KR20070054142A

KR20070054142A - 페린도프릴의 제조방법

Info

Publication number: KR20070054142A
Application number: KR1020067023684A
Authority: KR
Inventors: 라젠드라 나라얀라오 칸칸; 다르마라즈 라마찬드라 라오
Original assignee: 네오파르마 리미티드
Priority date: 2004-04-13
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2007-05-28
Also published as: GB0408258D0; CA2562843C; AU2005232938A1; AU2005232938B2; KR101233983B1; CA2562843A1; US7666896B2; WO2005100317A1; JP2007532616A; JP5142709B2; ZA200609065B; EP1751107A1; GB2413128A; US20070185335A1

Abstract

(2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 치환된 벤질 에스테르(I)를 N-[(S)-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌(II)와 커플링시키는 것을 포함하는(여기서 R은 할로, C₁ _-4 알콕시 또는 니트로 치환기를 나타낸다), 페린도프릴(III) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.

페린도프릴

Description

페린도프릴의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PERINDOPRIL}

본 발명은 페린도프릴 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.

페린도프릴은 (2S,3aS,7aS)-l-{2-[l-(에톡시카르보닐)-(S)-부틸아미노]-(S)-프로피오닐}-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 국제적 비-소유권적(non-proprietary) 명칭이다. 페린도프릴은 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제로서의 치료학적 효능(therapeutic application)을 갖는 것으로 알려져 있다. ACE는 브라디키닌의 감소를 유발할 뿐만 아니라 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 전환을 촉매하는 펩티딜 디펩티다아제(peptidyl dipeptidase)이다. 안지오텐신 II는 부신 피질에 의한 알도스테론 분비를 또한 자극하는 혈관수축제이다. 그러므로, ACE의 저해는 고혈압 및 울혈심부전증과 같은 질병으로 고통받는 환자에 있어서 치료학적 유용성을 가지는 것으로 알려져 왔다. 또한, ACE 저해제들은 인지장애(cognitive disorders)를 치료하는데 유용하다는 것이 발견된 바 있다.

페린도프릴은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는다.

페린도프릴은 미국특허 제4,508,729호에 개시되어 있다. 상기 미국특허에 개시된 제조공정은 알콜성 매질 중에서, 중성 탈수제 및 유기 또는 무기 시아노보로하이드리드의 존재하에서 수행된다. 탈보호화 공정은 필요할 경우, 예를 들어 가수분해 및/또는 가수소분해를 참고로 수행될 수 있다. 미국특허 제4,508,729호는 또한 (2S)-2-에톡시카르보닐인돌린(현재 S-인돌린-2-카르복실산으로 알려짐)의 염산염을 (2S)-2-에톡시카르보닐퍼히드로인돌(현재 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산으로 알려짐)로 수소화시키는 것을 개시하고 있다. 상기 반응은 산성 pH에서 수행되며, 필요한 압력은 50 kg/cm²이다.

미국특허 제4,914,214호는 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 벤질 에스테르의 제조방법을 개시하고 있다. 퍼히드로인돌-2-카르복실산의 벤질 에스테르의 제조에 있어서, 과량의 p-톨루엔 술폰산이 사용된다. 이러한 과량의 p-톨루엔 술폰산은 생성물의 순도에 이롭지 못한 것으로 밝혀진 바 있다. 미국특허 제4,914,214호는 또한 페린도프릴 및 그의 t-부틸아민 염의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 벤질 에스테르의 p- 톨루엔 술폰산염을 N-[(S)-1-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌과 축합시키고, 5% 팔라듐을 포함하는 목탄(charcoal) 및 물을 사용하여 탈보호화시키는 것을 포함한다. 이어서, 3급-부틸아민을 가하여 페린도프릴의 t-부틸아민 염을 제조한다. 상기 커플링(coupling) 단계는 N,N-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 존재하에서 수행된다. p-톨루엔 술폰산의 존재 때문에, 3배 과량의 트리에틸아민 및 상기 커플링화제가 사용되어야만 한다.

상기 커플링 단계에 대한 개선된 제조방법이 국제특허 공개 제WO 01/58868호에 개시되어 있으며, 여기에서는 트리에틸아민을 거의 혹은 전혀 사용하지 않고, 1 내지 1.2 몰의 DCC 및 0.4 내지 0.6 몰의 HOBT를 사용하고, 반응을 20 ℃ 보다 높은 온도에서 수행한다. 그러나, 상기 특허에 언급된 조건하에서 1.2 몰의 DCC로는 반응 중에 얼마만큼의 미반응된 에스테르가 존재하는 것이 관찰되었다.

Tetrahedron Letters Vol. 23, No. 16, pp 1677-80, 1982는 환원적 아민화 조건(reductive amination conditions)하에서 노르발린 에틸 에스테르와 피루브산을 에탄올 중에서 반응시켜 이성질체 화합물들의 7:3 혼합물을 얻고, 불필요한 이성질체를 여과제거하기 위하여 에틸 아세테이트 중에서 염산염을 우선 제조하여 분리시키는, N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌의 제조방법을 개시한다. 상기 여액은 증류하여 건조시키고, 잔사를 Dowex 50 H+ 수지에 적용하고 암모니아로 용리시켜 정제한 후, 아세토니트릴로부터 결정화한다.

그러나, 본 발명에 의해 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법이 제공되며, 상기 제조방법은 상기 선행기술 제조방법의 개시를 변경시켰으며, 또한 선행기술 제조방법과 연관된 많은 상기한 문제점을 경감시킨다.

일 태양에서, 본 발명은 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 치환된 벤질 에스테르(I)를 N-[(S)-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌(II)과 커플링(coupling)시켜 화학식 III의 에스테르를 형성하는 단계

식 중, R은 적어도 하나의 환 치환기를 나타내고, 바람직하게는 할로, C₁ _-4 알콕시 또는 니트로 치환기이고, 상기 커플링은 N,N-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 존재하에서 수행된다: 및 상기 화학식 III의 에스테르를 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다. 이러한 저온도 반응은 선행기술 제조방법과 연관될 수 있는 불순물 형성을 회피하고, 또한 보호기의 선택에 있어서 장점을 제공한다.

다른 태양에서, 본 발명은 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산과 아르알킬 알콜과의 반응에 의해 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 아르알킬 에스테르를 제조하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서, 상기 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산을 과량의 알콜 및 티오닐 클로라이드로 처리하고, 과량의 알콜을 증류하여 제거한 후, 잔사를 용매로 처리하여 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 아르알킬 에스테르를 염산염으로 얻거나; 혹은 상기 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산을 과량의 알콜로 처리하고, 몰 량(a molar quantity)의 p-톨루엔 술폰산을 사용하여 톨루엔과 함께 가온하여 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 아르알킬 에스테르를 염기로서 얻는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.

다른 태양에서, 본 발명은 5 내지 20 bar의 압력에서 수소화시킴으로써 S-인돌린-2-카르복실산의 알칼리 금속염의 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산으로의 전환을 포함하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하며, 상기 생성물은 아세토니트릴로부터 결정화된다. 상기 태양은 선행기술인 미국특허 제4,508,729호에 개시된 제조방법과 비교할 때, 감압 조건하에서 S-인돌린-2-카르복실산을 수소화시킴으로써 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 단순화된 중간 제조 단계를 제공한다.

다른 태양에서, 본 발명은 노르발린 에틸 에스테르와 피루브산(pyruvic acid)을 축합시켜 N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌(II)을 생성시키는 것을 포함하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서, 상기 축합이 촉매 수소화(catalytic hydrogenation) 하에서 수행되고, 반응매(reaction medium) 중에 존재하는 상기 촉매 및 무기 염을 여과하여 제거하여 여액을 얻고, 상기 여액을 농축하고, 아세톤 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 용매를 가하여 침전시킴으로써 N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌을 분리하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다. 상기 태양은 상기 언급한 선행기술 문헌인 Tetrahedron letters의 분리, 수지 정제 및 결정화의 기술과 비교할 때, 아미노-산 에스테르, 즉 N-[(S)-1-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌을 높은 수율로 얻는 중간 제조 단계에서 단순화된 마무리 공정(work-up procedure)을 제공한다.

본 발명의 첫 번째 태양의 제조방법에 있어서, R은 4-할로, 4-C₁ _-4 알콕시 또는 4-니트로 치환기를 나타내고, 상기 커플링은 N,N-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 커플링은 약 20 ℃ 이하의 온도에서 수행되며, 약 1.5 내지 1.7 몰의 DCC가 사용된다.

바람직하게는 R은 4-클로로 또는 4-메톡시 치환기를 나타내고, 4-클로로가 더욱 바람직하다.

약 20 ℃ 이하의 낮은 온도에서의 상기 조작(operation)은 선행기술 제법과 연관된 불순물 형성을 방지하는데 있어서 유리하며 또한 1.5 내지 1.7의 몰량(molar proportion)으로 DCC를 사용함으로써 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 치환된 벤질 에스테르의 페린도프릴로의 실질적으로 완전한 전환을 달성한다. 전형적으로, 상기 커플링은 10-15 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

상기 커플링은 처음에 4-치환된 벤질 페린도프릴을 형성하고, 이는, 적절하게는 촉매로서 카본상의 팔라듐을 사용하여, IPA 등의 알콜성 용매 중에서 탈보호화함으로써 페린도프릴 자유 염기(free base)로 전환된다. 상기 페린도프릴 자유 염기는 다시 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로, 특히 바람직한하게는 에르부민 염(erbumine salt)으로, 유리하게 전환된다.

본 발명의 두 번째 태양에서, 다음과 같이, (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산과 상응하는 치환된 벤질 알콜, 즉 4-할로-벤질 알콜, 4-C₁ _-4-알콕시 벤질 알콜, 또는 4-니트로-벤질 알콜과의 반응에 의해 상기 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 치환된 벤질 에스테르를 제조하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다:

상기 에스테르는 상기 산을 과량의 알콜 및 티오닐 클로라이드로 처리하고, 과량의 알콜을 증류하여 제거한 후, 잔사를 에틸 에테르 등의 적절한 용매로 처리하여 상기 에스테르를 염산염으로 얻거나; 선택적으로 상기 산 및 과량의 알콜을 몰 량(molar quantity)의 p-톨루엔 술폰산을 사용하여 톨루엔과 함께 가온하고, 적절한 마무리 반응(work-up) 후에 상기 에스테르를 염기로서 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 이들 공정들은 선행기술과 연관된 순도의 부족을 경감시킨다.

본 발명의 세 번째 태양에서, S-인돌린-2-카르복실산 (알칼리 금속염)의 상기 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산으로의 전환을 포함하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다. 상기 수소화는 중간 압력, 바람직하게는 약 5 내지 20 bar의 범위에서, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 15 bar의 범위에서, 더 더욱 바람직하게는 약 12 bar의 압력에서 수행된다. 바람직하게는 상기 수소화는 알칼리 조건하에서 수행된다.

반응 매질 중에 S-인돌린-2-카르복실산 자유 산(free acid) 및 수산화나트륨 등의 염기의 포함에 추가하여, 적절하게는, S-인돌린-2-카르복실산은 알칼리 금속염의 형태로, 전형적으로는 소듐염 형태로, 수소화 반응에 사용된다.

바람직하게는 상기 수소화는 C₁ _-4 알콜 및 물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 극성 용매 중에서 수행된다. 더욱 바람직하게는 상기 수소화 용매는 물이다.

바람직한 촉매는 알루미나 상의 5% 로듐이나, 유사한 결과를 갖는 다른 지지체(supports)도 사용될 수 있다. 그러나 유리하게는, 알루미나 상의 로듐을 사용하는 것이 활성에 있어서 실질적인 손실이 없이 촉매의 지속적인 재사용(recycling)을 가능하게 한다.

본 발명의 또다른 태양에서, 노르발린 에틸 에스테르와 피루브산(pyruvic acid)을 축합시켜 상기 언급한 N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌을 생성시키는 것을 포함하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.

상기 축합은 촉매 수소화(catalytic hydrogenation) 하에서 수행되고, 반응매(reaction medium) 중에 존재하는 상기 촉매 및 무기 염을 여과하여 제거하여 여액을 얻고, 상기 여액을 농축하고, 아세톤 또는 에틸 아세테이트를 가하여 침전시킴으로써 N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌이 분리된다.

피루브산과의 이어지는 반응에 적합한 상기에 나타낸 자유 염기(free base) 형태로 노르발린 에틸 에스테르 염산염을 전환시키기 위하여, 적합하게는, 상기 노르발린 에틸 에스테르는, 수산화나트륨과 같은 염기 존재하에서, 염산 염으로 반응매에 포함된다. 상기 노르발린 에틸 에스테르 염산염은 종래기술에 공지된 방법에 의해 노르발린으로부터 적절하게 제조될 수 있다.

바람직하게는, 상기 촉매 수소화는 촉매로서 카본 상의 팔라듐의 존재하에서, 전형적으로 카본 상의 10% 팔라듐의 존재하에서, 수소화 반응기(hydrogenator) 중에서 수행되며, 적합하게는 수소화는 5 내지 10 bar 범위의 압력에서, 바람직하게는 약 7 bar의 압력에서, 약 8 시간 동안 수행된다.

전형적으로, 상기 중간 제조단계의 여과 단계는, 적합하게는 에탄올 또는 기타 적절한 세척제를 사용하는, 세척과 함께 셀라이트(celite) 상의 여과를 포함한다. 바람직하게는, 상기 얻어지는 여액은, 전형적으로 약 50 ℃에서, 감압하에서 농축된다. 상기에서 지적한 바와 같이, N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌에 대한 침전 용매는 아세톤, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트로부터 선택되며, 바람직한 구현예에서 아세톤이 사용된다.

따라서 본 발명은 선행기술과 연관된 많은 문제점들을 경감시키는 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 개선된 총 합성방법(overall synthesis)을 제공하며, 상기 총 합성방법은 다음 반응식에 의해 설명될 수 있다:

상기 총 반응식에 나타낸 단계 (i) 내지 (iv)의 각각의 단계에 있어서의 반응 조건은 각 중간 단계 각각에 대하여 상기에서 기술한 바와 같다. 더욱 구체적으로, 단계 (i)에서, 수소화가 중간 압력에서 수행되며; 단계 (ii)에서, 이는 선행기술과 연관된 불순물 문제를 경감시키며 또한 상기 산을 과량의 알콜 및 티오닐 클로라이드로 처리하고, 과량의 알콜을 증류제거하고, 상기 잔사를 에틸 에테르와 같은 적절한 용매로 처리하여 상기 에스테르를 염산염으로 얻거나, 선택적으로 상기 산 및 과량의 알콜을 몰 함량(molar quantity)의 p-톨루엔 술폰산을 사용하여 톨루엔과 함께 가온하고 적절한 마무리 반응(work-up) 후에 상기 에스테르를 염기로 얻음으로써 에스테르 제조를 포함한다; 단계 (iii)에서, 반응매 중에 존재하는 상기 촉매 및 다른 무기염들을 여과하여 제거하여 여액을 얻고, 상기 여액을 농축하고, 아세톤 또는 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 침전시킴으로써 N-[(S)-1-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌이 분리된다; 또한 단계 (iv)에서, 상기 커플링은 N,N-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)의 존재하에서 수행되며, 상기 커플링은 바람직하게는 약 20 ℃ 이하의 온도에서 수행되고, 바람직하게는 약 1.5 내지 1.7 몰의 DCC가 사용된다.

본 발명에 따른 제조방법에 의해 제조된 페린도프릴은 ACE 저해제로서 치료학적 유용성을 갖는다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 ACE 저해 유효량의 페린도프릴(바람직하게는 페린도프릴 에르부민)을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ACE 저해가 필요한 환자에 있어서 ACE를 저해하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 ACE 저해를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 따라 제조된 페린도프릴(바람직하게는 페린도프릴 에르부민)의 용도를 제공한다.

예를 들어 환자가 고혈압, 만성 울혈심부전증 등으로 고통받고 있을 때, 환자는 ACE를 저해하는 치료를 필요로 할 수 있다. ACE의 저해는 안지오텐신 II의 수준을 낮추며, 따라서 이에 의해 야기되는 혈관수축제, 고혈압 및 고알도스테론성(hyperaldosteronemic) 효과를 저해한다. ACE의 저해는 또한 브라디키닌의 내인성 수준을 증가시키게 된다. 본 발명에 따라 제조된 페린도프릴의 ACE 저해 유효량은 ACE를 저해를 필요로 하는 환자에서 ACE를 저해하는데 있어서 유효한 양이며, 예를 들어 저혈압 효과(hypotensive effect)를 나타내는데 유효한 양이다.

환자의 치료에 있어서, 본 발명에 따라 제조된 페린도프릴은, 경구 및 비경구 경로를 포함한, 상기 화합물을 유효한 함량으로 생체이용가능하게 하는 모든 형태 또는 방식(mode)으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 제조되는 페린도프릴은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 경비, 직장 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제제를 제조하는 당업자는 치료되어야 하는 질병의 상태 및 질병의 단계에 따라, 적적한 투여 형태 및 방식을 쉽게 선택할 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 페린도프릴은 약제학적 조성물 또는 약제의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 페린도프릴과 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제(이들의 함량 및 성상(nature)는 선택된 투여경로 및 표준 약제학적 관행에 따라 결정된다)를 결합하여 제조된다.

다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 ACE 저해 유효량의 페린도프릴(바람직하게는 페린도프릴 에르부민) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

"약제학적으로 허용가능한"이라 함은 상기 담체, 희석제 또는 첨가제가 본 발명에 따라 제조된 페린도프릴과 양립가능한(compatible)하고 투여받는자(recipient)에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.

상기 약제학적 조성물 또는 약제는 약제학 분야에서 공지된 방법으로 제조된다. 상기 담체, 희석제 또는 첨가제는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있고, 이들은 활성 성분에 대한 비이클 또는 매질로서 작용할 수 있다. 적절한 담체, 희석제 또는 첨가제는 선행기술에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구적 사용을 위해 적합화될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.

약제학적 조성물은, 예를 들어 불활성 희석제와 함께 또는 식용 담체와 함께, 경구로 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐에 함유되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여를 목적으로, 본 발명에 의해 제조된 페린도프릴은 첨가제와 혼합될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제 등의 형태로 사용될 수 있다.

정제, 환제, 캡슐제 등은 또한 하나 이상의 다음 아쥬반트를 포함할 수도 있다: 미결정 셀룰로오즈, 검 트라가칸스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 유당과 같은 첨가제; 알긴산, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제; 콜로이달 실리콘 디옥사이드와 같은 윤활제(glidants); 및 수크로오즈 또는 삭카린과 같은 감미제. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 형태의 물질에 추가하여, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일(fatty oil)과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는(예를 들어 코팅) 다른 다양한 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락, 또는 기타 장용 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽제는, 상기한 성분에 추가하여, 감미제로서 수크로오즈 및 특정 보존제를 포함할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용되는 함량에서 비-독성이어야 한다.

비경구 투여의 목적으로, 본 발명에 따라 제조되는 페린도프릴은 용액 또는 현탁액으로 포함될 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 또한 하나 이상의 다음 아쥬반트를 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 고정 오일(fixed oils), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르빈산 또는 소듐 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 및 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 쓰고 버리는(disposable) 시린지 또는 다중 복용 바아알(multiple dose vials)에 넣어질 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 설명되나, 이는 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로든 제한하는 것이 아니다.

실시예 1

N-[(S)-l- 카르브에톡시부틸 ]-(S)-알라닌의 제조

L-노르발린 에틸 에스테르 염산염(50 gm)을 에탄올(600 ml)에 용해시켰다. 에탄올(500 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(15.4 gm)을 상기에 10 ℃에서 가하고, 30 분 동안 교반하였다. 에탄올(200 ml) 중의 피루브산(34.5 gm) 용액을 상기 반응혼합물에 10 ℃에서 가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 카본 상의 10% 팔라듐(5 gm)과 함께 수소화 반응기(hydrogenator)로 옮기고 7 bar에서 8 시간 동안 수소화시켰다. 내용물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올(200 ml)로 세척하였다. 여액을 약 50 ℃에서 완전히 진공 농축하였다. 아세톤(800 ml)을 상기 잔사에 가하고 내용물을 1 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각한 다음, 여과하여 생성물(30 gm)을 백색 결정으로 얻었다.

실시예 2

2S,3 aS ,7 aS - 옥타히드로인돌 -2- 카르복실산의 제조

S-인돌린-2-카르복실산(50 gm)(0.31 mole), 수산화나트륨(12.27 gm)(0.31 mole), 알루미나 상의 5% 로듐(7.5 gm)을 오토클레이브(autoclave) 중에서 물(1 lit)와 혼합하고, 12 bar의 압력에서 50 ℃에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 상기 베드(bed)를 물(200 ml)로 세척하였다. 반응혼합물을 15-2O ℃로 냉각하고 진한 염산을 사용하여 pH 3.0 내지 3.2로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(4 x 250 ml)로 세척하였다. 수상의 pH를 10% 수산화나트륨 용액으로 6.5로 조절하였다. 진공 증류로 물을 제거하고, 톨루엔을 가하고 증류를 계속하여 미량물질들(traces)을 추가로 제거하였다. 아세토니트릴(500 ml)의 추가 및 여과에 의해 생성물을 분리하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(40 gm)을 얻었다.

실시예 3

2S,3 aS ,7 aS - 옥타히드로인돌 -2- 카르복실산 -4- 클로로페닐메틸 에스테르의 제조

2S,3aS,7aS-옥타히드로인돌-2-카르복실산(50 gm)(0.3 mole), 4-클로로벤질 알콜(46.37 gm)(0.33 mol), p-톨루엔 술폰산(67.52 gm)(0.35 mol), 및 톨루엔(400 ml)을 환류 온도로 가온하고, 물을 공비적으로(azeotropically) 제거하였다. 내용물을 냉각하고 물(100ml)을 가한 후 15 분 동안 교반하였다. 하부의 수층을 제거하고, 톨루엔을 6O ℃에서 진공 증류하여 오일을 얻었다. 디이소프로필 에테르(200 ml)을 상기 잔사에 가하고 실온에서 교반하였다.

상기 고체를 여과하고, 젖은 케이크(wet cake)를 디클로로메탄(500 ml)에 가하고, 수성 암모니아(60 ml)를 교반하면서 적가하였다. 수상을 분리하고, 세척물이 중성이 될 때까지 유기상을 물로 세척하였다. 디클로로메탄을 5O ℃에서 진공 농축하여 오일(37.2 gm)을 얻고, 정치상태로(on standing) 고체화하였다.

실시예 4

페린도프릴 에르부민의 제조

실시예 3에서 얻어진 오일(24 gm)을 디클로메탄(230 ml)에 용해시키고 1O ℃ 이하로 냉각하였다. 1-히드록시벤조트리아졸(6 gm) 및 N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌(21.26 gm)을 반응혼합물에 가하였다. MDC(100 ml) 중의 DCC(25 gm) 용액을 15 ℃ 이하에서 약 60 분 동안 반응혼합물에 적가하였다. 반응혼합물을 4 시간 동안 10-15 ℃에서 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 소듐 비카보네이트의 포화용액으로 세척하고 물로 세척하였다. 디클로로메탄을 50 ℃에서 진공 농축하여 오일을 얻고, 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 10 ℃로 냉각하고 30 분 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축하여 황색 오일(43 gm)을 얻었다.

상기 오일을 이소프로필 알콜(430 ml)에 용해시켰다. Tert-부틸 아민(20.5 gm)을 가하고, 10% Pd/C (50% wet, 7 gm)를 사용하여 40 psi에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 반응 종료 후, 촉매를 셀라이트로 여과하고, 여액을 40 ℃ 이하에서 진공 증류하였다. 미량의 이소프로필 알콜을 아세톤(400 ml)과 함께 진공하에서 공-증류하여 제거하였다. 아세톤(100 ml)을 가하고, 45-5O ℃까지 가온한 다음, 30 분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 10-15 ℃로 냉각하고, 여과한 후, 아세톤으로 세척하였다. 40 ℃에서 건조한 후, 페린도프릴 에르부민(20.5 gm)을 백색 결정성 고체로 얻었다.

Claims

(2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 치환된 벤질 에스테르(I)를 N-[(S)-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌(II)과 커플링(coupling)시켜 화학식 III의 에스테르를 형성하는 단계

식 중 R은 할로, C₁ _-4 알콕시 또는 니트로 치환기이고, 상기 커플링은 N,N-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 존재하에서 수행된다: 및

상기 화학식 III의 에스테르를 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를

포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
제1항에 있어서, R은 4-위치 치환기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 커플링이 20 ℃ 이하의 온도에서, 바람직하게는 10-15 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 에스테르 1 몰당 1.5 내지 1.7 몰의 DCC가 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 귀금속 촉매(noble metal catalyst) 존재하에서 가수소분해함으로써 화학식 III의 화합물을 탈보호화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 촉매가 카본상의 팔라듐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페린도프릴을 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 페린도프릴을 3급 부틸아민염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
(2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산과 아르알킬 알콜과의 반응에 의해 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 아르알킬 에스테르를 제조하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,

상기 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산을 과량의 알콜 및 티오닐 클로라이드로 처리하고, 과량의 알콜을 증류하여 제거한 후, 잔사를 용매로 처리하여 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 아르알킬 에스테르를 염산염으로 얻거나; 혹은 상기 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산을 과량의 알콜로 처리하고, 몰 량(a molar quantity)의 p-톨루엔 술폰산을 사용하여 톨루엔과 함께 가온하여 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산의 아르알킬 에스테르를 염으로서 얻고, 상기 염을, 바람직하게는 암모니아로 처리하여, 염기로 전환시키는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 아르알킬 알콜이 아릴 기에 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 아릴 기가 할로, 알콕시 또는 니트로 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 아릴 기가 4-클로로, 4-C₁ _-4-알콕시 또는 4-니트로 기 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아르알킬 기가 벤질 기 또는 치환된 벤질 기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
5 내지 20 bar의 압력에서 수소화시킴으로써 S-인돌린-2-카르복실산의 알칼리 금속염의 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산으로의 전환을 포함하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
제15항에 있어서, 상기 수소화가 10 내지 15 bar의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 수소화가 알칼리 존재하에서 수행되고, 형성되는 옥타히드로인돌-2-카르복실산 염을 미네랄 산(mineral acid)으로 처리하여 자유 산(free acid)을 유리시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S-인돌린-2-카르복실산의 알칼리 금속염이 소듐 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 C₁ _-4 알콜 및 물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 극성 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성물을 아세토니트릴로부터 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 알루미나 상의 5% 로듐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산이 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
노르발린 에틸 에스테르와 피루브산(pyruvic acid)을 축합시켜 N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌(II)을 생성시키는 것을 포함하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,

상기 축합이 촉매 수소화(catalytic hydrogenation) 하에서 수행되고, 반응매(reaction medium) 중에 존재하는 상기 촉매 및 무기 염을 여과하여 제거하여 여액을 얻고, 상기 여액을 농축하고, 아세톤, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 용매를 가하여 침전시킴으로써 N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌을 분리하는 중간 제조단계를 포함하는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
제23항에 있어서, 상기 축합이 저급 알콜, 바람직하게는 에탄올 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 노르발린 에틸 에스테르가, 염기 존재하에서, 염산염으로서 반응매에 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매 수소화가, 촉매로서 카본 상의 팔라듐 존재하에서, 수소화 반응기(hydrogenator) 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제26항에 있어서, 상기 촉매가 카본 상의 10% 팔라듐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 5 내지 10 bar의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-[(S)-l-카르브에톡시부틸]-(S)-알라닌에 대한 침전 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 14항 및 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 페린도프릴 자유 염기(perindopril free base)를 페린도프릴 에르부민(perindopril erbumine)으로 전환시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
제32항에 따른 ACE 저해 유효량의 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물.
ACE 저해를 위한 약제의 제조에 있어서, 제32항에 따른 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제32항에 따른 ACE 저해 유효량의 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ACE 저해가 필요한 환자에 있어서 ACE를 저해하는 방법.