ES2259071T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su aplicacion a la sintesis de perindopril. - Google Patents

Nuevo procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su aplicacion a la sintesis de perindopril.

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Abstract

Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o bencilo y R2 representa un grupo protector de la función amino, caracterizado porque se hace reaccionar el éster de fórmula (V): donde R¿1 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o bencilo, con el derivado de alanina de fórmula (VI): donde R2 es tal como se ha definido en la fórmula (I), en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o acetato de etilo, en ausencia de 1- hidroxibenzotriazol o en presencia de una cantidad de 1-hidroxibenzotriazol inferior a 0, 6 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado, en presencia de una cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1, 2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado y de una cantidad de trietilamina comprendida entre 1 y 1, 2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC, para conducir, después de aislamiento y recristalización, al compuesto de fórmula (VII): donde R¿1 y R2 son como se han definido anteriormente, que se hidrogena en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C o PtO2, bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 40 bar, a una temperatura comprendida entre 30 y 70ºC, para conducir al compuesto de fórmula (I).

Description

Nuevo procedimiento de síntesis de derivados del ácido (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico y su aplicación a la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I):
1
donde R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo y R_{2} representa un grupo protector de la función amino,
y su aplicación a la síntesis industrial de perindopril de fórmula (II):
2
y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El perindopril, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de tert-butilamina, poseen propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es la de inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo que permite impedir, por un lado, la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP
0 049 658.
Considerando el interés farmacéutico de este compuesto, era importante tener acceso a él con un procedimiento de síntesis industrial eficaz, fácilmente trasladable a escala industrial, que condujera al perindopril con un buen rendimiento y fundamentalmente con una excelente pureza.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis industrial de perindopril por hidrogenación catalítica del ácido (2S)-2,3-dihidroindol 2-carboxílico, seguida de acoplamiento del bencil éster del ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico así obtenido con el etil éster de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina, y desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por hidrogenación catalítica.
Este procedimiento tiene la ventaja de conducir al perindopril con un buen rendimiento. No obstante, la pureza del perindopril obtenido mediante este procedimiento no resulta satisfactoria, ya que requiere una etapa de purificación para lograr un perindopril con una calidad que permita su uso como principio activo farmacéutico.
En efecto, en las condiciones descritas en esta patente, el perindopril obtenido está contaminado en proporciones importantes con las impurezas de las fórmulas (III) y (IV):
3
Actualmente la solicitante ha puesto a punto un nuevo procedimiento de síntesis industrial que conduce, sin necesidad de purificación laboriosa, a perindopril con una pureza que resulta ser compatible con su uso como principio activo farmacéutico, y que está especialmente libre de las impurezas de fórmulas (III) y (IV).
Por otra parte, este procedimiento utiliza como fuente de quiralidad la alanina, materia prima natural y, por tanto, asequible.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
4
donde R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo y R_{2} representa un grupo protector de la función amino,
caracterizado porque se hace reaccionar el éster de fórmula (V):
5
donde R'_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo,
con el derivado de alanina de fórmula (VI):
6
donde R_{2} es tal y como está definido en la fórmula (I),
en un disolvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano o acetato de etilo, en ausencia de 1-hidroxibenzotriazol o en presencia de una cantidad de 1-hidroxibenzotriazol inferior a 0,6 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado, en presencia de una cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1, y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado y de una cantidad de trietilamina comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado,
a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC,
para conducir, después de aislamiento y recristalización, al compuesto de fórmula (VII):
7
donde R'_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C o PtO_{2},
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 40 bar, a una temperatura comprendida entre 30 y 70ºC, para conducir al compuesto de fórmula (I).
A continuación, el compuesto de fórmula (I) así obtenido se somete, llegado el caso, a una reacción de desprotección de las funciones ácido y amina, seguida de una reacción de acoplamiento, bien sea con 2-oxopentanoato de etilo en condiciones de aminación reductora, bien sea con un compuesto de fórmula (XII):
8
donde X representa un grupo saliente elegido entre átomos de halógeno,
9
para conducir al perindopril ópticamente puro, que se transforma, si así se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de tert-butilamina.
Este procedimiento resulta particularmente interesante por las siguientes razones:
-
El acoplamiento en medio alcalino del bencil éster del ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico de fórmula (VIII):
10
con el compuesto de fórmula (IX) descrito en la patente EP 0 308 341.
11
No obstante, el bencil éster de perindopril así obtenido está contaminado con numerosos productos secundarios.
En particular, contiene las impurezas de fórmulas (X) y (XI) en proporciones importantes (del 5 a 15%), las cuales resultan de la reacción del producto de acoplamiento con diciclohexilcarbodiimida, dichas impurezas conducen, después de desbencilación, a las impurezas de fórmulas (III) y (IV).
12
-
La Solicitante ha encontrado que la reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) conducía a un compuesto de fórmula (VII) totalmente libre de las impurezas que resultan de la reacción del producto de acoplamiento con diciclohexilcarbodiimida.
-
El compuesto de fórmula (VII) así obtenido conduce al perindopril con una pureza mucho mayor, y está especialmente libre de las impurezas de fórmulas (III) y (IV).
-
Por otra parte, la Solicitante ha encontrado que el compuesto intermedio de fórmula (VII) podía ser obtenido bajo una forma cristalina fácilmente purificable.
Su transformación según el procedimiento de la invención conduce así a un compuesto de fórmula (I) con una pureza excelente.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, sin por ello limitarla de ningún modo.
Ejemplo 1 (2S)-1-{(2S)-2-[tert-butiloxicarbonil)amino]propionil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxilato de metilo
En un reactor se introducen, bajo agitación, 2,13 kg de (2S)-2,3-dihidroindol-2-carboxilato de metilo, 1 kg de trietilamina, 30 l de tetrahidrofurano y a continuación, después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, 1,9 kg de N-[tert-butiloxicarbonil]-(S)-alanina y 2 kg de diciclohexilcarbodiimida. A continuación se agita la mezcla heterogénea a temperatura ambiente durante 6 horas, posteriormente se enfría a 0ºC y se filtra.
A continuación se lava el filtrado y se recristaliza en una mezcla hexano/acetato de etilo 10/1 para conducir al producto esperado con un rendimiento del 81% y una pureza química del 98%.
Punto de fusión: 130 - 131ºC
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado 62,05 6,94 8,04
Encontrado 61,80 6,94 8,00
Ejemplo 2 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(tert-butiloxicarbonil)amino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxilato de
\hbox{metilo/método 1}
El residuo obtenido en el Ejemplo 1 (1kg) se pone en solución en metanol y se transfiere a un hidrogenador, a continuación se añaden 0,10 kg de rodio sobre carbono al 5%.
A continuación se hidrogena la mezcla bajo una presión de 30 bar, a una temperatura de 60ºC, hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Después de filtrar el catalizador, se evapora el disolvente para conducir al producto esperado con un rendimiento del 90% y una pureza química del 98%.
Ejemplo 3 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(tert-butiloxicarbonil)amino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxilato de
\hbox{metilo/método 2}
El residuo obtenido en el Ejemplo 1 (1 kg) se pone en solución en ácido acético y se transfiere a un hidrogenador; a continuación se añaden 0,10 kg de dióxido de platino.
A continuación se hidrogena la mezcla bajo una presión de 10 bar, a una temperatura de 40ºC, hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Después de filtrar el catalizador, se evapora el disolvente para conducir al producto esperado con un rendimiento del 90% y una pureza química del 98%.

Claims (6)

1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I)
13
donde R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo y R_{2} representa un grupo protector de la función amino,
caracterizado porque se hace reaccionar el éster de fórmula (V):
14
donde R'_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo,
con el derivado de alanina de fórmula (VI):
15
donde R_{2} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o acetato de etilo, en ausencia de 1-hidroxibenzotriazol o en presencia de una cantidad de 1-hidroxibenzotriazol inferior a 0,6 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado, en presencia de una cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado y de una cantidad de trietilamina comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado,
a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC,
para conducir, después de aislamiento y recristalización, al compuesto de fórmula (VII):
16
donde R'_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C o PtO_{2},
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 40 bar, a una temperatura comprendida entre 30 y 70ºC, para conducir al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque el catalizador utilizado en la etapa de hidrogenación es rodio sobre carbono.
3. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque el catalizador utilizado en la etapa de hidrogenación es dióxido de platino.
4. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{1} representa el grupo metilo.
5. Procedimiento de síntesis de perindopril, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir del compuesto de fórmula (I) caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante el procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque el perindopril obtenido está libre de las impurezas de fórmulas (III) y (IV).
17
ES02291853T 2001-07-24 2002-07-23 Nuevo procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su aplicacion a la sintesis de perindopril. Expired - Lifetime ES2259071T3 (es)

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