CN113087652A - 一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种培哚普利起始原料吲哚‑2‑甲酸改进的制备方法，包括如下步骤：S1、以2‑溴苯甲醛、乙酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下，经Claisen‑Schmidt缩合反应，合成2‑溴肉桂酸乙酯；S2、2‑溴肉桂酸乙酯用卤化亚铜作偶联催化剂，叠氮化钠提供氮源，在酰胺类溶剂中进行环合反应，一锅合成吲哚‑2‑甲酸。本发明以2‑溴苯甲醛为原料制备，先制备2‑溴肉桂酸乙酯，再用卤化亚铜作偶联催化剂，叠氮化钠提供氮源，在酰胺类溶剂中进行环合反应，一锅合成吲哚‑2‑甲酸，HPLC含量99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及培哚普利起始原料制备技术领域，尤其涉及一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法。
背景技术
培哚普利是法国施维亚公司于上世纪八十年代研制开发的一个不含疏基的血管紧张素转化酶抑制剂，是当前国际上血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种手性药物,具有良好的市场前景。
在合成培哚普利主环(2S,3a S,7aS)-八氢吲哚-2-甲酸(I)的诸多路线中，由吲哚-2-甲酸(III)为原料制备(S)-二氢吲哚-2-甲酸(I)的合成路线，因符合易操作性、环境友好等优点而成为工业化研究热点，合成路线如下所示：
文献报道有关吲哚-2-甲酸(III)的合成路线主要有以下两条：
1、Fisher吲哚合成法。用苯肼与酮酸乙酯为起始原料合成吲哚2-甲酸，但该方法虽然收率较高，需用多聚磷酸进行环合反应，相对成本较高，不利于工业化生产，合成路线如下所示：
2、以草酸二乙酯和邻硝基甲苯为起始原料，在乙醇钾作用下生成邻硝基苯丙酮酸乙酯，催化加氢，酯水解，得目标产物吲哚-2-甲酸(III)，合成路线如下所示：
此工艺需要催化加压通氢，工业化生产时，对安全生产与管理要求较高，工艺成本随之增加。
基于此，本发明提出一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法，包括如下步骤：
S1、以2-溴苯甲醛、乙酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下，经Claisen-Schmidt缩合反应，合成2-溴肉桂酸乙酯；
S2、2-溴肉桂酸乙酯用卤化亚铜作偶联催化剂，叠氮化钠提供氮源，在酰胺类溶剂中进行环合反应，一锅合成吲哚-2-甲酸。
优选地，在所述步骤S2中，所述酰胺类溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
优选地，在所述步骤S2中，所述卤化亚铜为碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜，在用溴化亚铜和氯化亚铜作催化剂时，加等摩尔碘化钾作助催化剂。
本发明具有以下有益效果：
本发明以2-溴苯甲醛为原料制备，先制备2-溴肉桂酸乙酯，再用卤化亚铜作偶联催化剂，叠氮化钠提供氮源，在酰胺类溶剂中进行环合反应，一锅合成吲哚-2-甲酸，HPLC含量99％以上。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法，包括如下步骤：
S1、以2-溴苯甲醛、乙酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下，经Claisen-Schmidt缩合反应，合成2-溴肉桂酸乙酯；
S2、2-溴肉桂酸乙酯用卤化亚铜作偶联催化剂，叠氮化钠提供氮源，在酰胺类溶剂中进行环合反应，一锅合成吲哚-2-甲酸。
在步骤S2中，酰胺类溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
在所述步骤S2中，卤化亚铜为碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜，在用溴化亚铜和氯化亚铜作催化剂时，加等摩尔碘化钾作助催化剂。
本发明以2-溴苯甲醛为原料制备，先制备2-溴肉桂酸乙酯，再用卤化亚铜作偶联催化剂，叠氮化钠提供氮源，在酰胺类溶剂中进行环合反应，一锅合成吲哚-2-甲酸，HPLC含量99％以上。
下面通过具有的实施方式对本发明加以说明：
实施例1
制备2-溴肉桂酸乙酯
以2-溴苯甲醛、乙酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下，经Claisen-Schmidt缩合反应，合成2-溴肉桂酸乙酯。
反应式如下：
在一圆底烧瓶中加入固体乙醇钠1.80g与50ml乙酸乙酯，加热至70℃后，边搅拌边加入25mmol(4.63g)对邻溴苯甲醛，1.5小时后停止反应，冷却至室温，向反应瓶中加入100ml蒸馏水，分出有机层.蒸出过量的乙酸乙酯和未反应的邻溴苯甲醛，置冰水中冷却，析出淡黄色固体，用蒸馏水洗涤3次，每次20ml，至中性，将所得固体用约80ml含水乙醇(40ml水，40ml乙醇)作溶剂重结晶，减压过滤，得到淡黄色晶体4.97g，收率78％。
实施例2
制备2-溴肉桂酸乙酯(乙醇钠过量)
在一圆底烧瓶中加入固体乙醇钠3.40g与50ml乙酸乙酯，加热至70℃后，边搅拌边加入25mmol(4.63g)对邻溴苯甲醛，1.5小时后停止反应，冷却至室温，向反应瓶中加入100ml蒸馏水，分出有机层.蒸出过量的乙酸乙酯和未反应的邻溴苯甲醛，置冰水中冷却，析出淡黄色固体，用蒸馏水洗涤3次，每次20ml，至中性，将所得固体用约80ml含水乙醇(40ml水，40ml乙醇)作溶剂重结晶，减压过滤，得到淡黄色晶体5.29g，收率83.0％。
实施例3
制备吲哚-2-甲酸(一锅法)
将2-溴肉桂酸乙酯25.5g,碘化亚铜3.81g,L-脯氨酸2.3g,无水碳酸钾55.3g,N-甲基吡咯烷酮(NMP)120ml依次加入到反应瓶中，升温至80℃,分次加入叠氮化钠6.5g,继续升温至100℃,保温反应15小时，反应毕，降温至10℃,加水150ml后，用乙酸乙酯分三次提取，每次用80ml,合并乙酸乙酯层，水洗至中性，加入120mL1N氢氧化钠溶液，室温下搅拌2h，分层，下层水层以浓盐酸中和至pH＝1，即析出固体，过滤后将滤饼洗涤干燥，得产品吲哚-2-羧酸9.1g，收率56.4％,HPLC含量99.7％。
反应式如下：
实施例4
制备吲哚-2-甲酸(一锅法)
将2-溴肉桂酸乙酯25.5g,氯化亚铜1.98g,碘化钾3.32g,L-脯氨酸2.3g,无水碳酸钾55.3g,二甲基甲酰胺(DMF)120ml依次加入到反应瓶中，升温至80℃,分次加入叠氮化钠6.5g,继续升温至100℃,保温反应20小时，反应毕，降温至10℃,加水150ml后，用乙酸乙酯分三次提取，每次用80ml,合并乙酸乙酯层，水洗至中性，加入120mL 1N氢氧化钠溶液，室温下搅拌2h，分层，下层水层以浓盐酸中和至pH＝1，即析出固体，过滤后将滤饼洗涤干燥，得产品吲哚-2-羧酸8.77g，收率54.4％，HPLC含量99.3％。
实施例5
制备吲哚-2-甲酸(一锅法)
将2-溴肉桂酸乙酯25.5g,溴化亚铜2.87g,碘化钾3.32g,L-脯氨酸2.3g,无水碳酸钾55.3g,二甲基乙酰胺(DMAC)120ml依次加入到反应瓶中，升温至80℃,分次加入叠氮化钠6.5g,继续升温至100℃,保温反应20小时，反应毕，降温至10℃,加水150ml后，用乙酸乙酯分三次提取，每次用80ml,合并乙酸乙酯层，水洗至中性，加入120mL 1N氢氧化钠溶液，室温下搅拌2h，分层，下层水层以浓盐酸中和至pH＝1，即析出固体，过滤后将滤饼洗涤干燥，得产品吲哚-2-羧酸9.27g，收率57.5％，HPLC含量99.1％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、以2-溴苯甲醛、乙酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下，经Claisen-Schmidt缩合反应，合成2-溴肉桂酸乙酯；
S2、2-溴肉桂酸乙酯用卤化亚铜作偶联催化剂，叠氮化钠提供氮源，在酰胺类溶剂中进行环合反应，一锅合成吲哚-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，所述酰胺类溶剂为二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
3.根据权利要求1所述的一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，所述卤化亚铜为碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜，在用溴化亚铜和氯化亚铜作催化剂时，加等摩尔碘化钾作助催化剂。
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| CN202110367435.XA CN113087652A (zh) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | 一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法 |
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| CN202110367435.XA CN113087652A (zh) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | 一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法 |
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| CN202110367435.XA Pending CN113087652A (zh) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | 一种培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改进的制备方法 |
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| CN (1) | CN113087652A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1721405A (zh) * | 2004-07-15 | 2006-01-18 | 上海化学试剂研究所 | 4－溴－7－甲基吲哚－2－羧酸的制备方法 |
| US20070185335A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-08-09 | Kankan Rajendra N | Process for the preparation of perindopril |
| CN111349039A (zh) * | 2020-04-16 | 2020-06-30 | 浙江工业大学 | 一种吲哚-2-甲酸衍生物的制备方法 |
-
2021
- 2021-04-06 CN CN202110367435.XA patent/CN113087652A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070185335A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-08-09 | Kankan Rajendra N | Process for the preparation of perindopril |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| RITSUO IMASHIRO ET AL.: "A Catalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Glycidic Acid Derivatives through Chiral Dioxirane-Mediated Catalytic Asymmetric Epoxidation of Cinnamic Acid Derivatives", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 69, pages 4216 - 4226 * |
| YOGESH GORIYA ET AL.: "2-Aroylindoles from o-bromochalcones via Cu(I)-catalyzed SNAr with an azide and intramolecular nitrene C-H insertion", 《CHEM. COMMUN.》, vol. 50, pages 7790 - 7792 * |
| 冯流星等: "吲哚-2-羧酸的合成工艺研究", 《化学与粘合》, pages 196 - 197 * |
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