KR101509646B1 - 미티글리나이드의 중간체 합성 방법 - Google Patents

미티글리나이드의 중간체 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 1H-아이소인돌 유도체의 제조 방법은 하기 화학식(4)으로 표시되는 제1 화합물을 수소화 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 수소화 반응은 상기 제1 화합물을 시작물질로 하여 상온 및 상압(常壓)의 수소 기체 하의 반응용매 내에서 수행되고, 다공성 실리카 지지체에 팔라듐(Pd) 및 로듐(Rh)의 합금이 적어도 일부 담지된 촉매 하에서 이루어진다.
Figure 112012051867217-pat00015

(4)
상기 화학식(4)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기를 표시한다.

Description

미티글리나이드의 중간체 합성 방법{SYNTHETIC METHOD OF INTERMEDIATE OF MITIGLINIDE}
본 기술은 미티글리나이드 합성 과정의 중간체인 1H-아이소인돌(1H-isoindole) 유도체의 합성 방법에 관한 기술로서, 더욱 상세하게는 1H-아이소인돌의 생산 단가를 경감할 수 있고 반응 공정 중에 위험한 반응물질을 사용하지 않음으로써 반응 공정의 안전성을 개선할 수 있는 1H-아이소인돌 유도체의 합성방법에 관한 기술이다.
일반적으로 하기 화학식(1)으로 표시되는 미티글리나이드(mitiglinide)는, 인슐린 비의존성(제2형) 당뇨병에 효과적인 혈당강하제로 사용되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112012051867217-pat00001
미티글리나이드 합성기술에 관한 정보는 일본 키세이(Kissei) 제약의 연구진들에 의해 발표된 논문 혹은 특허들이 주를 이루며, 이러한 합성 기술에 관한 학술정보는 1997년과 1998년에 "Chem. Pharm. Bull."지에 발표된 바 있고, 2000년에는 "Drugs Fut."지에 발표된 바 있다.
[반응식 1]
Figure 112012051867217-pat00002
상기 반응식(1)에 나타낸 바와 같이 (S)-3-벤질다이하이드로퓨란-2,5-다이온과 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물 중 n=1, m=1이고 보호기를 제거한 형태인 1H-아이소인돌의 고리개방 반응에 의하여 쉽게 생성될 수 있다. 하지만 미티글리나이드 합성 과정에서의 중간체인 1H-아이소인돌은 구입이 용이하지 않고 가격이 비싸기 때문에 미티글리나이드의 제조원가를 결정하는 중요한 중간체이다.
[화학식 2]
Figure 112012051867217-pat00003
상기 화학식(2)에서, X는 보호기를 표시한다.
1H-아이소인돌 화합물은 아래 반응식(2)과 같이 테트라하이드로 프탈이미드를 출발물질로 사용하여 제조될 수 있다 [J. Org . Chem ., 1955, 1687-1694]. 그러나 이 방법은 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 위험한 반응물질을 사용해야 하고, 공정이 매우 길기 때문에 경제적이지 못하다.
[반응식 2]
Figure 112012051867217-pat00004
유럽 특허출원 제899259호에는 에는 아래 반응식(3)과 같이 루테늄, 로듐 또는 팔라듐 등 단일의 금속 촉매를 사용하여 1H-이소인돌을 고수율로 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법은, 수소화 반응을 20 내지 30기압의 고압에서 해야 하고, 110 내지 140℃의 비교적 높은 온도 하에서 수행해야 하기 때문에 생성물의 제조 단가를 높일 수밖에 없다.
[반응식 3]
Figure 112012051867217-pat00005
본 발명은 입수가 용이하지 않고 고가인 1H-이소인돌 유도체의 생산비용을 획기적으로 절감함으로써, 궁극적으로는 미티글리나이드계 혈당강하제의 가격을 낮출 수 있는 1H-이소인돌 유도체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 1H-이소인돌 유도체의 합성에 사용되는 촉매를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 1H-아이소인돌 유도체의 제조 방법은 하기 화학식(4)으로 표시되는 제1 화합물을 수소화 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 수소화 반응은 상기 제1 화합물을 시작물질로 하여 상온 및 상압(常壓)의 수소 기체 하의 반응용매 내에서 수행되고, 다공성 실리카 지지체에 팔라듐(Pd) 및 로듐(Rh)의 합금이 적어도 일부 담지된 촉매 하에서 이루어진다.
[화학식 3]
Figure 112012051867217-pat00006
상기 화학식(3)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기를 표시한다. 상기 X는 예를 들어, 카바메이트계 화합물일 수 있다. 한편 반응 생성물인, 상기 1H-아이소인돌 유도체는 하기 화학식(4으로 표시되는 제2 화합물이다.
[화학식 4]
Figure 112012051867217-pat00007
상기 화학식 (4)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기를 표시한다. 상기 X는 예를 들어, 알콕시 카르보닐기 화합물일 수 있다.
상기 수소화 반응은 20 내지 30℃의 온도, 즉 전술한 바와 같이 상온 하에서 이루어질 수 있다.
한편, 상기 수소화 반응에 사용되는 상기 촉매의 중량은 상기 제1 화합물 대비 5 내지 15 중량%로 조절될 수 있다.
상기 촉매에 담지된 금속 성분인 로듐 및 팔라듐의 상대적인 중량비는 70:30~90:10의 비율로 조절되는 것이 유리하다.
상기 반응용매로서는, 탄소수 6 내지 8의 알칸, 또는 탄소수 6 내지 8의 사이클로알칸 류가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 사이클로헥산, 헥산, 헵탄 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 1H-아이소인돌 유도체의 제조 방법은 하기 화학식(4)의 제1 화합물을 시작물질로 하고, 촉매로서 다공성 실리카 지지체에 팔라듐(Pd) 및 로듐(Rh)의 합금이 적어도 일부 담지된 촉매를 사용하여 합성하는 단계를 포함한다.
[화학식 3]
Figure 112012051867217-pat00008
상기 화학식(3)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기를 표시한다. 상기 X는 예를 들어, 알콕시 카르보닐기 화합물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 미티글리나이드 합성용 촉매는 미티글리나이드 합성의 중간체인 1H-아이소인돌 유도체의 합성에 사용되는 촉매로서, i) 다공성 실리카 지지체 및 ii) 상기 다공성 실리카 지지체에 적어도 일부 담지된 팔라듐-로듐 합금체를 포함한다.
상기 다공성 실리카 지지체에는, 팔라듐 10 내지 30 중량% 및 로듐 70 내지 90 중량%가 담지되어 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 따르면, 입수가 용이하지 않고 고가인 1H-이소인돌 유도체의 생산비용을 획기적으로 절감함으로써, 긍극적으로는 상기 1H-이소인돌 유도체로부터 합성되는 미티글리나이드계 혈당강하제의 가격을 낮출 수 있다.
또한, 1H-이소인돌 유도체의 합성 과정에 유해하거나 화학적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 위험한 반응물질을 사용하지 않음으로써, 합성 과정의 안전성을 강화할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 담지 Pd-Rh 촉매의 합금 형성 여부를 확인하기 위한 X선 회절 패턴을 도시한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 다공성 실리카에 담지된 Pd-Rh 촉매의 모습을 보여주는 TEM 사진이다.
이하, 본 발명의 일 실시예에 따른 1H-이소인돌 유도체의 제조방법을 자세하게 설명하도록 한다. 그러나 하기 설명들은 본 발명에 대한 예시적인 기재일 뿐, 하기 설명에 의하여 본 발명의 기술사상이 국한되는 것은 아니며, 본 발명의 기술사상은 후술할 청구범위에 의하여 정해진다.
본 발명의 일 실시예에 따른 1H-아이소인돌 유도체를 제조하기 위한 시작물질로는 하기 화학식(3)의 화합물을 사용한다.
[화학식 3]
Figure 112012051867217-pat00009
상기 화학식(3)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기이며, 예를 들어, X는 알콕시 카르보닐기 화합물기일 수 있으며, 따라서 '-N-X'기는 카바메이트기일 수 있다.
상기 화학식(3)는 반응용기 내에 공급된 수소기체와 수소화 반응함으로써, 화학식(3)의 벤젠고리 내 이중 결합은 수소 첨가에 의하여 단일결합으로 변화된다. 이러한 반응을 통하여, 화학식(3)의 화합물은 아래와 같은 1-H 이소인돌 유도체 화합물로 변환된다.
[화학식 4]
Figure 112012051867217-pat00010
상기 화학식(4)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기이며, 예를 들어, X는 알콕시 카르보닐기 화합물일 수 있다.
전술한 수소화 반응은 하기 반응식(4)로 표시되는 바와 같이 진행된다.
[반응식 4]
Figure 112012051867217-pat00011
전술한 화학식(3)로 표시되는 화합물은 헥산 용매 내에서 공급된 수소 기체와 반응하여 수소화됨으로써 전술한 화학식(4)로 표시되는 1H-이소인돌 유도체를 생성한다.
반응식(4)에서는 반응용매로서 헥산을 예시하였으나, 상기 반응용매로는 상기 반응용매로서는, 탄소수 6 내지 8의 알칸, 또는 탄소수 6 내지 8의 사이클로알칸 류가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 사이클로헥산, 헥산, 헵탄 등이 사용될 수 있다. 상기 용매는 각각 단독으로 사용될 수도 있으나, 이종 이상의 용매로 이루어진 혼합 용매가 사용될 수도 있다.
상기 반응은 상온 및 상압(常壓)에서 이루어질 수 있어, 공정 효율 면에서 매우 유리하다. 반응 온도는 10 내지 40℃ 이며, 바람직하게는 20 내지 30℃이다. 이처럼 본 실시예에 따른 수소화 반응은 고온 공정이 불필요하고, 대기압 하에서 이루어질 수 있어 별도의 온도 조절 장치 및 압력 조절 장치가 불필요하고 반응을 위한 추가적인 에너지 부여가 필요하지 않으므로 공정 효율이 우수할 뿐만 아니라 생성물의 제조 단가를 낮출 수 있다. 또한, 반응물 중 화학적으로 위험한 화합물이 포함되어 있지 않아, 공정의 안전성이 우수하다.
본 실시예에의 수소화 반응에 사용되는 촉매로서는 다공성 실리카 지지체에 팔라듐(Pd) 및 로듐(Rh)의 합금을 포함하는 금속 적어도 일부 담지된 형태의 촉매가 사용될 수 있다. 즉, 팔라듐 및 로듐은 단독으로 담지될 수도 있다. 상기 다공성 실리카 지지체로서는 SBA-15 등의 상업적으로 입수 가능한 지지체가 사용될 수 있으나, 이에 국한되지 않고 다양한 형태의 나노 구조를 갖는 다공성 실리카 지지체가 사용될 수 있다. 상기 다공성 실리카 지지체에 담지된 금속 중 적어도 일부는 팔라듐-로듐 합금 형태로 상기 지지체에 담지되어 있다.
상기 다공성 실리카 지지체에 담지된 팔라듐 및 로듐의 중량은 각각 10 내지 30중량% 및 70 내지 90 중량%가 되도록 조절되는 것이 바람직하다. 상기 팔라듐 함량이 10 중량% 미만일 경우에는 반응성 저하 및 반응시간 연장의 단점이 있고, 반면에 상기 팔라듐 함량이 30 중량%를 초과할 경우에는 반응의 경제적 효율성이 저하되는 문제가 있다.
이하에서는 전술한 촉매의 제조방법을 구체적인 실시예를 들어 설명하도록 한다. 그러나, 하기 실시예에 의하여 본 발명의 기술적 사상이 한정되는 것은 아니다.
촉매의 합성
[실시예 1]
테트라에틸 오르쏘실리케이트(tetraethyl orthosilicate, TEOS)와 계면활성제로서 P123(알드리치사 제조, 카탈로그 NO: 435465)를 4M HCl 수용액에 넣고 40℃에서 20시간 동안 교반 후 온도를 100℃로 올려 24시간 동안 에이징(aging) 시켰다. 준비된 수용액을 필터링 후 40℃에서 건조시킨 다음 500℃에서 6시간 동안 하소(calcination)하여 다공성 실리카 지지체(SBA-15)를 수득하였다. SBA-15와 Pd(acac)2, Rh(acac)2를 THF에 넣고 24시간 동안 교반 시킨 후 400℃에서 3시간 동안 하소 시켰다. 300℃에서 두 시간 동안 수소 환원(hydrogen reduction)시킴으로써 Rh과 Pd이 담지된 SBA-15 촉매를 얻었다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 담지 Pd-Rh 촉매의 합금 형성 여부를 확인하기 위한 X선 회절 패턴을 도시한 그래프이다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 다공성 실리카에 담지된 Pd-Rh 촉매의 모습을 보여주는 TEM 사진이다.
도 1을 참조하면, 다양한 중량비로 로듐과 팔라듐을 첨가하고 실시예 1의 방법으로 촉매를 제조한 후, X선 회절 결과를 분석한 결과 로듐 및 팔라듐이 80:20의 중량비로 첨가되어 제조된 촉매의 경우, 로듐-팔라듐 합금(alloy)이 형성된 것으로 평가되었다.
도 2를 참조하면, 팔라듐 및 로듐 합금을 포함한 금속입자들이 분산되어 다공성 실리카 지지체에 균일하게 담지되어 있음을 확인할 수 있다.
이처럼, 상기 미티글리나이드 합성용 촉매는 미티글리나이드 합성의 중간체인 1H-아이소인돌 유도체의 합성에 사용되는 촉매로서, i) 다공성 실리카 지지체 및 ii) 상기 다공성 실리카 지지체에 적어도 일부 담지된 팔라듐-로듐 합금체를 포함한다.
상기 촉매의 사용 중량은 중량은 상기 화학식(3)로 표시되는 시작물질 화합물의 중량 대비 5 내지 15 중량%가 되도록 사용되는 것이 바람직하다. 상기 촉매의 사용량이 상기 시작물질 화합물 중량 대비 5 중량% 미만이면 반응성 저하의 문제가 있고, 반면에 15 중량%를 초과하면 반응시간이 연장되고 생성되는 중간체의 가격 경쟁력을 저하시키는 문제가 있다.
이하에서는 전술한 1-H 이소인돌 유도체의 제조방법을 구체적인 실시예를 들어 설명하도록 한다. 그러나, 하기 실시예에 의하여 본 발명의 기술적 사상이 한정되는 것은 아니다.
1-H 이소인돌 유도체의 제조
[실시예 2]
N-Boc 옥타하이드로-1H 아이소인돌의 제조
N-보크이소인돌린(N-Bocisoindoline) 0.1g을 n-헥산 4.5ml에 가한 다음, 여기에 Rh과 Pd를 80대 20의 중량비로 첨가하여 실시예 1과 같은 방법으로 제조된 Rh-Pd/SBA-15 0.01g을 첨가하고 수소를 가했다. 이 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 필터를 사용해 반응액에서 촉매를 거르고 여액은 감압 농축하고, 건조하여 표제의 화합물을 얻었다. (수율: 0.1g, 98%)
1HNMR(CDCl3)(300MHz) : δ3.36-3.13(m, 4H), 2.16(s, 2H), 1.53-1.25(m, 17H)

[실시예 3]
N-Boc 옥타하이드로-1H 인돌의 제조
N-보크인돌(N-Bocindole) 0.1g)을 n-헥산 4.5ml에 가한 다음, 여기에 Rh과 Pd를 80대 20의 중량비로 첨가하여 실시예 1과 같은 방법으로 Rh-Pd/SBA-15 0.01g을 첨가하고 수소를 가했다. 이 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 필터를 사용해 반응액에서 촉매를 거르고 여액은 감압 농축하여 건조 후 표제의 화합물을 얻었다. (수율: 0.1g, 97%)
1HNMR(CDCl3)(300MHz) : δ3.73-3.62(m, 1H), 3.44-3.30(m, 2H), 2.22(s, 1H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.73-1.63(m, 4H), 1.45-1.16(m, 13H)
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Claims (11)

  1. 하기 화학식(1)으로 표시되는 제1 화합물을 수소화 반응시켜 하기 화학식(2)로 표시되는 제2 화합물을 합성하는 방법으로서,
    상기 수소화 반응은 상기 제1 화합물을 시작물질로 하여 상온 및 상압의 수소 기체 하의 반응용매 내에서 수행되고, 다공성 실리카 지지체에 팔라듐(Pd) 및 로듐(Rh)의 합금이 적어도 일부 담지된 촉매 하에서 이루어지고,
    상기 촉매의 금속성분인 로듐 및 팔라듐의 상대적인 중량비는 70:30~90:10의 비율인 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112015013519863-pat00018

    (1)
    Figure 112015013519863-pat00019

    (2)
    (상기 화학식(1) 및 화학식(2)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민의 보호기임)
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 X는 알콕시 카르보닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 수소화 반응은 20 내지 30℃의 온도 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 수소화 반응에 사용되는 상기 촉매의 중량은 상기 제1 화합물 대비 5 내지 15 중량%로 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 반응용매는 사이클로헥산, 헥산 및 헵탄으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
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