FI78690C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78690C FI78690C FI813033A FI813033A FI78690C FI 78690 C FI78690 C FI 78690C FI 813033 A FI813033 A FI 813033A FI 813033 A FI813033 A FI 813033A FI 78690 C FI78690 C FI 78690C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- tetrahydro
- acid
- amino
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- -1 N-substituted amino Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- IPWKRQDBMKJLFA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carboxylic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(C(O)=O)N1C(=O)C(C)NC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 IPWKRQDBMKJLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 9
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical class OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical group C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLFQPRPZKRLDGS-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)(=O)O.C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C(CCC)(=O)O.C1=CC=CC=C1 MLFQPRPZKRLDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001243 alanino group Chemical group 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMPAGYDKASJORH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C(O)=O)N1C(=O)C(C)NC(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CMPAGYDKASJORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)azaniumyl]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(C(O)=O)N1C(=O)C(C)NC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROWPWZMWICGKBY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(C(O)=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ROWPWZMWICGKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- JZXQEVNCLGXAGD-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C(C)NC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 JZXQEVNCLGXAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYMGLDEHRTSOO-UHFFFAOYSA-N benzyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BKYMGLDEHRTSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDUPSRSUSSQLG-UHFFFAOYSA-N benzyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GQDUPSRSUSSQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
78690
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien, 1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliini-3-karboksyylihapon substituoitujen asyyli-johdannaisten valmistamiseksi ~ Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3, 4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror
Keksinnön kohteena on menetelmä 1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinikarboksyylihapon substituoitujen asyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä inhiboiva vaikutus eli niitä voidaan käyttää ACE-estäjinä mm. verenpaineen hoidossa.
FI-patenttihakemuksessa 81 2652 esitetään aminohappojohdannaisia, joissa heterosyklinä on indoli- tai isokinoliini-rengas, jonka fenyyliosa on substituoimaton. Siten näistä yhdisteistä ne, joissa on isokinoliinirengas, ovat samankaltaisia kuin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X ja Y tarkoittavat vetyä. Tästä hakemuksesta on siten rajattu pois yhdisteet, joissa X ja Y tarkoittavat kumpikin vetyä.
FI-patenttihakemuksessa 81 3034 esitetään samankaltaisia yhdisteitä kuin FI-hakemuksessa 81 2652. Tämän julkaisun mukaisten yhdisteiden heterosykliosa voi olla indoli- tai indoliinirengas, jonka fenyyliosa on substituoimaton, mutta edullisina yhdisteinä esitetään sellaiset, joissa heterosyk-li on perhydroindoli. Vain kahdessa 27:stä karakterisoidusta yhdisteestä heterosykli on 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini. Tässä julkaisussa ei kuitenkaan ole karakterisoitu tai nimeltä mainittu yhtään sellaista yhdistettä, joka kuuluu tämän hakemuksen kaavan I puitteisiin.
EP-patenttihakemuksessa 18 549 esitetään myös tetrahyd-roisokinoliiniyhdisteitä. Niiden aminohapposivuketju on kuitenkin olennaisesti erilainen kuin tämän hakemuksen mukaisten yhdisteiden; substituentin R]_ määrittely on erilainen ja sivuketjun esterifunktio on eri paikassa.
FI-patenttihakemuksessa 81 0971 esitetään oktahydro-indoli-karboksyylihappoja, ts. näissä yhdisteissä heterosyk- 2 73690 linä on perhydroindoli eikä isokinoliinirengas kuten tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä.
Keksinnön kohteena on menetelmä 1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini-3-karboksyylihapon substituoitujen asyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
COOR
4oor2 o
Y
jossa R on vety, tert.butyyli tai bentsyyli, on vety tai metyyli, R2 on vety, metyyli tai etyyli, X ja Y ovat toisistaan riippumatta vety tai metoksi, kuitenkin siten, etteivät X ja Y samanaikaisesti tarkoita vetyä; raseemisessa muodossa tai optisina isomeereinä, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat seuraavan kaavan mukaiset asyloidut 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapot
COOH
CH,0
/=\ I I X
\Λ /)- ch2-ch2-ch-nh-ch-c-n COOR XX, ! T^x
Y
jossa R2 on vety, metyyli tai etyyli, ja X ja Y ovat vety metoksi, siten että X ja Y eivät samanaikaisesti tarkoita 3 78690 vetyä, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happosuolat. Erityisesti voidaan nimeltä mainita seuraa-vat yhdisteet: 2—[2—[(1-(karboksi-3-fenyylipropyyli)amino]-l-oksopropyyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-3-isokinoliinikarboksyyli-happo; 2-[2-[[1-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]amino] -1-okso-propyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-3-isokinoliini-karboksyylihappo; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happosuolat.
Keksintöön kuuluvien kaavan I mukaisten yhdisteiden asymmetriset hiiliatomit on merkitty tähdillä. Tässä keksinnössä käytetyllä l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyy-lihapolla on L(S)-konfiguraatio. On osoitettu, että biologinen aktiivisuus edellyttää tätä konfiguraatiota, ja niinpä tämän keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet johdetaan joko L(-) tai DL-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyliha-posta.
Optiset isomeerit ja diastereoisomeerit, jotka johtuvat kaavaan I tähdellä merkityistä asymmetriakeskuksista, ja ra-semaatit ja niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön kattamaan alaan. S-konfiguraatio näissä keskuksissa asetetaan etusijalle.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vedettömässä muodossa tai solvaatteina, hydraatit mukaanluettuina. Yleensä hydraatit ja solvaatit, jotka ovat muodostuneet farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kanssa, ovat samanarvoisia vedettömien tai solvatoitumattomien muotojen kanssa tämän keksinnön kannalta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, et- 4 78690 tä seuraavan kaavan mukainen sopivasti substituoitu 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksylaatti *3
Y
liitetään peptidisidoksella seuraavan kaavan mukaiseen N-subs-tituoituun aminohappoon \\ /V"(CH2>2?HCOOR2
V J NHCHCOOH
Rl joissa kaavoissa R]., R2, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on sopivasti suojattu karboksyylihapporyhmä, ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä ja haluttaessa saadut rasemaa-tit erotetaan optisiksi antipodeiksi.
Karboksyylihapporyhmä suojataan, mielellään esterinä, esim. alemmalla alkyyliryhmällä, bentsyyliryhmällä tai tri-metyylisilyyliryhmällä. Suojattu karboksyy- 5 73690 lihappoyhdiste liitetään N-suojattuun aminohappoon, esim. glysiiniin tai L-alaniiniin, jossa typpi on suojattu tert.-bu-tyylioksikarbonyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmällä. Liittäminen voidaan suorittaa jollakin tavallisessa peptidi-5 sidostenmuodostusmenetelmällä, joita on selostettu esim. teoksessa "The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, Voi. 1 Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A", ed. E. Gross, J. Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979). Erittäin hyödyllisessä menetelmässä käytetään vedenpoistoreagenssia, kuten 10 disykloheksyylikarbodi-imidiä yksin tai reaktiivisia esterei-tä muodostavien reagenssien, esim. 1-hydroksibentstriatsolin, läsnäollessa sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa, asetonitriilissä, tetrahydrofuraanissa tai klooratussa hiilivedyssä. Tällä tavalla saadut välituot-15 teet ovat (N-suojattu-2-aminoasyyli)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini-3-karboksyylihappoestereitä. Sitten näistä voidaan suojaryhmät poistaa joko kokonaan tai osittain valituista suojaryhmistä riippuen käyttämällä vedettömiä happoja, esim. suolahappoa etikkahapossa tai trifluorietikkahappoa metylee-20 nikloridissa, tai vetykaasua ja katalyyttiä niin, että väli-tuotedipeptidi saadaan joko vapaana tai suojattuna esterinä.
Tämän jälkeen keksintöön kuuluvat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla välituotedipeptidi tai sen esterijohdannainen reagoimaan a-keto-4-substituoidun fe-25 nyylivoihapon tai sen alempialkyyliesterijohdannaisen kanssa vettäpoistavissa ja pelkistävissä olosuhteissa. Edullisia ve-denpoistoaineita ovat mm. molekyyliseulat aproottisissa liuot-timissa ja edullisia pelkistysaineita ovat mm. natriumsyano-boorihydridi tai vetykaasu katalyytin kanssa.
30 Vaihtoehtoisesti voidaan keksintöön kuuluvat kaavan I
mukaiset yhdisteet valmistaa siten, että dipeptidi tai sen esteri saatetaan reagoimaan a-halogeeni-4-substituoidun fe-nyylivoihapon tai sen esterin kanssa sopivan emäksisen rea-genssin, kuten trietyyliamiinin tai alkalikarbonaatin tai 35 -bikarbonaatin, läsnäollessa liuottimessa. EsterÖimällä suo- 6 73690 jatut tuotteet voidaan hydrolysoida emäksisissä tai happamis-sa reaktio-olosuhteissa vapaiksi happojohdannaisiksi, tai bentsyyliesterien ollessa kyseessä voi katalyyttinen hydroge-nolyysi olla edullinen.
5 Keksintöön kuuluvat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös toisella tavalla. Tällöin jompi kumpi edellä kuvatuista menetelmistä, joissa 2-(4-fenyylivoihappo) liitettiin suojattuun dipeptidiin, kohdistetaan glysiiniin tai L-alaniiniin, jotka voivat olla suojattuina esterimuodossa, ja 10 näin saadaan tuotteeksi 2-(4-fenyylivoihapolla) N-substituoi-tu glysiini- tai L-alaniinijohdannainen.
Kun tuotteen glysiini- tai alaniiniosan happoryhmästä on poistettu suojaryhmä selektiivisesti, voidaan saatu monohappo liittää joko suoraan tai aminoryhmän suojauksen jälkeen taval-15 lisiä peptidisidostenmuodostusmenetelmiä käyttämällä 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksylaattiin, joka on suojattu esterinä. Kun esteriryhmät ja mahdolliset amiinien suojaryh-mät poistetaan selektiivisesti tai kokonaan, saadaan tuotteiksi kaavan I mukaisia yhdisteitä.
20 Saadut tuotteet ovat tavallisesti diastereoisomeeriseok- sia, jotka voidaan erottaa osiin tavanomaisella fraktioivalla kiteytyksellä tai kromatografiamenetelmällä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat happosuo-loja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, 25 ja nämä suolat kuuluvat myös tämän keksinnön kattamaan alaan. Keksinnön mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan saattamalla vapaa aminohappo tai tuotteen aminoesterimuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa tarvittavan anionin antavaa happoa liuottimes-30 sa tai väliaineessa, johon suola ei liukene, tai vedessä ja poistamalla sen jälkeen vesi jäädytyskuivauksella. Vahvojen happojen suolat asetetaan etusijalle. Ei-rajoittavina esimerkkeinä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditio-suoloista voidaan mainita suolat, jotka ovat muodostuneet 35 kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, etikka-, fumaari-, 7 73690 omena-, maleiini- tai sitruunahapon kanssa.
Kun reniinientsyymi vaikuttaa angiotensinogeeniin, joka on veriplasman sisältämä pseudoglubuliini, syntyy angioten-siini I, joka on dekapeptidi. Angiotensiiniä muuntava entsyy-5 mi (ACE) muuntaa angiotensiini I:n angiotensiiniksi II, joka on oktapeptidi. Viimeksimainittu on aktiivinen paineenaiheut-taja, jota pidetään syyllisenä erilaisiin liian korkean verenpaineen muotoihin eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla ja koirilla. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet häiritsevät reniini 10 -> angiotensiini I -> angiotensiini II-sekvenssiä siten, et tä ne inhiboivat angiotensiini I:tä muuntavaa entsyymiä ja näin ollen vähentävät painetta aiheuttavan angiotensiini II:n muodostumista tai eliminoivat sen kokonaan, ja ovat näin ollen hyödyllisiä liian korkean verenpaineen alentajia tai lie-15 vittäjiä. Niinpä antamalla koostumusta, joka sisältää yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, voidaan liian korkeasta verenpaineesta kärsivän nisäkkään tilaa lievittää. Verenpaineen alentamistarkoitukseen sopii yksi annos tai kaksi-neljä osa-20 annosta vuorokaudessa niin, että vuorokauden kokonaisannokseksi tulee noin 0,1-100 mg/kg, mielellään noin 1-50 mg/kg. Aine on edullista antaa suun kautta, mutta parenteraaliset antotavat, kuten ihonalainen, lihaksensisäinen, laskimonsi-säinen tai vatsaontelonsisäinen antotapa, tulevat myös kysy-25 mykseen.
ACE-mittaus in vitro: Angiotensiiniä muuntavaa entsyy miä (ACE) inhiboiva aktiivisuus määritettiin mittaamalla marsun seerumin ACE koeyhdisteen läsnäollessa ja ilman sitä. Marsun seerumin ACE:tä ja koeyhdisteitä esi-inkuboitiin 10 ; 3 30 minuuttia ennen substraattina käytetyn merkityn H-hippuryy- li-glysyyli-glysiinin lisäystä. Kun seosta oli inkuboitu 60 minuuttia 37°C:ssa, reaktio pysäytettiin lisäämällä 0,1N HCL.
ACE katkaisee hippuryyli-glysyylisidoksen niin, että muodos- 3 tuu dipeptidinen glysyyli-glysiini ja H-hippuurihappo. Sit- 1 35 ten H-hippuurihappo uutettiin etyyliasetaatilla ja näytteen e 78690 ACEI-aktiivisuus laskettiin syntyneenä ^H-hippuurihappomääränä.
Taulukko 1,2/3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappojen asyy-lijohdannaiset, ja niiden angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä inhiboiva aktiivisuus in vitro.
COOR
/=\ # Ch3 0 J* ^ V- CH2‘CH2-CH— NHCH — C-lsfj COOR2 * Ί x
Y
I I I I " | ” ! optinen kiertokyky [äCEI-aktiivisuus R I Ro I x I Y i r \23 K in vitro) ic,-n molaari- _|____laJp_| sena väkevyytenä
’ I I I l I
H | Et | OCH3 I OCH3 | +31.6° (1.0% EtCH)t| 5.6 x 10“9
I I I I I
H | H | OCH3 I CCH3 I +37.8° (1.0% MeOH)t| 3.4 x 10-9
I I I I I
III· I m
PhCH?l Et 1 OCH^ I OCH7 | + 3.4° (1.0% EtOH»#l 3.0 x 10~7 t hydrokloridisuola | maleaattisuola 9 73690
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää veren-paineenalentamistarkoituksessa saattamalla ne koostumuksena muotoon, jotka ovat tabletteja, kapseleita tai eliksiirejä suun kautta annettaessa ja steriilejä liuoksia tai suspensi-5 oita parenteraalisesti annettaessa. Farmaseuttisesti hyväksytyn käytännön mukaisesti voi yksikköannoksessa olla noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä fysiologisesti hyväksyttävää suolaa sekä fysiologisesti hyväksyttävää apuainetta, kantaja-ainetta, 10 laimenninta, sideainetta, säilöntäainetta, stabilointiainetta, makuainetta jne. Näiden seosten ja valmisteiden sisältämä vaikuttavan aineen määrä on sellainen, että saavutetaan edellä kuvatulla alueella oleva sopiva annostus.
15 Tabletteihin, kapseleihin tms. sisällytettäviksi sopivia apuaineita ovat mm. seuraavat: sideaineet, kuten tragantti-kumi, arabikumi, maissitärkkelys tai gelatiini, laimentimet, kuten dikalsiumfosfaatti, hajotusaineet, kuten maissitärkkelys, perunatärkkelys, algiinihappo tms., liukuaineet, kuten 20 magnesiumstearaatti, makeutusaine, kuten sakkaroosi, laktoosi tai sakkariini, makuaineet, kuten piparminttu, gaulteria-öljy tai kirsikanmakuaine. Jos annosyksikkömuoto on kapseli, se voi edellä kuvatun tyyppisten aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Myös mo-25 nia muita aineita voi olla läsnä päällysteinä tai muuntamassa annosyksikön fysikaalista muotoa. Esim. tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivisen aineen, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli- ja propyyliparabeniä säilöntä-30 aineena, väriaineen ja makuainetta, kuten kirsikan tai appelsiinin makuainetta.
Steriilit injektioseokset voidaan valmistaa tavallisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti liuottamalla tai suspen-doimalla aktiivinen aine apuaineeseen, kuten injektioveteen, 35 luonnolliseen kasviöljyyn, kuten seesamöljyyn, kookosöljyyn, 73690 10 maapähkinäöljyyn, pellavansiemenöljyyn jne. tai synteettiseen rasvakantajaan, kuten etyylioleaattiin tms. Tarvittaessa voidaan käyttää puskurointiaineita, säilöntäaineita, antioksi-dantteja tms.
5 Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1; 2-(2-((1-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli)amino)-1-okso-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-3-isokinoliini-karboksyylihappo, hydrokloridihydraatti (S,S,S).
10 0,0079 moolia 2- (2- ((l-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipro pyyli) amino)-1-oksopropyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetok-si-3-isokinoliinikarboksyylihappo-fenyylimetyyliesterin (S,S,S) hydrokloridia, joka oli liuotettu 100 ml:aan tetrahydrofuraa-nia, debentsyloitiin katalyyttisesti matalassa paineessa käyt-15 tämällä apuna vetyä ja 0,5 g 20% Pd/C. Kun katalyytti suodatettiin pois ja tuote saostettiin lisäämällä 10-kertainen määrä eetteriä, saatiin 3,7 g (88%) suhteellisen nonhydros-kooppista kiinteätä ainetta, sp.120-140°C; tie (20% MeOH-CHC13/Si02) yksi täplä, Rf 0,5-0,7;(a)= +31,6° (1,05 % 20 EtOH).
Analyysi: laskettu ^27H34^2^7 * Hc^ * H2^: C, 58,63; H, 6,74; N, 5,07 löydetty:C, 58,59; H, 6,38; N, 5,06.
Edellä lähtöaineena käytetty ei-kiteinen diesterihydro-25 kloridi valmistettiin käsittelemällä 5,54 g (0,0079 mol) ma-leaattisuolaa (valmistettu esimerkin 5 mukaisella menetelmällä) ylimäärällä kyllästettyä natriumbikarbonaattia, uuttamalla vapaa emäs 50% eetteri-etyyliasetaattiseokseen, käsittelemällä tämä liuos ylimäärällä kloorivetyä ja väkevöimäl-30 lä alipaineessa.
11 73690
Esimerkki 2; 2-(2-((1-karboksi-3-fenyylipropyyli)amino)-1-oksopropyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimetoksi-3-isokinoliinikarboksyyli-happo, hydrokloridihydraatti (S,S,S).
5 Liuoksen, jossa oli 0,553 g (0,001 moolia) 2-(2-((1- (etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli)amino)-1-oksopropyyli)- 1.2.3.4- tet.rahydro-6,7-dimetoksi-3-isokinoliinikarboksyyli-hapon hydrokloridihydraattia (S,S,S) (valmistettu esimerkin 1 mukaisella menetelmällä), 4 ml (0,004 moolia) 1N natrium- 10 hydroksidiliuosta ja 4 ml metanolia, annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioliuos lisättiin 5 ml: aan 1N suolahappoa ja väkevöitiin alipaineessa. Vesijäännös poistettiin lisäämällä perättäisesti ja poistamalla alipaineessa 2 x 25 ml etanolia. Jäännöksen orgaaninen osa liuo-15 tettiin 0,5 ml:aan metanolia. Kun lisättiin 30 ml kloroformia ja liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja väkevöitiin, saatiin 0,45 g tuotetta. Tämä amorfinen materiaali liuotettiin 20 mlsaan tetrahydrofu-raania ja kun lisättiin 100 ml eetteriä, saatiin tuote lähes 20 valkoisena kiinteänä aineena, 0,4 g, sp. 145-170°C, 90%, tie (20% MeOH-CHClo/SiO,), R- 0,1? (a)23 = +37,8° (1,09%
· . j j r D
MeOH).
Analyysi: laskettu C25H30N2°7*HC^*H2O: C, 57,19; H, 6,34? N, 5,34 25 löydetty C, 57,17; H, 6,10? N, 5,51.
Esimerkki 3: 2-(2-((1-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli)amino)-1-oksopropyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-3-isokinolii-nikarboksyylihapon fenyylimetyyliesterimaleaatti (S,S,S).
30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,0 g (0,0158 moolia) etyyli-a^- ((1 -karboksyylietyyli) amino) -bentseenibutanoaatti-hydrokloridia (S,S) (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) 200 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin perättäisesti 1,60 g (0,0158 moolia) trietyyliamiinia, 2,14 g (0,0158 moolia) 1-35 hydroksibentsotriatsolia, 5,16 g (0,0158 moolia) 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-3-isokinoliinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteriä vapaana emäksenä (S-muoto) (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) ja sen jälkeen liuos, jossa oli 12 78690 3,26 g (0,0158 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 10 ml: ssa metyleenikloridia. Disykloheksyyliurea erottui vähitellen. Seoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa yön yli. Lisättiin heksaania (300 ml) ja urea suodatettiin. Suodos 5 pestiin 250 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Viskoosinen jäännös hierrettiin 50 ml:11a eetteriä ja liukenematon aine suodatettiin pois. Kun suodos haihdutettiin, saatiin 9,2 g (99%) epäpuhdasta emästä.
10 Maleaattisuolan valmistus: Liuos, jossa oli 9,0 g (0,015 moolia) edellä saatua epäpuhdasta emästä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin lämpimällä (40°C) liuoksella, jossa oli 1,86 g (0,016 moolia) maleiinihappoa 50 ml:ssa etyyliasetaattia. Erottui valkoisia kiteitä, 7,2 g (65%), 15 Sp. 139-141°C, emäksen tie (saatu käsittelemällä suola natriumbikarbonaatilla ja uuttamalla etyyliasetaatilla) yksi täplä, Rf 0,7 (Et0Ac/Si02). Kun uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin puhdas materiaali, jolla oli sama su-lamispiste.(a)D = +3,4° (1,05% EtOH).
20 Analyysi: laskettu: C34H4QN207*C4H404: C, 64,74; H, 6,29; N, 3,98 löydetty: C, 64,48; H, 6,30; N, 3,99 Esimerkki 4: etyyli-α-((1-karboksietyyli)-amino)-bentseenibutanoaatti-25 hydrokloridi (S,S)
Liuokseen, jossa oli 2,0 g tert.-butyylialaniinia (S-muoto) ja 3,78 g etyyli-2-bromi-4-fenyylibutanoaattia 25 ml: ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,8 ml trietyyliamiinia ja liuosta kuumennettiin 18 tuntia 70°C:ssa. Liuotin poistettiin 30 alipaineessa ja jäännös sekoitettiin veteen ja uutettiin etyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin poistettiin alipaineessa, saatiin jäännökseksi öljymäinen tert.-butyyliesteri, joka todettiin kaasu-nestekromatografisesti niin puhtaaksi, 35 että se voitiin käyttää jatkossa välituotteena ilman tarkempaa puhdistusta.
78690 13
Liuosta, jossa oli 143,7 g tätä tert.-butyyliesteriä 630 ml:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyylieetteriin ja haihdutettiin uudestaan.
5 Tämä toimenpide toistettiin. Sitten eetteriliuokseen lisättiin tipoittain kloorivedyn etyylieetteriliuosta, kunnes saostuminen lakkasi. Kiinteä aine, joka oli stereoisomeeriseos, suodatettiin talteen, sp. 153-165°C,(a)^3 = +3,6° (1% MeOH).
Etusijalle asetettavan S,S-isomeerin erottamiseksi suspen-10 siosta, jossa oli 10,0 g seosta 200 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia ja suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vielä metyleenikloridilla ja lopuksi eetterillä. Kiinteä aine, mp. 202-208°C (hajoaa), (a)p3 = -29,3° (1% MeOH), oli vähemmän edullinen diastereo- 15 isomeeri, jolla oli R,S-konfiguraatio (S tarkoittaa alanii-nista saatua osaa). Etusijalle asetettava S,S-diastereoiso-meeri otettiin talteen suodoksesta väkevöimällä ja hiertämällä jäännös eetterin kanssa, sp. 137-139°,(a)33 =+31,3° (1% MeOH).
20 Vapaa aminohappo (S,S-muoto) valmistettiin käsittele mällä hydrokloridin vesiliuos kyllästetyllä natriumasetaa-tilla. Tuote suodatettiin, pestiin tehokkaasti kylmällä vedellä ja uudellenkiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 149-151°C,(a)p3 = +29,7°, (1%, 0,1 N HC1).
25 Esimerkki 5: 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-3-isokinoliinikarboksyyli-happo-fenyylimetyyliesteri-hydrokloridi (S-muoto).
Seos, jossa oli 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-3-iso-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridia (S-muoto) ja 600 ml 30 bentsyylialkoholia, kyllästettiin klocrivetykaasulla. Lämpötila nousi 45°C:een. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 vuorokautta. Suhteellisen pieni määrä kiinteätä ainetta suodatettiin pois ja suodos käsiteltiin noin 2 litralla eetteriä niin, että epäpuhdas tuote saostui, saanto 37,5 g 35 (83%). Puhdistus suoritettiin käsittelemällä ylimäärällä ,, 78690 1 4 kyllästettyä natriumbikarbonaattia, uuttamalla emäs etyyliasetaattia ja saostamalla hydrokloridisuola HCl-kaasulla.
Kun uudelleenkiteytettiin metanoli-eetteriseoksesta, saatiin puhdas tuote, sp. 255-260°C; (a)^ =-81,3° (1,0% MeOH) ; tie 5 (20% Me0H-CHCl3/Si02) yksi täplä Rf0,8.
Analyysi: laskettu gH2^N04-HCl: C, 62,72; H, 6,10; N, 3,85 löydetty C, 62,54; H, 5,99; N, 4,00.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkan-de substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 3- karboxylsyra med formeln I COOR /=\ * V (v λ—(CH0)0-CH-NH-CH-C-H * η \-J 2
2 I * Il L 1 6oor. o \/\ V» y i vilken R är väte, tert.butyl eller bensyl, Rj^ är väte el-ler metyl, R2 är väte, metyl eller etyl, X och Y är, obero-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI881985A FI79839C (fi) | 1980-10-03 | 1988-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19376780A | 1980-10-03 | 1980-10-03 | |
| US19376780 | 1980-10-03 | ||
| US06/236,397 US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1981-02-20 | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US23639781 | 1981-02-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813033L FI813033L (fi) | 1982-04-04 |
| FI78690B FI78690B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78690C true FI78690C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=26889329
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813033A FI78690C (fi) | 1980-10-03 | 1981-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. |
| FI881985A FI79839C (fi) | 1980-10-03 | 1988-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881985A FI79839C (fi) | 1980-10-03 | 1988-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4344949A (fi) |
| EP (2) | EP0096157B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5788164A (fi) |
| KR (1) | KR880001326B1 (fi) |
| AT (2) | ATE25974T1 (fi) |
| AU (2) | AU551239B2 (fi) |
| CA (3) | CA1341330C (fi) |
| DD (1) | DD201787A5 (fi) |
| DE (3) | DE3176029D1 (fi) |
| DK (1) | DK163120C (fi) |
| ES (1) | ES8301925A1 (fi) |
| FI (2) | FI78690C (fi) |
| GR (1) | GR75353B (fi) |
| HK (1) | HK43389A (fi) |
| IE (2) | IE52666B1 (fi) |
| IL (1) | IL63806A (fi) |
| LU (1) | LU88321I2 (fi) |
| MX (1) | MX155144A (fi) |
| MY (1) | MY100440A (fi) |
| NL (2) | NL930077I2 (fi) |
| NO (1) | NO159017C (fi) |
| PH (1) | PH17740A (fi) |
| SG (1) | SG15689G (fi) |
Families Citing this family (169)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4460775A (en) * | 1979-08-09 | 1984-07-17 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid derivatives |
| US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
| US4616030A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4644008A (en) * | 1979-12-07 | 1987-02-17 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4616031A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4616029A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4565819A (en) * | 1979-12-07 | 1986-01-21 | Adir | Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| IN156096B (fi) * | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| EP0065301A1 (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-24 | Merck & Co. Inc. | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| US4665087A (en) * | 1982-02-22 | 1987-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives |
| US4483850A (en) * | 1982-05-10 | 1984-11-20 | Merck & Co., Inc. | N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors |
| US4617291A (en) * | 1982-05-14 | 1986-10-14 | Mead Johnson & Company | Angiotensin-converting enzyme inhibiting dipeptide derivatives |
| US4427665A (en) | 1982-05-19 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions |
| EP0099709A3 (en) * | 1982-07-19 | 1985-11-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
| US4500713A (en) * | 1982-09-23 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Therapeutic dipeptides |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| US4659711A (en) * | 1983-01-31 | 1987-04-21 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazine and hexahydropyridazine compounds for treating hypertension |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| GB8311286D0 (en) * | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| US4542234A (en) * | 1983-10-06 | 1985-09-17 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for the separation of (S,S) diastereoisomers |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| US4584299A (en) * | 1984-05-21 | 1986-04-22 | Warner-Lambert Company | Method of treating heart failure and medicaments therefor |
| GB8422165D0 (en) * | 1984-09-01 | 1984-10-03 | Wellcome Found | Compounds |
| US4692522A (en) * | 1985-04-01 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists |
| US4785089A (en) * | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
| US4652668A (en) * | 1985-07-03 | 1987-03-24 | Biomeasure, Inc. | Aromatic amino acid derivatives |
| DE3529960A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4830853A (en) * | 1986-10-20 | 1989-05-16 | Warner-Lambert Company | Drug compositions stabilized against oxidation |
| US4793998A (en) * | 1986-10-20 | 1988-12-27 | Warner-Lambert Company | Stabilized drug compositions |
| JP2535001B2 (ja) * | 1987-01-13 | 1996-09-18 | ダイセル化学工業株式会社 | Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| US4761479A (en) * | 1987-03-30 | 1988-08-02 | Warner-Lambert Company | Crystalline quinapril and a process for producing the same |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| US5055588A (en) * | 1988-07-06 | 1991-10-08 | Daicel Chemical Industries Ltd. | Process for preparing N-substituted amino acid esters |
| US4912221A (en) * | 1988-10-27 | 1990-03-27 | Occidental Chemical Corporation | Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and precursors and preparation thereof |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| JPH075530B2 (ja) * | 1989-11-21 | 1995-01-25 | シェリング・コーポレーション | カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤 |
| AU7168091A (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| TW197945B (fi) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| TW258739B (fi) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| GB2266529A (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-03 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US5246943A (en) * | 1992-05-19 | 1993-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties |
| US5236934A (en) * | 1992-08-26 | 1993-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders |
| US5514801A (en) * | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
| PT739898E (pt) * | 1995-03-13 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Mono-esteres de acidos fosfonucleicos processo para a sua preparacao e sua utilizacao |
| DE59706273D1 (de) | 1996-03-20 | 2002-03-21 | Hoechst Ag | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19612067A1 (de) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| ES2122941B1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-07-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato. |
| DE19741235A1 (de) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CN1144598C (zh) * | 1998-06-05 | 2004-04-07 | 沃尼尔·朗伯公司 | 利用氧化镁稳定的含ace抑制剂的组合物 |
| WO2000002862A1 (en) * | 1998-07-08 | 2000-01-20 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| US6191144B1 (en) | 1998-08-17 | 2001-02-20 | Warner-Lambert Company | Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis |
| NZ333206A (en) | 1998-12-08 | 2000-07-28 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions comprising a stable magnesium salt of quinapril that acts as a ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor |
| US6060461A (en) * | 1999-02-08 | 2000-05-09 | Drake; James Franklin | Topically applied clotting material |
| CA2372387A1 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Natalie A. Dales | Ace-2 inhibiting compounds and methods of use thereof |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| CA2398995C (en) * | 2000-02-04 | 2014-09-23 | Children's Hospital Research Foundation | Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases |
| CA2303481A1 (en) * | 2000-04-05 | 2001-10-05 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising moexipril magnesium |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
| JP4636780B2 (ja) | 2000-12-14 | 2011-02-23 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド | 真性糖尿病の検出および予防のための炎症性マーカー |
| WO2003013434A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace |
| US20050203169A1 (en) * | 2001-08-06 | 2005-09-15 | Moskowitz David W. | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE |
| US6984645B2 (en) * | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US20030157165A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-21 | Sherman Bernard Charles | Stable saccharide-free tablets comprising a salt of quinapril or moexipril |
| US20030215526A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-11-20 | Scott Stofik | Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| US7670769B2 (en) | 2002-05-09 | 2010-03-02 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | IL1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target |
| CA2388475C (en) | 2002-05-31 | 2009-12-08 | Brantford Chemicals Inc. | Preparation of chiral 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dialkoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid and derivatives |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| US20050101640A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-05-12 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| US20040147566A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-07-29 | Amedeo Leonardi | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| CA2510773C (en) * | 2002-12-16 | 2010-04-13 | Lupin Limited | Crystalline form of quinapril hydrochloride and process for preparing the same |
| CA2510320C (en) | 2002-12-20 | 2012-10-09 | St. James Associates Llc/Faber Research Series | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| CL2004000541A1 (es) * | 2003-03-31 | 2005-02-04 | Warner Lambert Co | Procedimiento de preparacion de clorhidrato de quinapril por reaccion entre una 2,5-dioxo-oxazolidina y un ester terbutilico de una tetrahidro isoquinolina, util como principio activo para tratar la hipertension y la insuficiencia cardiaca congestiva |
| NZ577031A (en) | 2003-05-30 | 2010-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US6869963B2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-03-22 | Sandoz Ag | Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| US7491743B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis |
| ES2381551T3 (es) | 2003-12-05 | 2012-05-29 | The Cleveland Clinic Foundation | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular |
| US7273881B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US20050203168A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Angiotensin converting enzyme inhibitor use for treatment and prevention of gastrointestinal disorders |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| EP1809759B1 (en) | 2004-10-06 | 2013-09-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| WO2006083779A2 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Mylan Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| NZ563759A (en) | 2005-05-31 | 2010-06-25 | Mylan Lab Inc | Compositions comprising nebivolol, a hydralazine compound and an isosorbide nitrate |
| US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
| US20070009591A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-11 | Trivedi Jay S | ACE inhibitor formulation |
| US20090297496A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-12-03 | Childrens Hospital Medical Center | Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases |
| US8080579B2 (en) * | 2005-10-03 | 2011-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
| US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| WO2007069268A2 (en) * | 2005-10-14 | 2007-06-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of substantially pure 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| WO2007054896A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| CN101432025B (zh) | 2006-03-21 | 2012-04-04 | 安米林药品公司 | 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法 |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| WO2007146229A2 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
| CN101143846B (zh) * | 2006-09-12 | 2011-02-02 | 南京新港医药有限公司 | 喹那普利拉的金属盐 |
| US7968577B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| JP2010508358A (ja) | 2006-11-01 | 2010-03-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用 |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| BRPI0810409A2 (pt) | 2007-04-18 | 2015-02-18 | Thethys Bioscience Inc | Biomarcadores relacionados ao diabetes e métodos de uso destes |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2009042922A2 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same |
| WO2009061786A2 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| GB2462022B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof |
| EP2334671A1 (en) | 2008-06-24 | 2011-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2788571A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Andrew Redington | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
| EP2552331B1 (en) | 2010-03-31 | 2020-01-08 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| WO2011127341A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| BR112014001283A2 (pt) | 2011-07-18 | 2017-02-21 | Critical Care Diagnostics Inc | métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício |
| MX2014002163A (es) | 2011-08-26 | 2014-09-25 | Wockhardt Ltd | Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. |
| JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス， インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
| EP2879666B1 (en) | 2012-08-01 | 2020-04-08 | Tavakoli, Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| US20160024098A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-28 | President And Fellows Of Harvard College | Hybrid necroptosis inhibitors |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| BR112015024234B1 (pt) | 2013-03-21 | 2022-11-16 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, uso da mesma para diminuir inflamação ou controlar dor e método para formar micropartículas revestidas |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| WO2014202659A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine |
| US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| ES2672993T3 (es) | 2015-10-27 | 2018-06-19 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales |
| RS66416B1 (sr) | 2019-01-18 | 2025-02-28 | Astrazeneca Ab | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3691169A (en) * | 1970-09-03 | 1972-09-12 | Neisler Lab Inc | 2-(alkylthioalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| US3929830A (en) * | 1972-08-28 | 1975-12-30 | Velsicol Chemical Corp | N-({60 -thiocyanoacetyl)indolines |
| US4125604A (en) * | 1974-11-08 | 1978-11-14 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4052511A (en) * | 1976-02-13 | 1977-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyacylproline derivatives |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
| DE2720966C2 (de) | 1977-05-10 | 1991-09-26 | Karl Deutsch Prüf- und Meßgerätebau, 5600 Wuppertal | Ultraschallsender |
| IT7851510A0 (it) | 1977-10-28 | 1978-10-16 | Sandoz Ag | Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti |
| CA1120400A (en) | 1977-12-27 | 1982-03-23 | Zola P. Horovitz | Method of treating hypertension and medicaments therefor |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4461896A (en) | 1979-02-07 | 1984-07-24 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| DE3063420D1 (en) * | 1979-03-26 | 1983-07-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| GB2048863B (en) | 1979-05-16 | 1983-06-15 | Morton Norwich Products Inc | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4303583A (en) * | 1979-08-13 | 1981-12-01 | American Home Products Corporation | 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4251444A (en) * | 1980-04-07 | 1981-02-17 | American Home Products Corporation | Thiazepino-[4,3-b]-isoquinoline-1,5-dione derivatives and precursors |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
-
1981
- 1981-02-20 US US06/236,397 patent/US4344949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-09 IE IE1566/87A patent/IE52666B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 IE IE2097/81A patent/IE52665B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 IL IL63806A patent/IL63806A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 AU AU75416/81A patent/AU551239B2/en not_active Expired
- 1981-09-18 PH PH26222A patent/PH17740A/en unknown
- 1981-09-28 GR GR66144A patent/GR75353B/el unknown
- 1981-09-30 CA CA000387002A patent/CA1341330C/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-30 FI FI813033A patent/FI78690C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 JP JP56154900A patent/JPS5788164A/ja active Granted
- 1981-10-01 DE DE8383102092T patent/DE3176029D1/de not_active Expired
- 1981-10-01 EP EP83102092A patent/EP0096157B1/en not_active Expired
- 1981-10-01 DE DE1995175041 patent/DE19575041I2/de active Active
- 1981-10-01 AT AT81304541T patent/ATE25974T1/de active
- 1981-10-01 AT AT83102092T patent/ATE26120T1/de active
- 1981-10-01 DE DE8181304541T patent/DE3176010D1/de not_active Expired
- 1981-10-01 EP EP81304541A patent/EP0049605B1/en not_active Expired
- 1981-10-01 DK DK436081A patent/DK163120C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-02 KR KR1019810003713A patent/KR880001326B1/ko not_active Expired
- 1981-10-02 MX MX7585A patent/MX155144A/es unknown
- 1981-10-02 DD DD81233850A patent/DD201787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-02 ES ES505960A patent/ES8301925A1/es not_active Expired
- 1981-10-02 NO NO813359A patent/NO159017C/no not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-04 AU AU52991/86A patent/AU563683C/en not_active Expired
-
1987
- 1987-09-16 MY MYPI87001697A patent/MY100440A/en unknown
-
1988
- 1988-04-27 FI FI881985A patent/FI79839C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-13 SG SG156/89A patent/SG15689G/en unknown
- 1989-05-25 HK HK433/89A patent/HK43389A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-23 CA CA000616411A patent/CA1331614C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 CA CA000616412A patent/CA1331615C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-17 NL NL930077C patent/NL930077I2/nl unknown
- 1993-06-22 LU LU88321C patent/LU88321I2/fr unknown
-
1996
- 1996-05-14 NL NL960012C patent/NL960012I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78690C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. | |
| EP0088341B1 (en) | Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
| FI68405C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider | |
| EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| CS276179B6 (en) | Process for preparing compounds with nootropic activity | |
| EP0058567B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| AU2005232938B2 (en) | Process for the preparation of perindopril | |
| JPH0247480B2 (fi) | ||
| US4532342A (en) | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids | |
| US4746676A (en) | Carboxyalkyl dipeptide compounds | |
| FI76560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. | |
| EA009062B1 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО-1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ СИНТЕЗА ПЕРИНДОПРИЛА | |
| US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
| WO2004099138A2 (en) | Process for the preparation of perindopril | |
| IE52664B1 (en) | Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
| NZ198542A (en) | Acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| HU187880B (en) | Process for preparing octqhydro-1h-indola-2-carboxylic acid acyl derivatives | |
| AU2004312186A1 (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and use thereof for the synthesis of perindopril | |
| HK1095840B (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2s,3as,7as)-1[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid and use thereof for the synthesis of perindopril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PARKE, DAVIS & COMPANY |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: PARKE, DAVIS & COMPANY |