CN1721405A - 4－溴－7－甲基吲哚－2－羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4－溴－7－甲基吲哚－2－羧酸的制备方法。以5－溴－2－甲基苯肼盐酸盐为原料，在醇类反应溶剂中，与丙酮酸乙酯进行缩合反应；缩合产物在二元醇反应溶剂、催化剂的存在下进行环合；经碱性水解，后处理，即获得本发明的目标产物。用本发明制备方法得到的4－溴－7－甲基吲哚－2－羧酸，纯度达到98％以上，熔点为196～198℃。本发明与现有技术相比较，原料易得，成本低廉，操作安全简便，产品质量稳定，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法。
背景技术
4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸是一种有机合成的中间体，可作为合成药物的中间体，在治疗癌症方面有较广的应用前景，其结构式如下：
现有技术未见报道4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法。Tetrahedron Letters41(2000)2443-2446报道了吲哚-2-羧酸类化合物近似的制备方法，以甲基乙酰乙酸乙酯为原料，制备得到不同取代基的吲哚-2-羧酸类化合物。由于反应原料不易得到，价格昂贵，反应过程操作繁琐，工业化前景不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，以克服现有技术中原料不易得到，价格昂贵，操作繁琐的不足之处。
本发明的技术构思是这样的：以5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐为原料，以醇类作反应溶剂，与丙酮酸乙酯进行缩合反应，得缩合产物。上述缩合产物以二元醇作反应溶剂，在催化剂的存在下进行环合；经碱性水解，后处理，即获得本发明的目标产物。
本发明的反应式如下：
本发明的方法包括如下步骤：
(1)丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙的合成：5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐为起始原料、丙酮酸乙酯、醇类反应溶剂在30℃-50℃的条件下反应0.5-1.0小时，回流5-15分钟，从反应产物中收集丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙；
按照本发明，步骤(1)的配料比为5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐∶丙酮酸乙酯＝1.0∶1.0-1.1，摩尔比；反应溶剂的用量为5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐∶醇类反应溶剂＝1.0∶6.0-10.0，质量比；
(2)4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯的合成：步骤(1)收集的丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙、催化剂、二元醇溶剂，在氮气保护，150℃-170℃的条件下反应2.0-4.5小时，从反应产物中收集4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯；
按照本发明，步骤(2)的配料比为丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙∶催化剂＝1.0∶1.8-2.2，摩尔比；反应溶剂的用量为丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙∶二元醇溶剂＝1.0∶5.0-10.0，质量比；
(3)碱性水解：步骤(2)收集的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯、醇类反应溶剂、无机碱在室温条件下进行水解，水解产物后处理，即为4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸。
按照本发明，步骤(3)的配料比为4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯∶无机碱＝1.0∶2.0-2.5，摩尔比；反应溶剂的用量为4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯∶醇溶剂＝1.0∶5.0-10.0，质量比；
步骤(3)水解产物后处理包括如下步骤：用活性炭脱色，盐酸酸化，结晶，过滤，干燥，得到本发明的目标产物；
所说的醇类反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或一种以上，优选乙醇；
所说的催化剂为无水氯化锌；
所说的二元醇溶剂为乙二醇、1，3-丙二醇，1，2-丙二醇中的一种或一种以上；
所说的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或一种以上。
用本发明制备方法得到的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸，纯度98％(HPLC)以上，熔点为196～198℃，用核磁共振鉴定产品的结构。
本发明所使用的原料5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐可根据U.S.5,830,911报道的方法制备得到。
本发明与现有技术相比较，原料易得，成本低廉，操作安全简便，产品质量稳定，适于工业化生产。
具体实施方法
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
在带有搅拌、温度计、回流冷凝管的反应器中加入250ml乙醇，搅拌下加入31.7g(0.133mol)5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐，加热溶解，缓慢加入15.5g(0.133mol)丙酮酸乙酯，继续升温至回流，保温15分钟。冷却至室温，析出淡黄色针状晶体。过滤，干燥，得到缩合产物丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙35.4g，产率88.7％，分析结果：纯度98.5％(HPLC)，熔点93.5～94.6℃；
在带有搅拌、温度计、导气管的反应器中加入250ml乙二醇(bp196-198℃)，搅拌下分别加入43.0g(0.144mol)丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙，39.2g(0.288mol)无水氯化锌，导入氮气，在氮气氛围下，搅拌加热到160±5℃，反应2.5小时，冷却到室温，反应液用30ml 36％盐酸酸化，用450ml乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除乙酸乙酯，蒸余物中加入50ml混合溶剂(乙醇与正己烷以体积比1∶1配制而成)结晶，析出的固体进行干燥，得到的环合产物4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯24.3g，产率59.9％，分析结果：纯度98.3％(HPLC)，熔点129～131℃；
在反应器中加入200ml乙醇，室温，搅拌下加入24.0g(0.085mol)4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯，80g 10％氢氧化钠溶液进行水解，析出白色固体产物，静置过夜；水解产物过滤，将固体产物溶于水，加入活性炭回流脱色，过滤，用10％盐酸酸化，析出的白色固体过滤，干燥，得到目的产物4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸16.4g，产率76.0％，分析结果：纯度98.6％(HPLC)，熔点196～198℃。核磁共振进行结构鉴定：
1H NMR([D6]acetome)
δ：11.12(s，1H，OH) δ：8.75(m，1H，NH)
δ：7.5(m，3H，arom，H) δ：2.28(s，3H，Ar-CH3)
实施例2
在带有搅拌、温度计、回流冷凝管的反应器中加入250ml乙醇，搅拌下加入31.7g(0.133mol)5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐，加热溶解，缓慢加入17.1g(0.146mol)丙酮酸乙酯，继续升温至回流，保温5分钟。冷却至室温，析出淡黄色针状晶体。过滤，干燥，得到缩合产物丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙37.2g，产率93.1％，分析结果：纯度98.8％(HPLC)，熔点93.7～94.5℃；
在带有搅拌、温度计、导气管的反应器中加入250ml乙二醇(bp196-198℃)，搅拌下分别加入43.0g(0.144mol)丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙，43.1g(0.317mol)无水氯化锌，导入氮气，在氮气氛围下，搅拌加热到160±5℃，反应4.0小时，冷却到室温，反应液用40ml 36％盐酸酸化，用450ml乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除乙酸乙酯，蒸余物中加入50ml混合溶剂(乙醇与正己烷以体积比1∶1配制而成)结晶，析出的固体进行干燥，得到的环合产物4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯26.8g，产率66.1％，分析结果：纯度98.8％(HPLC)，熔点130～131℃；
在反应器中加入200ml乙醇，室温，搅拌下加入24.0g(0.085mol)4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯，112g 10％氢氧化钾溶液进行水解，析出白色固体产物，静置过夜；水解产物过滤，将固体产物溶于水，加入活性炭回流脱色，过滤，用10％盐酸酸化，析出的白色固体过滤，干燥，得到目的产物4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸16.1g，产率74.6％，分析结果：纯度98.4％(HPLC)，熔点196～198℃。
Claims (10)
1.一种4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙的合成：5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐、丙酮酸乙酯、醇类反应溶剂在30-50℃的条件下反应0.5-1.0小时，回流5-15分钟，从反应产物中收集丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙；
(2)4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯的合成：步骤(1)收集的丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙、催化剂、二元醇溶剂，在氮气保护，150-170℃的条件下反应2.0-4.5小时，从反应产物中收集4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯；
(3)碱性水解：步骤(2)收集的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯、醇类反应溶剂、无机碱在室温条件下进行水解，水解产物后处理，得4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，醇类反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，醇类反应溶剂优选乙醇。
4.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，催化剂为无水氯化锌。
5.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，二元醇溶剂为乙二醇、1，3-丙二醇，1，2-丙二醇中的一种或一种以上。
6.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或一种以上。
7.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)的配料比为5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐∶丙酮酸乙酯＝1.0∶1.0-1.1，摩尔比；反应溶剂的用量为5-溴-2-甲基苯肼盐酸盐∶醇类反应溶剂＝1.0∶6.0-10.0，质量比。
8.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)的配料比为丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙∶催化剂＝1.0∶1.8-2.2，摩尔比；反应溶剂的用量为丙酮酸乙酯-5-溴-2-甲基苯腙∶二元醇溶剂＝1.0∶5.0-10.0，质量比。
9.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)的配料比为4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯∶无机碱＝1.0∶2.0-2.5，摩尔比；反应溶剂的用量为4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯∶醇溶剂＝1.0∶5.0-10.0，质量比。
10.根据权利要求1所述的4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)水解产物后处理包括如下步骤：用活性炭脱色，盐酸酸化，结晶，过滤，干燥，得到目标产物。
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