KR101329457B1 - 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법 - Google Patents

옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법에 관한 것으로서, (S)-인돌린-2-카르복시산 또는 인돌린-2-카르복시산에 염기성 물질을 첨가하고 루테늄 촉매 상에서 수소화함으로써 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 또는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 제조방법으로 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 또는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 제조하는 경우, 반응수율 뿐만 아니라 반응활성의 현저한 증가를 도모할 수 있는 효과가 있다.
옥타하이드로인돌, 카르복시산, 인돌린-2-카르복시산

Description

옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법{Method for preparing Octahydroindole-2-carboxylic acid}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 또는 하기 화학식 2로 표시되는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, (S)-인돌린-2-카르복시산 또는 인돌린-2-카르복시산에 염기성 물질을 첨가하여 루테늄 촉매 상에서 수소화함으로써 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 또는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112013012150164-pat00013
Figure 112006094150852-pat00002
상기 화학식 1로 표시되는 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 및 상기 화학식 2로 표시되는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산은 고혈압치료 또는 예방을 위한 약제의 원료로서 유용한 물질로 알려져 있다.
(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 또는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 제조하는 종래의 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.
미국특허 제4,584,285호에는 트리플루오로아세트산에 용해된 에틸인돌-2-카르복시산에 산화 백금을 가하여 수소화한 다음, 캄포술폰산을 가하여 시스, 신-옥타 하이드로-1H-인돌-2(S)-카르복시산을 수득하는 방법에 대하여 개시되어 있다.
또한 미국특허 제4,490,386호에는 라세믹 (2α, 3aβ, 7aβ)-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복시산로부터 α-페닐에틸아민의 선택적 분해능에 의하여 옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복시산을 제조하는 방법이 나타나 있으며, 미국특허 제5,258,525호는 2S-인돌린-2-카르복시산을 탄소상 로듐 촉매 또는 탄소상 로듐-팔라듐 촉매의 존재 하에 탈산소용매를 첨가하여 수소화반응을 진행함으로써 약 58%의 수율로 2(S)-(2α, 3aβ, 7aβ)-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복시산을 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
미국특허 제4,935,525호 및 제4,914,214호에는 2-에톡시카르보닐인돌에 주석을 혼합하여 (R,S)-2-에톡시카르보닐인돌린을 얻은 후, 이를 수산화나트륨으로 감화하여 (R,S)-2-카르복시인돌린을 제조하고 (+)-α-메틸벤질아민의 속도론적 분해능에 의하여 (S)-2-카르복시인돌린을 분리한 다음 로듐 촉매의 존매 하에 수소화하여 86.1%의 수율로 (2S, 3aS, 7aS)-2-카르복시옥타하이드로인돌을 제조하는 기술에 대하여 언급되어 있다.
그러나, 종래기술들은 대부분 인돌린-2-카르복시산을 출발물질로 하여 로듐, 팔라듐, 산화백금 등의 촉매를 사용하고, 중성 또는 산성의 분위기에서 수소화반응을 진행함으로써 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 제조하는 방법에 관한 것으로, 그에 따른 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 수율도 86% 이하에 불과하다.
상기와 같은 종래의 제조방법에 따른 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 낮은 수율을 획기적으로 개선하고자 많은 연구를 거듭한 끝에, 본 발명자는 인돌린-2-카르복시산에 염기성 물질을 첨가하여 루테늄 촉매 상에서 수소화를 진행하는 경우 94% 이상의 높은 반응수율과 반응활성을 얻을 수 있음을 발견하고, 이를 기초로 본 발명에 따른 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 새로운 제조방법을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 (S)-인돌린-2-카르복시산 또는 인돌린-2-카르복시산에 염기성 물질을 첨가하여 루테늄 촉매 상에서 수소화를 진행함으로써 높은 수율로 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 또는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 제조하는 방법은 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-인돌린-2-카르복시산에 염기성 물질을 첨가하고 루테늄 촉매 상에서 수소화하는 단계를 포함한다.
화학식 1
삭제
Figure 112013012150164-pat00014
Figure 112006094150852-pat00004
또한 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하기 화학식 2로 표시되는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법은 하기 화학식 4로 표시되는 인돌린-2-카르복시산에 염기성 물질을 첨가하고 루테늄 촉매 상에서 수소화하는 단계를 포함한다.
화학식 2
Figure 112006094150852-pat00005
Figure 112006094150852-pat00006
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 (S)-인돌린-2-카르복시산 또는 상기 화학식 4로 표시되는 인돌린-2-카르복시산에 염기성 물질을 첨가하고, 루테늄 촉매의 존재하에서 수소화를 진행함으로써 상기 화학식 1로 표시되는 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 또는 상기 화학식 2로 표시되는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 94% 이상의 고수율로 제조할 수 있게 되었다.
다시 말하면, 키랄화합물인 화학식 3의 (S)-인돌린-2-카르복시산을 출발물질로 하여 염기성 물질을 첨가하고 루테늄 촉매의 존재하에 수소화 반응을 진행하는 경우에는 다음의 반응식 1과 같이 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 고수율로 제조할 수 있으며, 라세믹화합물인 화학식 4의 인돌린-2-카르복시산을 출발물질로 하여 염기성 물질을 첨가하고 루테늄 촉매의 존재하에 수소화 반응을 진행하는 경우에는 다음의 반응식 2와 같이 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 고수율로 제조할 수 있게 되는 것이다.
Figure 112013012150164-pat00015
Figure 112006094150852-pat00008
이때, 본 발명에 따른 제조방법에 사용가능한 염기성 물질은 수산화암모늄, NR1R2R3(여기에서, R1, R2, R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이다), 피리딘(pyridine), 피퍼리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 피롤리딘(pyroolidine), 퀴놀린(quinoline) 또는 테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)로부터 선택될 수 있다.
염기성 물질의 바람직한 사용량은 0.1 ~ 3.0 당량이며, 바람직하게는 0.8 ~ 2.0 당량이다. 염기성 물질의 양이 0.1 당량 미만이면 반응속도가 느리고, 3.0 당량을 초과하면 반응물의 안정성에 문제가 있다.
본 발명에 사용되는 촉매는 보다 높은 촉매활성 및 반응수율을 얻을 수 있는 루테늄이 담지된 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 루테늄의 함량은 0.02 ~ 20 wt%가 바람직하다. 상기 루테늄의 함량이 0.02 wt% 보다 적으면 반응속도가 느려지는 문제가 있으며, 20 wt% 보다 많으면 촉매 가격으로 인하여 경제성이 떨어진다.
상기 루테늄의 담체로는 널리 알려진 공지의 담체가 제한 없이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 실리카, 실리카알루미나, 알루미나, 지르코니아, 티타니아, 알루미늄포스페이트 또는 탄소가 담체로 사용된다.
수소화 반응은 기술분야에 공지된 (S)-인돌린-2-카르복시산 또는 인돌린-2-카르복시산의 수소화 반응 조건에 따라 진행되며, 이를 구체적으로 살펴보면, 40~200℃의 반응온도, 상압~300kg/cm2의 반응압력, 탄화수소에 대한 수소의 몰 비율이 3.0 이상인 조건에서 수소화 반응이 진행된다.
수소화 반응기에 대한 특별한 제약은 없으나, 회분식 반응기 또는 연속 반응기를 사용하며, 연속반응기의 경우 0.5~20.0 hr-1의 액상반응물의 공간속도(WHSV)의 조건에서 수소화반응이 진행된다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
(S)-인돌린-2-카르복시산 3.0 g, 증류수 10 g 메탄올 40 g 및 로듐-카본(로듐함량 5 wt%)촉매 0.5 g을 100 cc 오토크레이브에 투입하고, 반응온도 60℃, 수소압력 30 psig, 1000 rpm 조건에서 12 시간 반응하였다.
일정한 시간간격으로 시료를 채취하여 고성능 가스 크로마토 그래피(High performance liquid chromatography)로 분석하였다. 전환율이 100%에 도달한 후 반응을 종료시키고 반응기 온도를 내렸다. 총 16 시간이 소요되었으며, (2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산에 대한 수율은 70 %였다.
비교예 2
(S)-인돌린-2-카르복시산 5.0 g, 메탄올 85 g 및 루테늄-카본(루테늄 함량 5 wt%) 촉매 1.0 g을 100 cc 오토크레이브에 투입하고, 반응온도 80℃, 수소압력 50 bar, 1000 rpm 조건에서 16 시간 반응하였다. (2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산에 대한 수율은 20 %였다.
실시예 1
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인돌린-2-카르복시산 3 g, 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine) 2.38 g, 증류수 45 g 및 루테늄-실리카(루테늄 함량 5 wt%) 촉매 1.0 g을 100 cc 오토크레이브에 투입하고, 반응온도 60~120℃, 수소압력 50 bar, 1000 rpm 조건에서 8 시간 반응하였다. 옥타하이드로인돌-2-카르복시산에 대한 수율은 96 %였다.
실시예 2
인돌린-2-카르복시산 5 g, 트리에틸아민(Triethylamine) 3 g, 증류수 50 g 및 루테늄-티타니아(루테늄 함량 5 wt%) 촉매 1.0 g을 100 cc 오토크레이브에 투입하고, 반응온도 80~110℃, 수소압력 50 bar, 1000 rpm 조건에서 6 시간 반응하였다. 이때 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 수율은 97 %였다.
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상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법은 (S)-인돌린-2-카르복시산 또는 인돌린-2-카르복시산에 염기성 물질을 첨가하고 루테늄 촉매 상에서 수소화함으로써 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복시산 또는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산을 제조하는 것으로서, 반응수율 뿐만 아니라 반응활성의 현저한 증가를 도모할 수 있는 효과가 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 3으로 표시되는 인돌린-2-카르복시산에 NR1R2R3(여기에서, R1, R2, R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이다)으로 표시되는 염기성 물질을 0.8 내지 2.0 당량으로 첨가하고, 루테늄 담지 촉매 상에서 수소화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법으로서,
    상기 수소화 반응은 60 내지 200℃의 반응 온도, 50 bar (50.9858 kg/cm2) 내지 300 kg/cm2의 반응압력, 및 탄화수소에 대한 수소의 몰 비율이 적어도 3.0인 조건 하에서 수행되고,
    상기 루테늄 담지 촉매 중 루테늄의 함량이 0.02 내지 20 wt%이고, 그리고
    상기 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 수율은 94% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법:
    화학식 1
    Figure 712013003763227-pat00016
    화학식 3
    Figure 712013003763227-pat00010
    .
  2. 하기 화학식 4로 표시되는 인돌린-2-카르복시산에 NR1R2R3(여기에서, R1, R2, R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이다)으로 표시되는 염기성 물질을 0.8 내지 2.0 당량으로 첨가하고, 루테늄 담지 촉매 상에서 수소화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법으로서,
    상기 수소화 반응은 60 내지 200℃의 반응 온도, 50 bar (50.9858 kg/cm2) 내지 300 kg/cm2의 반응압력, 및 탄화수소에 대한 수소의 몰 비율이 적어도 3.0인 조건 하에서 수행되고,
    상기 루테늄 담지 촉매 중 루테늄의 함량이 0.02 내지 20 wt%이고, 그리고
    상기 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 수율은 94% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법:
    화학식 2
    Figure 712013003763227-pat00011
    화학식 4
    Figure 712013003763227-pat00012
    .
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 루테늄 담지 촉매의 담체는 실리카, 실리카알루미나, 알루미나, 지르코니아, 티타니아, 알루미늄포스페이트 또는 탄소인 것을 특징으로 하는 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법.
  8. 삭제
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