CN1533398A - 合成(2S,3aS,7aS)-1-[(S)-丙氨酰基]-八氢-1H-吲哚-2-甲酸衍生物的新方法及其在合成哌林多普利中的用途 - Google Patents

合成(2S,3aS,7aS)-1-[(S)-丙氨酰基]-八氢-1H-吲哚-2-甲酸衍生物的新方法及其在合成哌林多普利中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法，其中R1代表氢原子或线性或支化C1－C6烷基或苄基，且R2代表保护氨基官能团的基团。本发明还涉及式(I)化合物在工业合成式(II)的哌林多普利及其可药用盐中的用途。

Description

合成(2S，3aS，7aS)-1-[(S)-丙氨酰基]-八氢-1H-吲哚-2-甲酸衍生物 的新方法及其在合成哌林多普利中的用途
本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法：
Figure A0281460900041
其中R1代表氢原子、线性或支化C1-C6烷基或苄基，且R2代表保护氨基官能团的基团，
以及涉及它们在工业合成式(II)的哌林多普利及其可药用盐中的应用：
哌林多普利及其可药用盐，更具体地是其叔丁基胺盐，具有有价值的药理性能。
它们的主要性能在于对转化血管紧张素I(或激肽酶II)的酶的抑制作用，这一方面使得它们能够防止十肽血管紧张素I向八肽血管紧张素II(血管收缩剂)转化，另一方面防止缓激肽(血管舒张剂)降解成无活性的肽。
这两种作用对哌林多普利在心血管疾病，尤其是动脉高血压和心功能不全中的有益效果具有贡献。
哌林多普利、其制备及其治疗用途已经描述在EP 0 049 658中。
已知该化合物的药物价值，重要的是能够通过有效的工业合成方法得到它，该方法可以容易地以工业规模应用，以良好产率且尤其以优异的纯度得到哌林多普利。
专利说明书EP 0 308 341描述了哌林多普利的工业合成，包括将(2S)-2，3-二氢吲哚-2-甲酸催化氢化，然后将所得的(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄基酯与N-[(S)-1-羧丁基]-(S)-丙氨酸乙酯偶联并随后通过催化氢化使该杂环的羧酸基解保护。
该方法的优点在于以良好产率得到哌林多普利。然而，由该方法得到的哌林多普利的纯度并不令人满意，并且需要进行提纯以获得具有允许用作药物活性成分的质量的哌林多普利。
事实上，在该专利说明书所述的条件下，所得哌林多普利被显著量的式(III)和(IV)的杂质污染：
本申请人现已开发出一种新的工业合成方法，该方法不需要费力的提纯就可得到纯度可与其作为药物活性成分的用途相容且例如根本不含式(III)和(IV)的杂质的哌林多普利。
此外，该方法使用丙氨酸作为其手性源，而丙氨酸是一种天然且因此廉价的原料。
更具体地说，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法：
其中R1代表氢原子、线性或支化C1-C6烷基或苄基，且R2代表保护氨基官能团的基团，
其特征在于使式(V)的酯：
Figure A0281460900061
其中R1如对式(I)所定义，
与式(VI)的丙氨酸化合物反应：
Figure A0281460900062
其中R2如对式(I)所定义，
该反应在有机溶剂如四氢呋喃或乙酸乙酯中、在无1-羟基苯并三唑存在下或在存在低于0.6mol 1-羟基苯并三唑/mol所用式(V)化合物下、在1-1.2mol二环己基碳二亚胺/mol所用式(V)化合物和1-1.2mol三乙基胺/mol所用式(V)化合物存在下于20-0℃的温度下进行，
在分离和随后重结晶后，得到式(VII)化合物：
其中R1和R2如上所定义，
将式(VII)化合物在催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、Ni/C或PtO2存在下于1-40巴的氢气压力和3070℃的温度下氢化，得到式(I)化合物。
然后，合适的话将如此得到的式(I)化合物进行反应，以对酸和胺官能团解保护，然后与2-氧代戊酸乙酯在还原性胺化条件下进行偶联反应或与式(XII)化合物进行偶联反应：
Figure A0281460900064
其中X代表选自卤原子、-O-SO2CH3和
Figure A0281460900065
的离去基团，得到光学纯的哌林多普利，需要的话将其转化成可药用盐，如叔丁基胺盐。
该方法因下列原因尤其令人感兴趣：
-式(VIII)的(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄基酯：
Figure A0281460900071
与式(IX)化合物：
Figure A0281460900072
在碱性介质中的偶联已经描述于专利说明书EP 0 308 341中。
然而，如此得到的哌林多普利苄基酯被许多副产物污染。
具体而言，它含有显著量(5-15％)的来自偶联产物与二环己基碳二亚胺的反应的式(X)和(XI)的杂质，这些杂质在脱苄基后产生式(III)和(IV)的杂质：
Figure A0281460900073
-申请人发现式(V)化合物与式(VI)化合物的偶联反应得到的式(VII)化合物根本不含来自该偶联产物与二环己基碳二亚胺的反应的杂质。
-如此得到的式(VII)化合物生产出的哌林多普利纯度要好得多且尤其根本不含式(III)和(IV)的杂质。
-此外，申请人发现可以以易于提纯的结晶形式得到式(VII)的中间体化合物。
因此，根据本发明方法的转化以优异的纯度得到式(I)化合物。
下列实施例说明本发明，但决不限制本发明。
实施例1：(2S)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯：
在搅拌下，向反应器中加入2.13kg(2S)-2，3-二氢吲哚-2-甲酸甲酯、1kg三乙基胺、30升四氢呋喃，然后在室温下搅拌10分钟后加入1.9kgN-[叔丁氧基羰基]-(S)-丙氨酸和2kg二环己基碳二亚胺。然后将非均相混合物在室温下搅拌6小时，随后冷却到0℃并过滤。
然后洗涤滤液并从己烷/乙酸乙酯(10/1)的混合物中重结晶，得到预期产物，产率为81％且化学纯度为98％。
熔点：130-131℃
元素微量分析：
            C％            H％          N％
计算值      62.05            6.94           8.04
实测值      61.80            6.94           8.00
实施例2：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯/方法1：
将实施例1所得的残余物(1kg)溶于甲醇中并转移到氢化器中，然后加入0.10kg 5％碳载铑。
然后，将该混合物在30巴的压力和60℃的温度下氢化，直到吸收了理论量的氢气为止。
在通过过滤除去催化剂后，通过蒸发除去溶剂，得到预期产物，产率为90％且化学纯度为98％。
实施例3：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯/方法2：
将实施例1所得的残余物(1kg)溶于乙酸中并转移到氢化器中，然后加入0.10kg二氧化铂。
然后，将该混合物在10巴的压力和40℃的温度下氢化，直到吸收了理论量的氢气为止。
在通过过滤除去催化剂后，通过蒸发除去溶剂，得到预期产物，产率为90％且化学纯度为98％。

Claims (6)

1.一种工业合成式(I)化合物的方法：
其中R1代表氢原子、线性或支化C1-C6烷基或苄基，且R2代表保护氨基官能团的基团，
其特征在于使式(V)的酯：
Figure A028146090002C2
其中R1如对式(I)所定义，
与式(VI)的丙氨酸化合物反应：
Figure A028146090002C3
其中R2如对式(I)所定义，
该反应在有机溶剂如四氢呋喃或乙酸乙酯中、在无1-羟基苯并三唑存在下或在存在低于0.6mol 1-羟基苯并三唑/mol所用式(V)化合物下、在1-1.2mol二环己基碳二亚胺/mol所用式(V)化合物和1-1.2mol三乙基胺/mol所用式(V)化合物存在下于20-50℃的温度下进行，
在分离和随后重结晶后，得到式(VII)化合物：
其中R1和R2如上所定义，
将式(VII)化合物在催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、Ni/C或PtO2存在下于1-40巴的氢气压力和30-70℃的温度下氢化，得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于在氢化步骤中所用的催化剂为碳载铑。
3.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于在氢化步骤中所用的催化剂为二氧化铂。
4.根据权利要求1-3中任一项的合成式(I)化合物的方法，其特征在于R1代表甲基。
5.一种由式(I)化合物开始合成哌林多普利或其可药用盐的方法，其特征在于式(I)化合物通过根据权利要求1-4中任一项的合成方法得到。
6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于所得哌林多普利不含式(III)和(IV)的杂质：
 
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