CN1753906A - 培哚普利和其可药用盐的新合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的培哚普利和其可药用盐的合成方法。

Description

培哚普利和其可药用盐的新合成方法
本发明涉及式(I)的培哚普利和其可药用盐的合成方法：
培哚普利和其可药用盐、尤其是其叔丁基胺盐具有有价值的药理学性质。
它们的主要性质是对血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)具有抑制作用，该作用一方面可以阻止十肽的血管紧张素I转化成八肽的血管紧张素II(一种血管收缩剂)，另一方面可以阻止缓激肽(一种血管舒张剂)降解成无活性的肽。
这两种作用使得培哚普利在心血管疾病中、尤其是在高血压和心力衰竭中具有有益的作用。
培哚普利、其制备方法以及在治疗中的应用描述于欧洲专利说明书EP 0 049 658。
考虑到该化合物的药理学价值，最重要的是能够通过有效的合成方法获得这种化合物，所述方法易于转化到工业化规模，能够以良好的收率和优异的纯度得到培哚普利，并且原料价格合理。
EP 0 308 341描述了工业化合成培哚普利的方法，该方法包括使(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄基酯与N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯反应，再通过催化氢化将杂环的羧酸基团脱保护。
但是，(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸酯不能购买到，并且其制备过程需要采用以吲哚-2-甲酸为原料的多步合成步骤(包括拆分步骤)。
本申请人现已开发出了由易于获得的原料合成培哚普利的新方法。
更具体地说，本发明涉及培哚普利和其可药用盐的工业化合成方法，其特征在于，使式(II)的1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷：
Figure A20048000540500051
与式(III)的化合物反应：
Figure A20048000540500052
其中，R1表示酸官能团保护基团，R2表示胺官能团的保护基团，得到式(IV)的化合物：
其中，R1和R2如前定义，
在进行环化前对胺官能团进行脱保护，再进行脱水，得到式(V)的化合物：
Figure A20048000540500054
其中R1如前定义，
或其与无机或有机酸的加成盐，
将其与式(VI)的化合物在乙酸乙酯中、在20至77℃的温度下反应：
反应在1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺存在下进行，以每摩尔所采用的式(V)化合物的量计，1-羟基苯并三唑的量为0.4-0.6摩尔，二环己基碳二亚胺的量为1-1.2摩尔，
反应在三乙胺存在下进行，以每摩尔所采用的式(V)化合物的量计，三乙胺的量为0.25-1.2摩尔，
在分离后得到式(VII)的化合物：
其中，R1如前定义，
将其在催化剂例如钯、铂、铑或镍的存在下、在1-30巴，优选1-10巴的氢气压力下进行氢化，在对酸官能团脱保护后，得到式(I)的培哚普利，如果需要的话，可将其转化成可药用盐如叔丁基胺盐。
以下实施例用于说明本发明，但并非对本发明的限制。
实施例：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺盐
步骤A：(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯
在备有回流柱的反应器中，加入200g 1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷、535g(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-碘丙酸苄酯和1.5L乙腈。
回流1小时，然后将混合物恢复至室温。蒸出溶剂后，加入2L水，再加入乙酸。用乙酸乙酯萃取，蒸发至干。
以此方式获得(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯，收率为80％。
步骤B：(2S)-2-氨基-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯
在反应器中，加入200g前一步骤获得的化合物、1，5L二氯甲烷和60g三氟乙酸。在室温下搅拌1小时30分钟后，加入2L饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取并蒸发至干。
以此方式获得(2S)-2-氨基-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯，收率为90％。
步骤C：(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯对甲苯磺酸盐
在反应器中，回流200g前一步骤获得的化合物、151.9g对甲苯磺酸和1L甲苯，通过共沸蒸馏除去形成的水。当不再分离出水时，蒸出甲苯。
以此方式获得(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯对甲苯磺酸盐，粗品收率为97％。
步骤D：(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯
在反应器中，加入200g前一步骤获得的化合物、46g三乙胺和1L乙酸乙酯，在室温下搅拌10分钟后，再加入104g N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸、30g 1-羟基苯并三唑和100g二环己基碳二亚胺。然后，在良好搅拌下将多相混合物在30℃下加热3小时，然后冷却至0℃并过滤。再将滤液洗涤并蒸发至干，得到目的产物，收率为95％。
步骤E：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)-丁基氨基]-丙酰基-八氢-1H-吲哚-2-甲酸
向氢化反应器中加入溶解于乙酸中的200g前一步骤获得的化合物，然后加入5g 10％Pt/C。在5巴的压力和室温下进行氢化，直至吸收了理论量的氢气。过滤除去催化剂，然后冷却至0-5℃，过滤收集形成的固体。洗涤滤饼，干燥至恒重。以此方式获得(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸，收率为85％，对映体纯度为99％。
步骤F：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺盐
将前一步骤获得的化合物(200g)溶解于2.8L乙酸乙酯，然后加入40g叔丁基胺和0.4L乙酸乙酯。然后，将获得的悬浮液回流，直至完全溶解，再将获得的溶液趁热过滤，搅拌下冷却至15-20℃。然后，滤出获得的沉淀，再次用乙酸乙酯成糊，干燥然后粉碎，得到目的产物，收率为95％。

Claims (4)

1.式(I)的培哚普利和其可药用盐的合成方法，
Figure A2004800054050002C1
其特征在于，使式(II)的1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷：
Figure A2004800054050002C2
与式(III)的化合物反应：
Figure A2004800054050002C3
其中，R1表示酸官能团保护基团，R2表示胺官能团的保护基团，
得到式(IV)的化合物：
Figure A2004800054050002C4
其中，R1和R2如前定义，
在进行环化前对胺官能团进行脱保护，再进行脱水，得到式(V)的化合物：
Figure A2004800054050002C5
其中R1如前定义，
或其与无机或有机酸的加成盐，
将其与式(VI)的化合物在乙酸乙酯中、在20至77℃的温度下反应：
反应在1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺存在下进行，以每摩尔所采用
的式(V)化合物的量计，1-羟基苯并三唑的量为0.4-0.6摩尔，二环己基碳二
亚胺的量为1-1.2摩尔，
反应4在三乙胺存在下进行，以每摩尔所采用的式(V)化合物的量计，三乙
胺的量为0.25-1.2摩尔，
在分离后得到式(VII)的化合物：
Figure A2004800054050003C2
其中，R1如前定义，
将其在催化剂的存在下、在1-30巴的氢气压力下进行氢化，在对酸官能团脱保护后，得到式(I)的培哚普利，如果需要的话，可将其转化成可药用盐如叔丁基胺盐。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，氢化反应中的氢气压力为1-10巴。
3.根据权利要求1的合成方法，其中，催化剂选自钯、铂、铑和镍。
4.根据权利要求1的方法，用于合成叔丁基胺盐形式的培哚普利。
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