ES2250853T3 - Procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II) en la cual R1 representa un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula (III), de configuración S, en la cual X representa un átomo de halógeno y R2 representa un grupo protector de la función amino, en presencia de una base, para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (IV), en la cual R1 es como se ha definido anteriormente, que se hace reaccionar con 2-oxopentanoato de etilo, bajo presión de hidrógeno, en presencia de platino sobre carbono.
Description
Procedimiento para la síntesis de perindopril y
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial del perindopril, de fórmula
(I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es inhibir la
enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual
permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él mediante un
procedimiento de síntesis industrial eficaz, que fuese fácilmente
trasladable a escala industrial, que condujese al perindopril con un
buen rendimiento y con una excelente pureza, y a partir de materias
primas a buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial del perindopril mediante acoplamiento del bencil éster
del ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol
2-carboxílico con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxilo del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial de perindopril, y
de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se
hace reaccionar el compuesto de fórmula (II):
- donde R_{1} representa un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración S:
- donde X representa un átomo de halógeno y R_{2} representa un grupo protector de la función amino,
en presencia de una base,
para producir, después de desproteger la función
amino, al compuesto de fórmula (IV):
- en la cual R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se hace reaccionar con
2-oxopentanoato de etilo, bajo presión de hidrógeno,
en presencia de platino sobre carbono,
para conducir al compuesto de fórmula (V):
- en la cual R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se desprotege, para conducir al compuesto de
fórmula (I).
Entre los grupos protectores de la función amino
a utilizar en el procedimiento de la presente invención se pueden
citar, a título no limitativo, los grupos
terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y
bencilo.
R_{1} representa, preferentemente, un grupo
bencilo. En este caso, el grupo protector de la función amino es,
preferentemente, un grupo
terc-butiloxicarbonilo.
Entre las bases a utilizar en la reacción entre
los compuestos de fórmulas (II) y (III) se pueden citar, a título no
limitativo, aminas orgánicas como trietilamina, piridina,
N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, y bases
inorgánicas como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3} o KHCO_{3}.
Preferentemente, la reacción entre el compuesto
de fórmula (IV) y el 2-oxopentanoato de etilo se
realiza en acetato de etilo, ácido acético o en un disolvente
alcohólico, a presión atmosférica, a una temperatura comprendida
entre 20 y 60ºC.
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g de
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo, 1,5 l de diclorometano, luego se llevó la temperatura de
la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 107 ml de trietilamina, a
continuación 162 g de cloruro de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionilo.
Seguidamente, la mezcla se llevó a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esta temperatura, se lavó la mezcla con agua y
luego con una disolución diluida de ácido acético. La solución de
(2S)-1-{(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo así obtenida se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
Fase
B
En un reactor se cargó la solución obtenida en la
fase precedente, entonces se añadieron 133 g de ácido
trifluoroacético. Después de 1 h 30 min de agitación a temperatura
ambiente, se lavó la mezcla con agua, a continuación con una
disolución saturada de bicarbonato sódico y se evaporaron los
disolventes para conducir al
(2S)-1-{(2S)-2-aminopropionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo.
Fase
C
En un hidrogenador se dispusieron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente y 88 g de
2-oxopentanoato de etilo disuelto en acetato de
etilo, y luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenó a presión
atmosférica a 40ºC hasta absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, luego
se refrigeró a entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración, se lavó la masa y se secó hasta obtener un peso
constante.
Se obtuvo así el
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)
butilamino]priopionil}octahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo con un rendimiento del 85%.
Fase
D
En un hidrogenador se dispusieron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en solución en etanol,
luego 5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenaron a presión atmosférica a
30ºC hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, y luego
se evaporó el disolvente.
Se obtuvo así el ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)
butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
con un rendimiento del 85%.
Fase
E
El compuesto obtenido en la fase precedente (200
g) se puso en solución en 2,8 l de acetonitrilo, y luego se
añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de acetato
de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total, a continuación la solución obtenida
se filtró en caliente y se enfrió bajo agitación hasta una
temperatura de 15-20ºC. El precipitado obtenido se
filtró entonces, se reempastó con acetonitrilo, se secó y luego se
recristalizó en acetato de etilo para conducir al producto esperado
con un rendimiento del 95% y una pureza enantiomérica del 99%.
Claims (8)
1. Procedimiento de síntesis industrial de los
compuestos de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar el
compuesto de fórmula (II):
- en la cual R_{1} representa un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración S:
- en la cual X representa un átomo de halógeno y R_{2} representa un grupo protector de la función amino,
en presencia de una base,
para conducir, después de desprotección de la
función amino, al compuesto de fórmula (IV):
- en la cual R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se hace reaccionar con
2-oxopentanoato de etilo, bajo presión de hidrógeno,
en presencia de platino sobre carbono,
para conducir al compuesto de fórmula (V):
- en la cual R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se desprotege, para conducir al compuesto de
fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque el grupo protector de
la función amino es un grupo terc-butiloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo o bencilo.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 2, caracterizado porque R_{1} representa un
grupo bencilo, y el grupo protector de la función amino es un grupo
terc-butiloxicarbonilo.
4. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base
utilizada para la reacción entre los compuestos de fórmulas (II) y
(III) es una amina orgánica seleccionada entre trietilamina,
piridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, o
una base inorgánica tal como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o KHCO_{3}.
5. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la
reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el
2-oxopentanoato de etilo se realiza en acetato de
etilo, ácido acético o en un disolvente alcohólico.
6. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la
reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el
2-oxopentanoato de etilo se realiza a presión
atmosférica.
7. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la
reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el
2-oxopentanoato de etilo se realiza a una
temperatura comprendida entre 20 y 60ºC.
8. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 de perindopril bajo su forma de sal
terc-butilamina.
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