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
para conducir al compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R es como se ha definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador
tal como paladio, platino, rodio o níquel,
para conducir, después de desprotección si es el
caso, al compuesto de fórmula (I).
Entre las bases a utilizar para la reacción
entre los compuestos de fórmulas (II) y (III) se pueden citar, a
título no limitativo, aminas orgánicas como trietilamina, piridina o
diisopropiletilamina, y bases inorgánicas como NaOH, KOH,
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
Cuando G representa un átomo de cloro o de bromo
o un grupo p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi, la reacción entre los compuestos de
fórmulas (IV) y (V) se realiza preferentemente en presencia de una
base, en particular de una amina orgánica tal como trietilamina,
piridina o diisopropiletilamina o de una base inorgánica como
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
Cuando G representa un grupo hidroxilo, la
reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) se realiza
preferentemente en presencia de un reactivo de activación tal como
yoduro de
N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio
o hexametilfosforotriamida en asociación con perclorato de amonio,
o, cuando R es diferente de un átomo de hidrógeno, mediante la
reacción de Mitsunobu.
Los compuestos de fórmula (IV) son productos
nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química
o farmacéutica, en particular en la síntesis de perindopril y, a
este respecto, forman parte integrante de la presente invención.
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g de
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo y 1,5 l de diclorometano, a continuación la temperatura
de la mezcla de reacción se llevó a 0ºC y se añadieron 201 ml de
diisopropiletilamina y luego 132 g de cloruro de
(2R)-2-broopropionilo. Seguidamente
se llevó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 1 h de
agitación a esta temperatura, la mezcla se lavó con agua y luego con
una disolución diluida de ácido acético. La solución de
(2S)-1-[(2R)-2-bromopropionil]-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo así obtenida se utilizó tal cual en la etapa
siguiente.
Fase
B
En un reactor se cargaron 123 g de
(2S)-2-aminopentanoato de etilo, 160
ml de trietilamina y 160 ml de acetonitrilo, se llevó la mezcla a
60ºC, se añadió lentamente la solución obtenida en la Fase A, y se
calentó a reflujo durante 4 h. Después de vuelta a temperatura
ambiente, la mezcla se lavó con agua y con una disolución diluida
de ácido acético, luego se evaporaron los disolventes para conducir
a
(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo.
Fase
C
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en solución en ácido
acético, luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenó a presión de 5 bar
entre 15 y 30ºC hasta absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, luego
se refrigeró a entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración, se lavó la torta y se secó hasta obtener un peso
constante.
Se obtuvo así el ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxilico
con un rendimiento del 85% y una pureza enantiomérica del 98%.
Fase
D
El precipitado obtenido en la fase precedente
(200 g) se puso en solución en 2,8 l de acetonitrilo, luego se
añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de acetato
de etilo.
La suspensión obtenida se colocó seguidamente a
reflujo hasta la disolución total, la solución obtenida se filtró en
caliente y se refrigeró bajo agitación hasta una temperatura de
15-20ºC. entonces se filtró el precipitado obtenido,
se reempastó con acetonitrilo, se secó y luego se recristalizó en
acetato de etilo para conducir al producto esperado con un
rendimiento del 95% y una pureza enantiomérica del 99%.
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g de ácido
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxílico,
75 ml de agua y 150 ml de tolueno, luego se llevó la mezcla a entre
0 y 5ºC y se añadieron 250 ml de hidróxido sódico 5M, a continuación
una solución de 202 g de cloruro de
(2R)-2-bromopropionilo en tolueno,
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC y el pH del medio en
10 mediante aporte de hidróxido sódico 5M. Después de otra 1 h de
agitación más a 10ºC, se añadió ácido clorhídrico concentrado para
llevar el pH de la mezcla a 6.
Se separó la fase toluénica y a la fase acuosa
se añadió ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a 2.
Entonces se filtró el precipitado formado y se
secó, para conducir al ácido
(2S)-1-[(2R)-2-bromopropionil]-2,3,4,5,
6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxílico.
6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxílico.
Fase
B
En un reactor, se cargaron 105 g de
(2S)-2-aminopentanoato de etilo, 135
ml de trietilamina y 135 ml de acetonitrilo, luego se llevó la
mezcla a 60ºC y se añadió lentamente una solución de 200 g del
compuesto obtenido en la Fase A en 1,3 l de diclorometano, a
continuación se calentó a reflujo durante 4 h. Después de vuelta a
temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua y con una
disolución diluida de ácido acético, luego se evaporaron los
disolventes para conducir al ácido
(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxílico.
Fases C y
D
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g de
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo, 1,5 l de diclorometano, luego se llevó la temperatura de
la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 201 ml de
diisopropiletilamina, a continuación 202 g de cloruro de
(1R)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil-p-toluensulfonato.
Seguidamente la mezcla se llevó seguidamente a temperatura ambiente.
Después de 1 h de agitación a esta temperatura, se lavó la mezcla
con agua. La solución de
(2S)-1-[(2R)-2-{p-toluensulfoniloxi}propionil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo así obtenida se utilizó tal cual en la etapa
siguiente.
Fases B a
D
Claims (8)
1. Procedimiento de síntesis del
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (II):
en la cual Rrepresenta un átomo de
hidrógeno o un grupo bencilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración R:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual G representa un átomo de
cloro o de bromo o un grupo hidroxi, p-toluensulfoniloxi,
metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R y G son como se han
definido
anteriormente,
\newpage
que se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (V):
para conducir al compuesto de
fórmula
(VI):
en la cual R es como se ha definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador
tal como paladio, platino, rodio o níquel,
para conducir, después de desprotección si es
el caso, al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la base utilizada para
la reacción entre los compuestos de fórmulas (II) y (III) es una
amina orgánica seleccionada entre trietilamina, piridina y
diisopropiletilamina, o una base inorgánica seleccionada entre NaOH,
KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} y
KHCO_{3}.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque G representa un átomo
de cloro o de bromo o un grupo p-toluensulfoniloxi,
metanosulfoniloxi o trifluormetanosulfoniloxi.
4. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 3, caracterizado porque la reacción entre los
compuestos de fórmulas (IV) y (V) se realiza en presencia de una
amina orgánica seleccionada entre trietilamina, piridina, y
diisopropiletilamina, o de una base inorgánica seleccionada entre
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} y KHCO_{3}.
5. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque G representa un grupo
hidroxilo.
6. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 5, caracterizado porque la reacción entre los
compuestos de fórmulas (IV) y (V) se realiza en presencia de un
reactivo de activación seleccionado entre yoduro de
N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio
y hexametilfosforotriamida en asociación con perclorato de amonio,
o, cuando R es diferente de un átomo de hidrógeno, mediante la
reacción de Mitsunobu.
7. Compuesto de fórmula (IV):
en la cual R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo bencilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
y G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxilo,
p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi.
8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 de perindopril bajo su forma de sal de
terc-butilamina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03291930A EP1367062B1 (fr) | 2003-07-31 | 2003-07-31 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2271497T3 true ES2271497T3 (es) | 2007-04-16 |
Family
ID=29414889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03291930T Expired - Lifetime ES2271497T3 (es) | 2003-07-31 | 2003-07-31 | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7368580B2 (es) |
| EP (1) | EP1367062B1 (es) |
| JP (1) | JP4263744B2 (es) |
| CN (1) | CN100439392C (es) |
| AR (1) | AR045150A1 (es) |
| AT (1) | ATE338058T1 (es) |
| AU (1) | AU2004261440B2 (es) |
| CY (1) | CY1105789T1 (es) |
| DE (1) | DE60307925T2 (es) |
| DK (1) | DK1367062T3 (es) |
| EA (1) | EA008644B1 (es) |
| ES (1) | ES2271497T3 (es) |
| HK (1) | HK1096407A1 (es) |
| MY (1) | MY139098A (es) |
| NZ (1) | NZ544880A (es) |
| PL (1) | PL211802B1 (es) |
| PT (1) | PT1367062E (es) |
| SI (1) | SI1367062T1 (es) |
| WO (1) | WO2005012328A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200600480B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8604144A1 (es) * | 1984-11-21 | 1986-01-16 | Farmhispania | Procedimiento para la obtencion del acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil) alanil) exahidro-2-indolincarboxilico |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| SI1323729T1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-02-28 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril |
| ES2240919T3 (es) * | 2003-03-12 | 2005-10-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
-
2003
- 2003-07-31 AT AT03291930T patent/ATE338058T1/de active
- 2003-07-31 DE DE60307925T patent/DE60307925T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 ES ES03291930T patent/ES2271497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 EP EP03291930A patent/EP1367062B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 SI SI200330449T patent/SI1367062T1/sl unknown
- 2003-07-31 PT PT03291930T patent/PT1367062E/pt unknown
- 2003-07-31 DK DK03291930T patent/DK1367062T3/da active
-
2004
- 2004-07-29 CN CNB2004800212086A patent/CN100439392C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 ZA ZA200600480A patent/ZA200600480B/en unknown
- 2004-07-29 WO PCT/FR2004/002036 patent/WO2005012328A2/fr active Application Filing
- 2004-07-29 US US10/566,558 patent/US7368580B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 AR ARP040102692A patent/AR045150A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 AU AU2004261440A patent/AU2004261440B2/en not_active Ceased
- 2004-07-29 NZ NZ544880A patent/NZ544880A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 MY MYPI20043052A patent/MY139098A/en unknown
- 2004-07-29 PL PL379625A patent/PL211802B1/pl unknown
- 2004-07-29 EA EA200600249A patent/EA008644B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 JP JP2006521622A patent/JP4263744B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-16 CY CY20061101671T patent/CY1105789T1/el unknown
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101183.8A patent/HK1096407A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA008644B1 (ru) | 2007-06-29 |
| US20060189813A1 (en) | 2006-08-24 |
| JP2006528653A (ja) | 2006-12-21 |
| NZ544880A (en) | 2009-03-31 |
| EA200600249A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EP1367062A1 (fr) | 2003-12-03 |
| DE60307925D1 (de) | 2006-10-12 |
| CN1826351A (zh) | 2006-08-30 |
| DE60307925T2 (de) | 2007-05-24 |
| AU2004261440A1 (en) | 2005-02-10 |
| ATE338058T1 (de) | 2006-09-15 |
| US7368580B2 (en) | 2008-05-06 |
| HK1096407A1 (en) | 2007-06-01 |
| EP1367062B1 (fr) | 2006-08-30 |
| ZA200600480B (en) | 2007-05-30 |
| CY1105789T1 (el) | 2011-02-02 |
| WO2005012328A2 (fr) | 2005-02-10 |
| AU2004261440B2 (en) | 2008-07-31 |
| WO2005012328A3 (fr) | 2005-03-24 |
| JP4263744B2 (ja) | 2009-05-13 |
| PT1367062E (pt) | 2006-12-29 |
| PL211802B1 (pl) | 2012-06-29 |
| SI1367062T1 (sl) | 2006-12-31 |
| AR045150A1 (es) | 2005-10-19 |
| CN100439392C (zh) | 2008-12-03 |
| PL379625A1 (pl) | 2006-10-30 |
| MY139098A (en) | 2009-08-28 |
| DK1367062T3 (da) | 2007-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO336349B1 (no) | Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav | |
| ES2286393T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2272922T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2256689T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2287114T3 (es) | Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril. | |
| ES2250853T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2271497T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2240919T3 (es) | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2252633T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2271498T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2300555T3 (es) | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2282587T3 (es) | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2231760T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del acido(2s, 3as,7as)perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y su aplicacion a la sintesis de perindopril. | |
| ES2250846T3 (es) | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |