BRPI0211334B1 - (2S, 3aS, 7aS) -1 - [(S) ALANYL] -OCTAHYDRO-1H-INDOL-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF PERINDOPRIL - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE SÍNTESE DE DERIVADOS DO ÁCIDO (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-ALANIL]-OCTAHIDRO-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO E APLICAÇÃO À SÍNTESE DO PERINDOPRIL”. A presente invenção refere-se a um processo de síntese industrial dos compostos de fórmula (I): (i) na qual Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou benzila, e R2 representa um grupamento protetor da função amino, e sua aplicação à síntese industrial do perindopril de fórmula (II) (Π) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O perindopril, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e mais particularmente seu sal de terc-butilamina, possuem propriedades farmacológicas interessantes.
Sua principal propriedade é a de inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II), o que permite, por um lado, impedir a transformação do decapeptídeo angiotensina I em octapeptídeo angiotensina II (vasoconstritor) e, por outro lado, prevenir a degradação da bradiquinina (vasodilatador) em peptídeo inativo.
Essas duas ações contribuem para os efeitos benéficos do pe-rindopril nas doenças cardiovasculares, particularmente a hipertensão arterial e a insuficiência cardíaca. O perindopril, a respectiva preparação e a respectiva utilização em terapêutica foram descritos na patente européia EP 0 049 658.
Considerando-se o interesse farmacêutico por esse composto, era importante poder aí aceder com um processo de síntese industrial de desempenho, facilmente transponível na escala industrial, levando ao perindopril com um bom rendimento, e sobretudo com uma excelente pureza. A patente EP 0 308 341 descreve a síntese industrial do perindopril por hidrogenação catalítica do ácido (2S)-2,3-dihidroindol-2-carboxílico, seguida do acoplamento do éster benzílico do ácido (2S,3aS, 7aS)-octahidroindol 2-carboxílico assim obtido com o éster etílico da N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina, depois da desproteção do grupamento carboxílico do heterociclo por hidrogenação catalítica.
Esse processo apresenta a vantagem de levar ao perindopril com um bom rendimento. Todavia, a pureza do perindopril obtido por esse processo não é satisfatória, o que necessita de uma etapa de purificação para chegar ao perindopril com uma qualidade que permita seu uso como princípio ativo farmacêutico.
Com efeito, nas condições descritas nessa patente, perindopril obtido é contaminado em proporções importantes pelas impurezas de fórmulas (III) e (IV): (III) (IV) A requerente atualmente desenvolveu um novo processo de síntese industrial que leva, sem necessitar de purificação laboriosa, ao pe-rindopril com uma pureza que é compatível com sua utilização como princípio ativo farmacêutico, e que é notadamente no total isento das impurezas de fórmulas (III) e (IV).
Além disso, esse processo utiliza como fonte de quiralidade a alanina, matéria-prima natural e, portanto, pouco onerosa.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo de síntese industrial do composto de fórmula (I): a) na qual Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (CrCô), linear ou ramificado, ou benzila, e R2 representa um grupamento protetor da função amino, caracterizado pelo fato de se colocar em reação o éster de fórmula (V): (V) na qual Ri é tal como definido na fórmula (I), com o derivado da alanina de fórmula (VI): (VI) na qual R2 é tal como definido na fórmula (I), em um solvente orgânico tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano ou o acetato de etila, na ausência de 1-hidrobenzotriazol ou em presença de uma quantidade de 1-hidroxibenzotriazol inferior a 0,6 mol por mol de composto de fórmula (V) utilizado, em presença de uma quantidade de diciclohexilcar-bodiimida compreendida entre 1 e 1,2 mol por mol de composto de fórmula (V) utilizado, e de uma quantidade de trietilamina compreendida entre 1 e 1,2 mol por mol de composto de fórmula (V) utilizado, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, para levar, após isolamento, depois recristaliza-ção, ao composto de fórmula (VII): (VD) na qual Ri e R2 são tais como definidos anteriormente, que se hidrogena em presença de um catalisador tal como, por exemplo, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C ou Pt02, sob uma pressão de hidrogênio compreendida entre 1 e 40 bar, a uma temperatura compreendida entre 30 e 70°C, para levar ao composto de fórmula 0). O composto de fórmula (I) assim obtido é em seguida submetido, se for o caso, a uma reação de desproteção das funções ácido e amina, seguida de uma reação de acoplamento, seja com o 2-oxo-pentanoato de etila em condições de aminação redutora, seja com um composto de fórmula (XII): (ΧΠ) na qual X representa um grupamento de partida escolhido dentre o átomo de halogênio, e para levar ao perindopril opticamente puro, que se transforma, caso se de- seje, em um sal farmaceuticamente aceitável, tal como o sal de terc-butilamina.
Esse processo é particularmente interessante pelas seguintes razões: - o acoplamento em meio alcalino do éster benzílico do ácido (2S, 3aS, 7aS)-octa-hidroindol 2-carboxílico de fórmula (VIII): (VIII) com o composto de fórmula (IX) foi descrito na patente EP 0 308 341. (IX) Todavia, o éster benzílico do perindopril assim obtido é contaminado por numerosos produtos secundários.
Em particular, ele contém em proporções importantes (5 a 15 %) as impurezas de fórmulas (X) e (XI) resultantes da reação do produto de acoplamento com a diciclohexilcarbodiimida, impurezas que, após desben-zilação, levam às impurezas de fórmulas (III) e (IV). (X) (XI) A Requerente descobriu que a reação de acoplamento do com- posto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) levava a um composto de fórmula (VII) totalmente isento das impurezas resultantes da reação do produto de acoplamento com a diciclohexilcarbodiimida. O composto de fórmula (VII) assim obtido leva ao perindopril com uma pureza bem melhor, e que é notadamente no total isento das impurezas de fórmulas (III) e (IV).
Além disso, a Requerente descobriu que o composto intermediário de fórmula (VII) podia ser obtido sob uma forma cristalina facilmente puri-ficável.
Sua transformação, segundo o processo da invenção, leva assim ao composto de fórmula (I) com um pureza excelente.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção, mas não a limitam de forma alguma.
Exemplo 1: (2S)-1-{(2S)-2-[(Terc-butiloxicarbonil)-amino1-propionil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxilato de metila Em um reator sob agitação são introduzidos 2,13 kg de (2S)-2,3-dihidroindol 2-carboxilato de metila, 1 kg de trietilamina, 30 I de tetrahidrofu-rano, depois, após 10 min de agitação à temperatura ambiente, 1,9 kg de N-[terc-butiloxicarbonil]-(S)-alanina e 2 kg de diciclohexilcarbodiimida. A mistura heterogênea é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, depois é resfriado a 0°C e filtrado. O filtrado é em seguida lavado, depois recristalizado em uma mistura hexano/acetato de etila 10/1 para levar ao produto esperado com um rendimento de 81% e uma pureza química de 98%.
Ponto de fusão: 130-131 °C Microanálise elementar: C % Η % N % Calculado 62,05 6,94 8,04 Encontrado 61,80 6,94 8,00 Exemplo 2: (2S. 3aS, 7aS)-14(2S)-2-í(Terc-butiloxicarbonil)-amino1- propionil|-octahidro-1 H-indol-2-carboxilato de metila / método 1 O resíduo obtido no exemplo 1 (1 kg) é colocado em solução no metanol e transferido em um hidrogenador, depois 0,10 kg de ródio sobre carvão a 5 % são acrescentados. A mistura é, em seguida, hidrogenado sob uma pressão de 30 bar, a uma temperatura de 60°C, até absorção da quantidade teórica de hidrogênio.
Após filtragem do catalisador, o solvente é evaporado para levar ao produto esperado com um rendimento de 90 % e uma pureza química de 98 %.
Exemplo 3: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-f(Terc-butiloxicarbonil)-amino'l-próprio-nil)-octahidro-1 H-indol-2-carboxilato de metila / método 2 O resíduo obtido no exemplo 1 (1 kg) é colocado em solução no ácido acético e transferido em um hidrogenador, depois 0,10 kg de dióxido de platina são acrescentados. A mistura é, em seguida, hidrogenada sob uma pressão de 10 bar, a uma temperatura de 40°C, até a absorção da quantidade teórica de hidrogênio.
Após filtragem do catalisador, o solvente é evaporado para levar ao produto esperado com um rendimento de 90 % e uma pureza química de 98 %.
REIVINDICAÇÕES
Claims (6)
1. Processo de síntese industrial do composto de fórmula (I) (I) na qual Rλ representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (CrC6), linear ou ramificado, ou benzila, e R2 representa um grupamento protetor da função amino, caracterizado pelo fato de se colocar em reação o éster de fórmula (V): (V) na qual Ri é tal como definido na fórmula (I), com o derivado da alanina de fórmula (VI): (VD na qual R2 é tal como definido na fórmula (I), em um solvente orgânico, tal como, por exemplo, o tetrahidrofurano ou o acetato de etila, na ausência de 1-hidroxibenzotriazol ou em presença de uma quantidade de 1-hidroxibenzotriazol inferior a 0,6 mol por mol de composto de fórmula (V) utilizado, em presença de uma quantidade de diciclohexilcarbodiimida compreendida entre 1 e 1,2 mol por mol de composto de fórmula (V) utilizado, e de uma quantidade de trietilamina compreendida entre 1 e 1,2 mol por mol de composto de fórmula (V) utilizado, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, para levar, após isolamento, recristalização ao composto de fórmula (VII): (VD) na qual Ri e R2 são tais como definidos anteriormente, que é hidrogenado em presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C ou Pt02, sob uma pressão de hidrogênio compreendida entre 1 e 40 bar, a uma temperatura compreendida entre 30 e 70°C, para levar ao composto de fórmula (I).
2. Processo de síntese do composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o catalisador utilizado na etapa de hidrogenação ser o ródio sobre carvão.
3. Processo de síntese do composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o catalisador utilizado na etapa de hidrogenação ser o dióxido de platina.
4. Processo de síntese do composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de R1 representar o grupamento metila.
5. Processo de síntese do perindopril ou de seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis a partir do composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (I) ser obtido pelo processo de síntese, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de 0 perindopril obtido estar isento das impurezas de fórmulas (III) e (IV).
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