HU229396B1 - Új eljárás (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanil]oktahidro-1H-indol-2-karbonsav vegyületek elõállítására és ezek alkalmazása perindopril elõállítására - Google Patents
Új eljárás (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanil]oktahidro-1H-indol-2-karbonsav vegyületek elõállítására és ezek alkalmazása perindopril elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU229396B1 HU229396B1 HU0202437A HUP0202437A HU229396B1 HU 229396 B1 HU229396 B1 HU 229396B1 HU 0202437 A HU0202437 A HU 0202437A HU P0202437 A HUP0202437 A HU P0202437A HU 229396 B1 HU229396 B1 HU 229396B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- synthesis
- compound
- perindopril
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims description 10
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 alkene compound Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 241000935968 Alania Species 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000195955 Equisetum hyemale Species 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
W ELJÁRÁS (ÁS)3aA,?aA>Í4(AMLANIL]OCTÁlöI>RO-l.ff[OTOI^KARBONSAV WGVÖLLT1K ELŐÁLLÍTÁSÁBA I EZEK ALKALMAZÁS A BLRíNöOFRIL ELŐÁLLÍTÁSÁBA
Idén találmányunk. az (I) általános képletö vegyületek ipari szintézisének eljárására vonatkozik* ahol a képlettel
Rt jelentése hidrogénatom, lineáris vsgy elágazó szénlánen 1-6 szénatomos aíkilmopori. vagy temilesoport, és
Rj jelentése egy amino funkciós csoportot védő csoport* valamint ezen vegyültek alkalmazására a (Π) képletű perindopril* és ennek gyógyászatilag elfogadható sóinak ipart szintézisében.
A perindopril és ezek gyógyászatilag elfogadható sói - ezen belül is a (tem-hnriljamio só - értékes gyógyászati tulajdonságokkal mndeikezík.
Ezen vegyültek meghatározó tulajdonságai abban rejlenek, hogy gátolnék az angíoienzin I (vagy kínáz Π) átalakító enzimek ami egyrészről jelenti a dokapeptíd angíotenzín I átahkrűásának gátlását oktapeptíd aagiotenzln fűvé (érszükilo), és másrészről a bradikínin (értágító) degradáoiójáoak gátlását inaktív pepiiddé. Ez a kél hatás hozzájárul a perindopril előnyös hatásaihoz a kardiovaszknláris mndellenességekben, különösen artériás hiperienzióban és szívelégtelenségben. A perindoprilk ennek előállítási eljárását és gyógyászati alkalmazását az EF 0 049 65S számú szabadalmi leírásban ismertetik.
A vagyaiét gyógyászati értékét tekintve fontos, hogy hatásos ipari szintézis eljárással kapjuk, amit könnyen ipari méretekben alkalmazhatunk a perindopril jő feozzmnnal. és különösen nagyfoka tisztasággal történő előállítására.
Az EF O SOS 341 számé szabadalmi leírásban a perindopril ipari szi
T263-4192A LLLrtev tézisét ismertetik (25)»2,3»dihidroindol»2-kaíboösav katalitikus hidrogéné* zésével, a kapott (2^3aS,?a5)»oktáhidTOmdol»2»M)onsav*boszií-tet^ N»[(ő)*l*karboxíbutilj*(^»alania»^íl»észtcr ezt kővető kapesolásával, tnajd a heterociklusos csoport kartell vődőcsoportjáte katalitikus Imfegénezessel történő eltávolításával.
Az eljárás előnye, hogy a perindopri.lt jő hozammal eredményezi. Mindazonáltal az eljárással kapott periadopril tisztasága nem megtelelő, ás ezért egy tisztítási lépes szükséges abból a célból, hogy a perindeprill olyan minőségben kapjuk, ami a gyógyászai. hatóanyagként történő alkalmazását lehetővé teszi.
Valójában a szabadalmi leírásban ismertetett körülmények kézért ka» portperindoprilt jelentős mennyiségű (Ili) és (IV) képletű vegyület .szennyezi. Ezért áj Ipari szintézis eljárást dolgoztunk ki, amely a munkaigényes tisztítás nélkül a perindoprilt gyógyászati hatóanyagnak megfelelő tisztaságban eredményem és olyannyira, hogy például a (III) és (IV) képletű vegyü» letektől teljesen mentes.
Továbbá az eljárásnnk kiralitás forrásként alantot alkalmaz, ami természetes eredetű és ennek megfelelően gazdaságos kiindulási anyag.
Még közelebbről a jelen találmányunk az (I) általános képletű vegyü» letek ipari szintézisének: eljárására- vonatkozik, ahol a képletben jelentése hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szántónén 1-6 szénatomos alkilcsopert vagy tezilesoport, és
Ra jelentőse egy amino funkciós csoportot védő csoport:, amely eljárás során egy (V) általános képietfi észtert, ahol R^ jelentése a lentiekben az; (I) általános képiéinél megadottakkal azonos, reagáltatnak egy (VI) általános képlete aknán vegyülettel, ahol jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, egy szerves oldószerben, mint például tetrahidro&ránban vagy etilmeetáthan, l-faidroHbenzetriazol távollétében vagy az alkalmason (V) általános képletd vegyületek 1 móljára vonatkoztatva Ö,ő mólnál kevesebb mennyiségű l-hidmiibenzotnazol jelenlétében, az alkalmazott (V) általános képlete vagyaiét 1 móljára vonatkoztatva 14,2 mól dieiklobexilkarbodiínnd jelenlétében és az alkalmazott (V) általános képlete vegyület 1 móljára vonatkoztatva 14,2 mól fnetllamin jelenlétében 20-50 °C hőmérséklete», és ily módon Izolálás, majd átkristályosítás után egy (VII) általános képiéin vegyületet kapunk, ahol és .¾ jelentése a lentiekben megadott, amit ezután egy katalizátor jelenlétében, mint például szénbordozós palládium, szónhordczós rádium, szénhordozes platina, szénhordozós nikkel vagy FtO^ jelenlétében 1-40 bar hiámgénnyomáson 30-70 0C hőmérsékleten hidrogénezünk, és ily módon az (1) általános képletei vegyületeket kapjuk,
A kapott (I) általános képletd vegyietekből szükséges esetben a sav és amin fenkoiős csoportok védoesoportját eltávolítjuk, majd őzt követően egy kapcsolási reakciónak vetjük alá etll-2-oxo~pentanoáttal reduktív ammáiási körülmények mellett» vagy egy (XII.) általános képletű vegjáliettel reagálmtjok, ahol X jelentése távozó csoport, ami lehet halogéoatom, -050/¾ vagy (a) képletű csoport, abból a. célból, hogy optikailag tiszta permdoprilt kaptunk, amit azután kívánt esetben egy gyógyászahlag elfogadható sóvá, mint például (tere-butd)amin sóvá alakítunk.
Áz eljárás az alábbi okok következtében különösen nagy érdeklődésre tarthat számot:
- A (VIII) képletű (2X,3mks?aS)-oktnlüdnnndoi-2-karbonaav-benzil-észter kapcsolása lúgos kfegte a (IX) képletű vegyülettel az BP Ö 30S 341 számú szabadalmi leírásban van leírva. Mindazonáltal az így kapott permdopril beozll-észter számos mel IBtermékkel szennyezett, Különösen jelentős mennyiségd (5-1S %) (X) és (XI) képletű vegyületet t, amelyek a kapcsolt tennék dieiklolmailkadxxhnmddel történő .4 reakciójából származnak, amely szenyeződes a debenzilezés után a (ΙΠ) és (IV) képletű szennyeződésekhez vezet,
-- Úgy találtuk, hegy az (V) általános képlete vegyületek és a (VI) általános képiéin vegyületek kapcsolási reakciója (VII) általános képletű vegyületekhez vezet, ami teljesen mentes a szennyeződésektől, amelyek a kapcsolt tennék dieíklohezilkarbodümiddel történő reakciójából származnak,
- Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületek a pmadopri.lt sokkal nagyobb tisztaságban eredményezik, azaz teljesen, mentes a (III) és (IV) képlete szennyeződésektől.
- Továbbá ügy találtuk, hogy a (VII) általános képletű intermediert korty» nyen tisztítható kristályos tormában kapjuk.
Ennek a konverziója a találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyűleteket kitűnő tisztaságban eredményezi..
Á kővetkezőkben találméftynnkat, a korlátozás igénye nélkül, példákban maisnak he.
Egy reaktorba állandó keverés közben bemérünk 2,1.3 kg metil-(2S)~2,3»dihidroindol-2»karboxilátot, 1 kg tnetilaannt, 30 l tetrahidrofuránt, majd ezután az elegyei W percen át szobahőmérsékleten keverteijűk: és ezt követően 1,9 kg N-(tm5-batüoxtWboaiIM^-aIaaint és 2 kg dieiklohexilkarbodumidet mérőnk hozzá. A kapott heterogén elegyet ezután szobahőmérsékleten 6 érán át kevertetjük, majd ezt követően Ö eC hőmérsékletre hütjők és szűrjük, A. sz&íeiet mossuk: és faanVtii-aeetat (10:1) elegyből áfeistályositjuk, ily módon a kívánt termőket kapjuk: SÍ %-os hozammal és 98 %-os kémiai tisztasággal.
.130-131 számított: C % ™ Ó2?Ö5S H %« 6,94, N % - 8,04; talált: C % - 61Μ Η %» 6,94, N % - 8,(Ml adB&h kg, az 1. példában kapott maradékot feloldjak metanolban és egy hidrogénezd edénybe helyezzük, majd ezt követően 0,10 kg S % fémtartalmú azénhordoós rádiumot adunk hozzá. Á reafceíőelegyet SÖ bar nyomáson 60 °C hőmérsékleten hidrogénezzük addig, ameddig az elméleti hidrogén mennyisége el nem fogy. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk Ily módon a kívánt tennéket 00 %~os hozammal és 98 %-os kémiai tisztasággal kapjuk.
Claims (6)
1 kg, az t példában kapott maradékot feloldjuk eeetsavban, majd ezután hidrogénező berendezésbe helyezzük, majd ezt követben. 0,10 kg plattna-dloxidot adunk hozzá. A kapott elegyet 10 hat nyomáson és 40 X hÓmérsékleten lüdrogéneazük addig, amíg az elméleti hidrogén mennyisége el nem fogy. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és elpárologtatjuk, Ily módon a kívánt terméket 90 %-os hozammal és 98 %-os kémiai tisztasággal kapjuk.
1 < Eljárás az (I) általános képletö vegyületek ipari szintézisére, ahol a képletben
Bt jelentése fciárog énaiom, lineáris vagy elágazó széaláocö 1-6 obiatomos alkiicsoport· vagy betólcsoport, és
B? jelentése egy amino funkciós csoportot védő csoport, a z z al jeli® m e z v e, hogy egy (V) általános képiéin észtert, ahol R§ jelentése az (í) általános képletnél megadott, magáltatnnk. egy (VI) általános képiéin alsóin vegyülettel, ahol R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy szerves oldószerben, előnyösen tetmhíáro&ránfean vagy eril-acetátban, l-htdmzibenzotriazol távollétébeu vagy nz alkalmazott ( V) általános képiéin vegyületek 1 móljára vonatkoztatva Ö,ó mólnál kevesebb mennyiségé 1-lndrozibenzotriazol jelenlétében, az alkalmazott (V) általános képlete vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1-1,
2 mól diciklebesilkarbodhnüd jelenlétében és az alkalmazott (V) általános képletü. vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1-1,2 mól trimilrnmn jelenlétében, 20-50 ®C hőmérsékleten, és ily módon izolálás, majd átkristályositás után egy (VII) általános képletö vegynletet kapunk, ahol R? és R2 jelentése a fentiekben megadott, amit ezuiátt egy katalizátor jelenlétében, előnyösen szénhordozós palládium, szénhordozós rádium, szénhordozós platina, szénhordozós nikkel vagy PtOj jelealétében 1*40 bar hidrogénnyomáson 30-70 X hőmémékletcn hidrogénezünk, és ily módon az (I) általános képlete vegyületeket kapjuk.
X Az h igénypont szerinti élj ázás az (1) általános képletü vegyületek szintézisére, azzal jellemezve, hogy a hidrogénező lépésben katalizátorként szénhordozós ródiom katalizátort alkalmazunk,
3. Az L igénypont szerinti eljárás az (i) általános képletö vegyületek szintézisére, azzal jellemezve, hogy a hidrogénező lépésben kaiéί Λ' lizáforként platma-dioxidot alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képietű vegyületek szintézisére, azzal j e H em ez v e, hogy R5 metílcsoport
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szintézis eljárással ka (I) általános képleté vegyületek alkalmazása perindopril vagy gyógyászatiiag elfogadható sóinak a szintézisére.
6. Az '1-4. igénypontok bármelyike szerinti szintézis eljárással, kapott (I) általános képleté vegyületek alkalmazása (III) és (IV) képleté szennyeződésektől mentes perindopril szintézisére.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109839A FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2001-07-24 | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0202437D0 HU0202437D0 (hu) | 2002-10-28 |
| HUP0202437A2 HUP0202437A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0202437A3 HUP0202437A3 (en) | 2003-05-28 |
| HU229396B1 true HU229396B1 (hu) | 2013-11-28 |
Family
ID=8865826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202437A HU229396B1 (hu) | 2001-07-24 | 2002-07-24 | Új eljárás (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanil]oktahidro-1H-indol-2-karbonsav vegyületek elõállítására és ezek alkalmazása perindopril elõállítására |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7060842B2 (hu) |
| EP (1) | EP1256590B1 (hu) |
| JP (1) | JP3868957B2 (hu) |
| KR (1) | KR100607556B1 (hu) |
| CN (1) | CN1533398A (hu) |
| AR (1) | AR035081A1 (hu) |
| AT (1) | ATE318838T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002334027B8 (hu) |
| BR (1) | BR0211334A (hu) |
| CA (1) | CA2455706C (hu) |
| DE (1) | DE60209458T2 (hu) |
| DK (1) | DK1256590T3 (hu) |
| EA (1) | EA005490B1 (hu) |
| ES (1) | ES2259071T3 (hu) |
| FR (1) | FR2827860B1 (hu) |
| HU (1) | HU229396B1 (hu) |
| MA (1) | MA27130A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA04000443A (hu) |
| NO (1) | NO328234B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ530427A (hu) |
| PL (1) | PL212408B1 (hu) |
| PT (1) | PT1256590E (hu) |
| SI (1) | SI1256590T1 (hu) |
| WO (1) | WO2003016336A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200400246B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2289060T3 (es) * | 2002-01-30 | 2008-02-01 | Les Laboratoires Servier | Proceso para la preparacion de perindopril de alta pureza y de intermedios utiles en su sintesis. |
| SI1338591T1 (sl) * | 2003-02-28 | 2006-02-28 | Servier Lab | NOV POSTOPEK ZA SINTEZO (2S,3aS,7aS)-PERHIDROINDOL-2-KARBOKSILNE KISLINE IN NJENIH ESTROV TER UPORABA PRI SINTEZI PERINDOPRILA |
| PT1403277E (pt) * | 2003-02-28 | 2005-11-30 | Servier Lab | Novo processo de sintese de derivados do acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-alanil)-octa-hidro-1h-indole-2-carboxilico e aplicacao a sintese do perindopril |
| US7521566B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-04-21 | Les Laboratoires Servier | Process for preparation of perindopril and salts thereof |
| SI1403275T1 (sl) * | 2003-02-28 | 2006-02-28 | Servier Lab | Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| DK1323729T3 (da) * | 2003-03-12 | 2005-02-14 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindol-2-carboxylsyre og estere heraf, samt anvendelse heraf ved syntese af perindopril |
| SI1323729T1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-02-28 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril |
| ES2240919T3 (es) * | 2003-03-12 | 2005-10-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| PL1636185T3 (pl) | 2003-06-24 | 2012-12-31 | Servier Lab | Nowe formy krystaliczne peryndoprylu erbuminy |
| DK1367063T3 (da) * | 2003-07-31 | 2006-12-27 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| JP4720132B2 (ja) * | 2003-10-30 | 2011-07-13 | 住友化学株式会社 | 光学活性なｎ−保護−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸の製造方法 |
| EP1420030A3 (fr) * | 2003-12-10 | 2004-05-26 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS) - 1 - [(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| ITFI20040174A1 (it) * | 2004-08-03 | 2004-11-03 | Protera S R L | Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi |
| KR101329457B1 (ko) | 2006-12-19 | 2013-11-15 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법 |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2807037B1 (fr) * | 2000-03-31 | 2002-05-10 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
-
2001
- 2001-07-24 FR FR0109839A patent/FR2827860B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-23 AR ARP020102757A patent/AR035081A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-23 DK DK02291853T patent/DK1256590T3/da active
- 2002-07-23 SI SI200230292T patent/SI1256590T1/sl unknown
- 2002-07-23 AT AT02291853T patent/ATE318838T1/de active
- 2002-07-23 EP EP02291853A patent/EP1256590B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 US US10/484,022 patent/US7060842B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 NZ NZ530427A patent/NZ530427A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 MX MXPA04000443A patent/MXPA04000443A/es active IP Right Grant
- 2002-07-23 CA CA2455706A patent/CA2455706C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 WO PCT/FR2002/002627 patent/WO2003016336A1/fr active IP Right Grant
- 2002-07-23 CN CNA028146093A patent/CN1533398A/zh active Pending
- 2002-07-23 DE DE60209458T patent/DE60209458T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 BR BR0211334-1A patent/BR0211334A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 EA EA200400110A patent/EA005490B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 PT PT02291853T patent/PT1256590E/pt unknown
- 2002-07-23 ES ES02291853T patent/ES2259071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 AU AU2002334027A patent/AU2002334027B8/en not_active Ceased
- 2002-07-23 KR KR1020047001052A patent/KR100607556B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 JP JP2003521258A patent/JP3868957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 PL PL355159A patent/PL212408B1/pl unknown
- 2002-07-24 HU HU0202437A patent/HU229396B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-08 MA MA27474A patent/MA27130A1/fr unknown
- 2004-01-13 ZA ZA200400246A patent/ZA200400246B/en unknown
- 2004-01-13 NO NO20040151A patent/NO328234B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229396B1 (hu) | Új eljárás (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanil]oktahidro-1H-indol-2-karbonsav vegyületek elõállítására és ezek alkalmazása perindopril elõállítására | |
| KR100507616B1 (ko) | 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| JP4347341B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規合成方法 | |
| JP3872344B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| JP4331207B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| JP4263743B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法 | |
| JP2006528653A (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法 | |
| EP1792896A1 (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| EA009980B1 (ru) | Новый способ синтеза сложных эфиров n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланина и их применение для синтеза периндоприла |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |