MX2014002163A - Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. - Google Patents

Abstract

Se provee una forma de dosis farmacéutica sinergÍstica en términos terapéuticos, de una sola vez al día, para tratamiento de trastornos cardiovasculares; donde la forma de dosis comprende una combinación a dosis fija de metoprolol en forma de liberación extendida y uno o más de los siguientes: bloqueador del canal de de calcio, bloqueador del receptor de angiotensina II o inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR TRASTORNOS CARDIOVASCULARES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosis farmacéutica, terapéuticamente sinergística, de una vez al dia, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares; donde la forma de dosis comprende una combinación a dosis fija de metoprolol en forma de liberación extendida, y uno o más bloqueadores del canal de calcio, bloqueador del receptor de angiotensina II o inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , junto con uno o más excipientes controladores del ritmo cardiaco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se da a "enfermedad o trastorno cardiovascular" el significado de cualquier enfermedad o trastorno cardiovascular conocido en la técnica, incluyendo: falla cardiaca congestiva, complicaciones asociadas con diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, hipercolesterolemia, ateroesclerosis , enfermedad inflamatoria del corazón, enfermedad valvular del corazón, restenosis, hipertensión (por ejemplo, hipertensión pulmonar, hipertensión lábil, hipertensión idiomática, hipertensión por baja renina, hipertensión sensible a la sal, baja renina, hipertensión por baja renina sensible a la sal, hipertensión pulmonar tromboembólica, hipertensión inducida por embarazo, hipertensión renovascular, enfermedad renal en etapa terminal, dependiente de hipertensión, hipertensión asociada con procedimientos quirúrgicos cardiovasculares, hipertensión con hipertrofia del ventrículo izquierdo, y otras similares) , disfunción diastólica, enfermedad de la arteria coronaria, infartos al miocardio, infartos cerebrales, arterieesclerosis, aterogénesis , enfermedad cerebrovascular, angina (incluyendo angina pectoris crónica, estable, inestable y variante (Prizmetal) , aneurisma, enfermedad cardiaca isquémica, isquemia cerebral, isquemia del miocardio, trombosis, agregación de plaquetas, adhesión de plaquetas, proliferación de células de músculo liso, complicaciones vasculares o no vasculares asociadas con el uso de dispositivos médicos, daños de pared vascular o no vascular, enfermedades vasculares periféricas, hiperplasia neoíntima después de angiografía coronaria transluminal , percutánea; injerto vascular, cirugía de desviación (bypass) , eventos trombo-embólicos , restenosis posterior a angioplastia, inflamación de la placa coronaria, embolia, ataque, shock, arritmia, fibrilación atrial o palpitación atrial, oclusión trombótica e incidentes cerebrovasculares de reclusión, y otros similares.

Muchos individuos están en riesgo de sufrir eventos cardiovasculares serios que amenazan la vida, incluyendo: infarto (ataque cardiaco) , paro cardiaco, falla cardiaca congestiva, ataque repentino, enfermedad vascular periférica y/o claudicación. los factores de riesgo son numerosos y están dispersos por toda la población mundial. Incluyen: tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia (colesterol elevado en suero) , hipertensión, angina, lupus eritematoso sistémico, ataques o ataques repentinos cardiacos, hemodiálisis , niveles de hiperhomocisteína, obesidad, vida sedentaria, recepción de trasplante de órgano, ateroesclerosis y otros. Hay necesidad de una formulación farmacéutica segura y conveniente que reduzca efectivamente el riesgo de incurrir en un evento cardiovascular, en individuos que tienen estos factores de riesgo .

Los tratamientos y los fármacos descubiertos o conocidos en el arte para las enfermedades cardiovasculares, incluyen, pero sin restricción a ellos: beta-bloqueadores , por ejemplo, atenolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pendolol, propanolol, timolol; alfa-bloqueadores , por ejemplo: doxazosin, fentolamina, indoramin, fenoxibenzamina, prazosin, terazosin, tolazoline; bloqueadores alfa y beta mixtos, por ejemplo: bucindolol, carvedilol y labetalol.

Los beta-bloqueadores, por ejemplo el metoprolol, actúan bloqueando el estimulo adrenérgico del corazón y, por lo tanto, reducen la demanda de oxigeno del tejido cardiaco. Aparentemente esto explica sus efectos benéficos en angina pectoris y su acción cardioprotectora en infartos al miocardio. Además, los beta-bloqueadores normalizan la presión sanguínea en una proporción grande de pacientes con hipertensión arterial, lo que probablemente se deba a una acción adicional sobre el control de la resistencia periférica al flujo de sangre.

El metoprolol (fórmula I) es un agente bloqueador de adrenorreceptor selectivo para betal (cardioselectivo) . Está disponible en el comercio en dos formas salinas: una de ellas es la sal tartrato disponible como tabletas Lopressor® y la otra es la sal succinato, disponible como tabletas Toprol®-XL. Las tabletas Toprol®-XL contienen 23.75 mg, 47.5 mg, 95 mg y 190 mg de succinato de metoprolol, equivalente a 25 mg, 50 m, 100 mg y 200 mg de tartrato de metoprolol, USP, respectivamente. El metoprolol está indicado en el tratamiento de hipertensión falla cardiaca y angina pectoris . La terapia inicial con un diurético o un beta-bloqueador ha sido el primer enfoque usual para tratar los trastornos cardiovasculares. Los inhibidores de ACE, los bloqueadores de canal de calcio y los bloqueadores de receptores de angiotensina también efectivos como terapia de primera linea. Por lo tanto, los médicos requerían seleccionar de las clases de agentes anteriores para la terapia inicial.

Los bloqueadores de canal de calcio tienen un papel importante en los procesos de contracción del músculo cardiaco y del músculo liso vascular, regulando el movimiento de los iones calcio extracelulares hacia esas células, a través de canales iónicos específicos. Los bloqueadores de canal de calcio funcionan bloqueando los canales de calcio con compuerta de voltaje (VGCC) en el músculo cardiaco de los vasos sanguíneos. Esto disminuye el calcio intracelular, lo que conduce a una reducción en la contracción del músculo. En el corazón, una disminución en el calcio disponible para cada latido da por resultado una disminución en la contractilidad del corazón. En los vasos sanguíneos, una disminución en el calcio da por resultado menos contracción del músculo liso de los vasos y, por lo tanto, un incremento en el diámetro arterial (los CCB no actúan sobre el músculo liso venoso), un fenómeno que se denomina vasodilatación .

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) , conocidos también como antagonistas del receptor de angiotensina II, antagonistas del receptor ATI o "sartanos", son un grupo de fármacos que modulan el sistema renina- angiotensina-aldosterona . Sus usos principales están en el tratamiento de la hipertensión (alta presión sanguínea) , la nefropatía diabética (daños renales debidos a la diabetes) y falla cardiaca congestiva. Los bloqueadores del receptor de angiotensina II bloquean la activación de los receptores ATI de angiotensina II. El bloqueo de los receptores ATI provoca directamente la vasodilatación, reduce la secreción de vasopresina y reduce la producción y la secreción de aldosterona, entre otras acciones. El efecto combinado reduce la presión sanguínea.

Los inhibidores ACE o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, son un grupo de fármacos usados primariamente para el tratamiento de la hipertensión (alta presión sanguínea) y falla cardiaca congestiva, si bien también pueden ser prescritos para falla cardiaca, nefropatía diabética, enfermedad renal, esclerosis sistémica, hipertrofia del ventrículo izquierdo y otros trastornos. Sintetizados originalmente a partir de compuestos encontrados en el veneno de víbora, inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , un componente del sistema renina-angiotensina que regula la presión sanguínea.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ACE) reducen la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona . Un mecanismo para mantener la presión sanguínea es la liberación de una proteína llamada renina, de células del riñon (específicamente, el aparato yuxtaglomerular) . Esto produce otra proteína, la angiotensina, que señala a la glándula adrenal que produzca aldosterona. Se activa este sistema en respuesta a una falla en la presión sanguínea (hipotensión) , así como marcadores de problemas con el equilibrio sal-agua del cuerpo, tales como una concentración disminuida de sodio en el túbulo distal del riñon, un volumen disminuido de sangre y el estimulo del riñon por el sistema nervioso simpático. En esas situaciones, los ríñones liberan renina, que actúa como enzima y elimina todos los residuos de aminoácido, excepto los primeros 10, del angiotensinógeno (una proteína formada en el hígado y que circula en la sangre) . Estos 10 residuos se conocen entonces como la angiotensina I. Luego se convierte la angiotensina I a angiotensina II mediante la enzima convertidora de angiotensina (ACE) .

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ACE) bloquean la conversión de la angiotensina I a angiotensina II. Por lo tanto bajan la resistencia arteriolar e incrementan la capacidad venosa, incrementan el caudal cardiaco, el índice cardiaco, el trabajo de latico y el volumen; disminuyen la resistencia renovascular y conducen a natriouresis incrementada (excreción de sodio en la orina) . Con base en la condición y el diagnóstico de la enfermedad, los médicos tienden a prescribir una combinación de dos o más fármacos anti-hipertensivos a un paciente. Se espera que dichas combinaciones provean un mejor control sobre varias enfermedades cardiovasculares. Esas combinaciones pueden ser administradas como dos fármacos separados, administrados separadamente al mismo tiempo o en tiempos diferentes. Están disponibles en el mercado varias combinaciones de dosis fija de los fármacos anti- ipertensores . Siempre que sea posible, los médicos usan una combinación de dosis fija para simplificar el régimen de posología. Algunas de las combinaciones de fármaco cardiovascular, disponibles en el comercio, incluyen: Lopressor HCT® (metoprolol e hidroclortiazida) ; Valturna® (hemifumarato de aliskiren y Valsartan) ; Exforge HCT™ (besilato de amlodipina, hidroclorotiazida) ; Exforge® (besilato de amlodipina y Valsartan) ; Diovan HCT® (hidroclorotiazida y Valsartan) ; Twynsta® (besilato de amlodipina y Telmisartan) ; Micardis HCT® (hidroclorotiazida y Telmisartan) ; Hyzaar® (hidroclorotiazida y Losartan potasio) ; Avalide® (hidroclorotiazida e Ibesartan) ; Atacand HCT® (Candesartan cilexetil e hidroclorotiazida) ; Tribenzor® (besilato de amlodipina, hidroclorotiazida y Olmesartan medoxomil) ; Azor® (besilato de amlodipina y olmesartan medoxomil); Benicar HCT® (hidroclorotiazida y Olmesartan medoxomil) ; Vaseretic® (maleato de enalapril e hidroclorotiazida); Quinaretic® (hidroclorotiazida y clorhidrato de Quinapril) ; Accuretic® (hidroclorotiazida y clorhidrato de Quinapril); Zestoretic® (hidroclorotiazida y Lisinopril) ; Prinzide® (hidroclorotiazide y Lisinopril) ; Lotrel® (besilato de amlodipina y clorhidrato de benazepril) ; Lotensin HCT® (clorhidrato de Benazepril e hidroclorotiazida) ; Capozide® (captopril e hidroclorotiazide) ; y Tarka® ( trandolapril y clorhidrato de Verapamil) . Sin embargo, estas combinaciones de dosis fija no dan al médico opción para modular la dosis de los fármacos dentro de estas combinaciones de dosis fija, de acuerdo con la necesidad de un paciente.

Estas combinaciones cardiovasculares también son prescritas junto con otros fármacos, tales como cardioprotectores, inhibidores de agregación de plaquetas, anticoagulantes, antipsicóticos , etc. La administración de medicación múltiple, el régimen de fármaco complejo y la administración frecuente de dosis complica el cumplimiento por parte de los pacientes. Dado que los trastornos cardiovasculares frecuentemente son trastornos crónicos, un régimen de fármaco complejo que involucra varios fármacos tiene un impacto negativo sobre la vida del paciente, que lo lleva a la falta de cumplimiento. La mayoría de los pacientes tienden a olvidar con mucha frecuencia el régimen de posología. Además, se dificulta que el médico prescriba las dosis apropiadas de diferentes fármacos cuando se usan en combinación. Además, debido a la complejidad del régimen de posología, se dificulta que el farmacéutico explique el régimen de tratamiento al paciente que se está tratando. Así pues, con mucha frecuencia ocurre la falta de cumplimiento en los tres niveles, o sea, en al nivel del médico, del farmacéutico y del paciente. A fin de mejorar el cumplimiento, hay necesidad de un paquete de cumplimiento apropiado, que se explique por sí mismo para el paciente, que comprenda combinaciones apropiadas de dosis fija.

La patente estadounidense 4,572,909 describe amlodipina; la patente estadounidense 4,446,325 describe aranidipina; la patente estadounidense No. 4,772,596 describe azelnidipina; la patente estadounidense No. 4,220,649 describe barnidipina; la patente estadounidense 4,448,964 describe benidipina; la patente estadounidense No. 5,856,346 describe clefidipina; la patente estadounidense No. 4,466,972 describe isradipina; la patente estadounidense No. 4,885,284 describe efonidipina; y la patente estadounidense No. 4,264,611 describe felodipina. La patente estadounidense No. 5,399,578 describe Valsartan; la patente europea No. 0 502 314 describe Telmisartan, la patente estadouniden-se No. 5,138,069 describe Losartan; la patente estadounidense No. 5,270,317 describe Irbesartan; las patentes estadounidenses No. 5,583,141 y 5,736,555 describen Azilsartan; la patente estadounidense No. 5,196,444 describe Candesartan; la patente estadounidense No. 5,616,599 describe Olmesartan; y la patente estadounidense No. 5,185,351 describe Eprosartan.

La patente estadounidense No. 4,374,829 describe enalapril; la patente estadounidense No. 4,587,258 describe ramipril; la patente estado-unidense No. 4,344,949 describe quinapril; la patente estadounidense No. 4,508,729 describe perindopril ; la patente estadounidense No. 4,374,829 describe lisinopril; la patente estadounidense No. 4,410,520 describe benazepril; la patente estadounidense No. 4,508,727 describe imidapril; la patente estadounidense No. 4,316,906 describe zofenopril; las patentes estadounidenses No. 4,046,889 y 4,105,776 describe captopril y la patente estadounidense No. 4,337,201 describe fosinopril .

Las composiciones farmacéuticas que comprenden bloqueadores beta-adrenérgicos y/o bloqueadores del canal de calcio, están descritas en la siguiente literatura de patentes y no de patentes .

Solicitud de patente china No. 101249083, describe una preparación de matriz de liberación sostenida, de dos al dia, que contiene amlodipina y metoprolol; donde de 25 a 45 por ciento del fármaco se libera en una primera hora; de 45 a 75 por ciento en una cuarta hora y más del 75 por ciento en la octava hora.

La solicitud de patente del TCP No. 1999018957 describe una combinación farmacéutica de atenolol con besilato de amlodipina.

La patente estadounidense No. 4,942,040 describe una preparación farmacéutica que da una liberación controlada y extendida de una dihidropiridina, por ejemplo, felodipina y un antagonista de beta-adrenorreceptor, o sea, metoprolol. Kumaravelraj an y coautores {Lipids in Health and Disease (2011), 10-51) describe un sistema de tableta de bomba osmótica con porosidad controlada (CPOP) para suministrar Nifedipina (NP) y metoprolol (MP) de manera controlada hasta por 12 horas. El sistema osmótico desarrollado fue efectivo en terapia de hipertensión con varios fármacos.

Trenkwalder y coautores (Journal of Human Hypertension) , 1995, 9(2), S37-42) describe una formulación de liberación extendida (ER) , que combina felodipina, 5 mg y metoprolol, 50 mg .

CTRI/2008/091/000190 describe un estudio multicéntrico de grupo paralelo, etiqueta abierta, aleatorizado, que compara la eficacia y la seguridad de combinaciones de dosis fijas de metoprolol XL más amlodipina, con componentes individuales de la combinación.

CTRI/2009/091/000269 describe un análisis de una sola rama, que determinó la eficacia y la tolerabilidad de una combinación de dosis fija de metoprolol y amlodipina, en hipertensión esencial.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden bloqueadores beta-adrenérgicos y/o bloqueadores del receptor de angiotensina II están descritos en la siguiente literatura de patentes y no de patentes.

La solicitud de patente del TCP No. 201128016 describe una formulación que comprende un compartimento de liberación inmediata que incluye nebivolol, bloqueadores beta- adrenérgicos y un compartimento de liberación extendida que incluye losartan, bloqueadores del receptor de angiotensina II.

La solicitud de patente india No. 1324/MUM/2008 describe una composición farmacéutica de bloqueador del receptor de angiotensina II, tal como losartan potasio, y succinato de metoprolol, un agente bloqueador del adrenorreceptor beta-selectivo en tecnología de matriz monolítica.

CTRI/2010/091/001438 describe un análisis de una sola rama para evaluar la seguridad y la eficacia de una combinación a dosis fija de olmesartan y succinato de metoprolol ER en pacientes hipertensos, con enfermedad cardiovascular.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden bloqueadores beta-adrenérgicos y/o inhibidores de ACE están descritas en la siguiente literatura de patentes y no de patentes.

La solicitud de patente del TCP No. 2007010501 ('501) describe una composición farmacéutica de una vez al día, que comprende un beta-bloqueador y un inhibidor de ACE; donde el beta-bloqueador está presente en forma de liberación extendida y el inhibidor de ACE está presente en forma de liberación inmediata. La composición puede exhibir la liberación de metoprolol durante un periodo de 12 a 13 horas. La solicitud de patente estadounidense No. 200500329879 ( 879) describe el uso de un beta-bloqueador y un inhibidor de ACE en combinación para el tratamiento de hipertensión. La liberación de los fármacos de la forma de dosis puede proveerse durante un periodo de 12 a 15 horas y, por lo tanto, la combinación puede no proveer efectos sinergísticos adecuados .

Se ha clasificado el metoprolol como una sustancia de clase I, de acuerdo con el Biopharmaceutics Classification Scheme (BCS) , lo que significa que es altamente soluble y sumamente permeable. El fármaco es absorbido fácil y completamente por todo el tracto intestinal, pero está sujeto a metabolismo extensivo de primer paso, lo que da por resultado una biodisponibilidad incompleta (alrededor de 50 por ciento) . El besilato de amlodipina, un ejemplo representativo de los bloqueadores del canal de calcio, es ligeramente soluble en agua y escasamente soluble en etanol. La amlodipina también sufre de metabolismo extensivo de primer paso. Asi, formular una forma de dosis de una vez al día, de metoprolol altamente soluble en agua, en una combinación de dosis fija que comprende un metoprolol de liberación extendida e ingredientes activos sumamente soluble en agua que pertenecen a los bloqueadores de canal de calcio, bloqueadores del receptor de angiotensina II e inhibidores de ACE, es una tarea desafiante para un farmacéutico.

Ninguna de la técnica anterior mencionada arriba provee una formulación de dosis fija, de una vez al día, que comprenda un metoprolol de liberación extendida con un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador del receptor de angiotensina II o un inhibidor de ACE, que sea segura y tenga efecto terapéutico incrementado con respecto a la terapia con fármacos individuales existente. La técnica anterior que describe la composición farmacéutica que comprende metoprolol en combinación con uno o más bloqueador de canal de calcio, bloqueador del receptor de angiotensina II o inhibidor de ACE, no provee una forma de dosis de una vez al dia con el efecto terapéutico sinergistico deseado. La combinación descrita en la técnica anterior tampoco provee los aspectos de liberación uniforme y biodisponibilidad del metoprolol, del bloqueador de canal de calcio, del bloqueador de canal de calcio, el bloqueador del receptor de angiotensina II o el inhibidor de ACE cuando se formula a la forma de dosis de una vez al día. Los inventores de la presente desarrollaron una forma de dosis de matriz que comprende la combinación de fármacos bloqueadores de ß?, con bloqueador del canal de calcio, bloqueador del receptor de angiotensina II o inhibidor de ACE. El perfil de liberación obtenido de las tabletas de matriz fue errático y varió de un lote a otro. Se encontró que, debido a la naturaleza sumamente solubles y altamente permeable del metoprolol, es difícil formular y obtener una formulación de liberación extendida, de una vez al día, en forma de dosis de matriz. Adicionalmente, preparar una combinación de dosis fija que comprenda un metoprolol de liberación extendida, también fue un desafío enorme, ya que fue difícil obtener la liberación terapéutica deseada de la combinación, cuando se combinó en una forma de dosis de una sola unidad. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de desarrollar nuevas formas de dosis que comprendan un metoprolol de liberación extendida con bloqueador del canal de calcio, bloqueador del receptor de angiotensina II o inhibidor de ACE, que sean seguras y efectivas .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee una forma de dosis farmacéutica para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, adecuada para administración una vez al día, que comprende una combinación de dosis fija de metoprolol, en forma de liberación extendida y uno o más bloqueadores del canal de calcio, junto con uno o más excipientes que controlen la liberación.

En otro aspecto, la invención provee una forma de dosis farmacéutica para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, adecuada para administración una vez al día, que comprende una combinación a dosis fija de metoprolol en forma de liberación extendida y uno o más de los siguientes: bloqueadores del receptor de angiotensina II, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad. En otro aspecto, la presente invención provee una forma de dosis farmacéutica de una vez al día, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares; donde la forma de dosis comprende una combinación de dosis fija de alrededor de 25 mg a 200 mg de metoprolol en forma de liberación extendida, y alrededor de 2.5 mg a 800 mg de uno o más bloqueadores del canal de calcio.

En otro aspecto, la presente invención provee una forma de dosis farmacéutica de una vez al día para el tratamiento de trastornos cardiovasculares; donde la forma de dosis comprende una combinación a dosis fija de alrededor de 25 mg a 200 mg de metoprolol en forma de liberación extendida, y alrededor de 20 mg a alrededor de 800 mg de bloqueador del receptor de angiotensina II.

En otro aspecto, la presente invención provee una forma de dosis farmacéutica de una vez al día para el tratamiento de trastornos cardiovasculares; donde la forma de dosis comprende una combinación, a dosis fija, de alrededor de 25 mg a 200 mg de metoprolol en forma de liberación extendida, y alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg de inhibidores de ACE.

En otro aspecto, la forma de dosis farmacéutica de una vez al día para el tratamiento de trastornos cardiovasculares exhibe liberación inmediata del bloqueador de canal de calcio, el bloqueador del receptor de angiotensina II y el inhibidor de ACE.

En otro aspecto, el componente metoprolol de liberación extendida de la forma de dosis comprende un núcleo inerte, hinchable con agua o insoluble en agua, revestido con uno o más excipientes que controlan la velocidad de liberación.

En otro aspecto, el núcleo hinchable con agua comprende celulosa microcristalina, hidroxipropil metil celulosa, almidón o mezclas de ellos.

En otro aspecto, el núcleo inerte, insoluble en agua, comprende dióxido de silicio, partículas de vidrio, partículas de resina o mezclas de ellos.

En otro aspecto, el excipiente controlador de la velocidad comprende uno o más excipientes controladores de velocidad, poliméricos, excipientes no poliméricos controladores de velocidad o mezclas de ellos.

En otro aspecto, el excipiente polimérico controlador de velocidad está seleccionado del grupo que consiste de uno o más de los siguientes: derivados de celulosa, alcoholes polihídricos, sacáridos, gomas y sus derivados; derivados de vinilo; sus polímeros, copolímeros o sus mezclas; copolímeros de ácido; óxidos de polialquileno o sus copolímeros; polímeros de ácido acrílico y derivados de ácido acrílico; o cualquier combinación de ellos, y se selecciona el excipiente controlador de velocidad, no polimérico, del grupo formado por: grasa, cera, ácido graso, éster de ácido graso, alcohol monohidrico de cadena larga o su éster, o cualquier combinación de ellos.

En otro aspecto, la presente invención provee una forma de dosis farmacéutica de una vez al día para el tratamiento de trastornos cardiovasculares; donde la forma de dosis comprende una combinación de dosis fija de metoprolol, en forma de liberación extendida, y un agente seleccionado de uno o más bloqueadores del canal de calcio, uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina II y uno o más inhibidores de ACE, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad; caracterizada porque dicha composición exhibe un perfil de disolución tal, que se libera menos del 6 por ciento del metoprolol o su sal, en el término de una hora, y se libera de 25 por ciento a 50 por ciento del metoprolol o su sal en el término de seis horas y se libera por lo menos el 90 por ciento del metoprolol después de 20 horas, cuando se mide la velocidad de liberación en el aparato 2 de disolución USP del tipo 2 (paleta, 50 rpm) , usando 500 mL de regulador fosfato a pH 6.8, a 37 °C ± 0.5 °C, como medio de disolución.

En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende excipientes aceptables para uso farmacéutico, seleccionados de: uno o más diluyentes, aglutinantes, deslizantes, solubilizadores, lubricantes, desintegradores, colorantes, agentes de suspensión, espesadores o agentes enmascaradores de sabor.

En otro aspecto, la forma de dosis farmacéutica está en la forma de una tableta, una cápsula, gránulos, una tableta en tableta, una o más tabletas en cápsula, gránulos en cápsula, una tableta que se desintegra oralmente, una tableta de doble capa, una tableta de triple capa, una tableta en estratificada o una suspensión.

En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar uno o más trastornos seleccionados de: hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arterioesclerosis, nefropatia diabética, miopatia diabética cardiaca, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva y falla cardiaca crónica; donde el método comprende administrar una forma de dosis farmacéutica de una vez al día, que comprende una combinación de dosis fija de un metoprolol en forma de liberación extendida y un agente seleccionado de uno o más bloqueadores del canal de calcio, uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina II y uno o más inhibidores de ACE, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad, a un paciente que tenga necesidad de dicho tratamiento.

Las modalidades de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de los siguientes aspectos. Por ejemplo, los excipientes aceptables para uso farmacéutico pueden incluir: diluyentes, desintegradores, aglutinantes, agentes formadores de volumen, antiadherentes, antioxidantes, agentes reguladores de pH, colorantes, agentes saborizantes , agentes de revestimiento, plastificantes, estabilizadores, conservadores, lubricantes, deslizantes, agentes quelatadores y otros similares, conocidos en la técnica, usados solos o en combinaciones de ellos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente, mientras trabajaban en el desarrollo de la composición farmacéutica que comprendía una combinación a dosis fija de un metoprolol de liberación extendida, con bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del receptor de angiotensina II o inhibidores de ACE, encontraron sorprendentemente que la composición farmacéutica de la presente invención provee un perfil de disolución predecible y uniforme, que da por resultado una liberación eficaz en términos terapéuticos de los ingredientes activos, durante un periodo de alrededor de 24 horas. La presente invención provee una composición farmacéutica a dosis fija, de una vez al dia, de un metoprolol de liberación extendida y un agente activo, seleccionado de: bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del receptor de angiotensina II e inhibidores de ACE. Las combinaciones no sólo son una medicación segura y efectiva para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, sino que también se encontró que eran sinergísticas, con eficacia incrementada. Esta eficacia incrementada simplifica el manejo de las enfermedades cardiovasculares .

Los inventores de la presente han desarrollado ahora una composición farmacéutica sinergística en términos terapéuticos, segura y eficaz, de una sola vez al día, que comprende metoprolol en forma de liberación extendida y un agente seleccionado de uno o más bloqueadores del canal de calcio, uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina II y uno o más inhibidores de ACE. De los estudios preliminares, los inventores han encontrado sorprendentemente que la terapia de combinación da por resultado por lo menos 10 por ciento de mejora en la respuesta de los individuos cuando se compara con la monoterapia.

El término "metoprolol", cuando se usa aquí, se refiere a metoprolol base o a cualquiera de sus sales aceptables para uso farmacéutico. En una modalidad, la sal de metoprolol es la sal succinato o la sal tartrato.

En una modalidad, la forma de dosis fija comprende succinato de metoprolol, 23.75 mg, 47.5 mg, 95 mg y 190 mg, equivalentes a 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg de tartrato de metoprolol, o equivalente a 9.75 mg, 19.5 mg, 39 mg y 78 mg de metoprolol base, respectivamente.

El término "bloqueador del canal de calcio", cuando se usa aquí, se refiere al bloqueador base del canal de calcio o a cualquiera de sus sales o ésteres aceptables para uso farmacéutico .

El término "bloqueador del receptor de angiotensina II", cuando se usa aquí, se refiere al bloqueador base del receptor de angiotensina II o a cualquiera de sus sales o ésteres aceptables para uso farmacéutico.

El término "inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina" o "inhibidor de ACE", cuando se usan aquí, se refieren al inhibidor base de la enzima convertidora de angiotensina, o a cualquiera de sus sales o sus ésteres aceptables para uso farmacéutico.

Cuando se usa aquí, el término "sal" se refiere a cualquier sal aceptable para uso farmacéutico (por ejemplo, de ácido o de base) , de un compuesto de la presente invención que, por administración a un sujeto, es capaz de proveer un compuesto de esta invención o un metabolito activo o un residuo del mismo. Como lo saben los expertos en la materia, las "sales" de los compuestos de la presente invención pueden ser derivadas de ácidos y de bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, pero sin restricción a ellos: ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluen sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, 2-naftalen-sulfónico, ácido bencen sulfónico y otros similares. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, si bien no son aceptables para uso farmacéutico por sí mismos, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico. Los ejemplos de bases incluyen, pero sin restricción a ellos: los hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio) , los hidróxidos de tierras alcalinas (por ejemplo, magnesio) , amoniaco y compuestos de la fórmula N 4+ donde es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y otros similares. Los ejemplos de sales incluyen, pero no se restringen a las siguientes: las sales acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencen sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanfor sulfonato, digluconato, dodecilsulfato, ciclopentan propionato, etan sulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi etansulfonato, lactato, maleato, metan sulfonato, 2-naftalen sulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y otros similares.

Cuando se usa aquí, el término "éster" se refiere a cualquier éster aceptable para uso farmacéutico, de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es capaz de proveer un compuesto de esta invención o su metabolito o residuo activos. Los ejemplos representativos de éster incluyen: medoxomil, cilexetil y otros similares. Para los propósitos de la presente invención "una vez al día" significa que la composición de la presente invención se administra sólo una vez durante un periodo de 24 horas, proporcionando de esa manera niveles benéficos en términos terapéuticos, de los agentes activos.

El término "combinación a dosis fija", cuando se usa aquí, se refiere a una combinación de dos o más agentes activos separados, combinados en una sola forma de dosis unitaria, en dosis definidas.

El término "cumplimiento" describe la voluntad o el grado en el que el paciente sigue correctamente el curso de tratamiento prescrito.

El término "sinergístico en términos terapéuticos", cuando se usa aquí, se refiere a un efecto terapéutico obtenido mediante un tratamiento de combinación a dosis fija, que excede del efecto óptimo obtenido por monoterapia, asociada con los mismos fármacos usados en la combinación. Por ejemplo, X es el efecto terapéutico obtenido por el fármaco "A" y "Y" es el efecto terapéutico obtenido por el fármaco "B" cuando se lo administra; así, cuando los fármacos "A" y "B" se dan juntos, entonces el efecto terapéutico esperado sería "X+Y"; pero cuando el efecto terapéutico obtenido por coadministración de ambos fármacos en una combinación de dosis fija sobrepasa "X+Y", es decir, "(X+Y)*Z", donde Z es más de 1, se dice que la combinación es sinergistica en términos terapéuticos.

La frase "núcleo inerte", cuando se usa aquí, incluye un núcleo que es insoluble en agua y no hinchable en agua.

La frase "insoluble", cuando se usa aqui, se refiere al núcleo inerte, que no se disuelve en agua.

La frase "no hinchable", cuando se usa aqui, se refiere a un núcleo inerte que tiene 20 por ciento o menos de hinchamiento después de 24 horas.

El término "tableta incrustada" o "tableta estratificada", cuando se usa aqui, se refiere a un tipo de tableta en capas, en la que, en lugar del núcleo, la tableta está rodeada completamente por un revestimiento; la superficie superior está completamente expuesta.

El término "incrustado en dicha capa" se usa aqui para significar que la tableta de metoprolol puede estar presente en cualquier posición de la capa.

El término "biodisponible" , cuando se usa aqui, incluye, pero sin restricción a ellos, la velocidad y el grado en el que queda disponible el agente o los agentes activos, al sitio de acción, después de la administración.

El término "Cmax" es la máxima concentración de fármaco en el plasma dentro del intervalo de dosificación.

El término "max" es el periodo de tiempo que transcurre después de la administración de la forma de dosis, a la que la concentración del agente activo en el plasma alcanza la máxima concentración en plasma, dentro del intervalo de dosificación .

El término "AUCo-t", cuando se usa aqui, significa el área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo desde la administración del fármaco a la última concentración observada en el tiempo t.

El término "AUC0-0a" cuando se usa aqui, significa el área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo, extrapolada a un tiempo infinito.

El término "media", cuando precede a un valor farmacocinético (por ejemplo, Tmax media) representa el valor medio del valor farmacocinético tomado de una población de pacientes o de voluntarios sanos.

La presente invención provee una forma de dosis farmacéutica sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares; donde la forma de dosis comprende una combinación a dosis fija, de un metoprolol de liberación extendida con un agente seleccionado de uno o más bloqueadores del canal de calcio, uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina II y uno o más inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, junto con uno o más excipientes controladores de la velocidad.

Los bloqueadores del canal de calcio pueden ser seleccionados de uno o más de los siguientes, pero sin limitación a ellos: amlodipina, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendiline, gallopamil, mibefradil, prenylamina, semotiadil, terodilina, elgodipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, flunarizina, lidoflazine, lomerizine, benciclane, etafenona, perhexilina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, clevidipina, isradipina, efonidipina, felodipila, pranidipineor y verapamil.

En una modalidad, el bloqueador de canal de calcio es amlodipina o nifedipina, o ambas.

La sal preferida del bloqueador de canal de calcio incluye: besilato de amlodipina, clorhidrato de bepridil, clorhidrato de ditiazem, clorhidrato de nicarpidina y clorhidrato de verapamil.

Se pueden seleccionar los bloqueadores del receptor de angiotensina II de uno o más de los siguientes, pero sin restricción: Valsartan, Telmisartan, Losartan, Ibesartan, Azilsartan, Candesartan, Eprosartan y Olmesartan.

En una modalidad, el bloqueador del receptor de angiotensina II es Valsartan u Olmesartan medoxomil o ambos.

La sal o éster preferidos del bloqueador del receptor de angiotensina II incluyen: losartan potasio, candesartan cilexetil, olmesartan medoxomil y mesilato de aprosartan.

Los inhibidores de ACE pueden estar seleccionado de uno o más de los siguientes, pero sin restricción a ellos: benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, rentiapril, zabicipril, espirapril, lisinopril, perindopril, ramipril, espiraprilat, trandolapril , zoenopril y quinapril.

En una modalidad, los inhibidores de ACE son lisinopril o enalapril o ambos.

La sal o el éster preferidos del inhibidor de ACE incluyen: clorhidrato de enazepril, maleato de enalapril, fosinopril sodio, dihidrato de lisinopril, perindopril erbumina y clorhidrato de quinapril.

En una modalidad, cuando una forma de dosis farmacéutica sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, comprende metoprolol en forma de liberación extendida y bloqueador del canal de calcio, la cantidad de metoprolol y del bloqueador del canal de calcio, en la forma de dosis, varía entre alrededor de 25 mg y alrededor de 200 mg, y entre alrededor de 2.5 mg y alrededor de 800 mg, respectivamente. E otra modalidad, la forma de dosis farmacéutica sinergística en términos terapéuticos, de una vez al día, comprende un metoprolol de liberación extendida y bloqueador de canal de calcio, en las siguientes combinaciones: En otra modalidad más, la presente invención provee una forma de dosis sinergística en términos terapéuticos, de una vez al día, que comprende una combinación a dosis fija de 25 mg de metoprolol, en forma de liberación sostenida, con 2.5 mg de amlodipina; 25 mg de metoprolol, en forma de liberación extendida, con 5 mg de amlodipina; 50 mg de metoprolol, en forma de liberación extendida, con 5 mg de amlodipina; 50 mg de metoprolol, en forma de liberación extendida, con 10 mg de amlodipina; 100 mg de metoprolol, en forma de liberación extendida, con 5 mg de amlodipina y 100 mg de metoprolol, en forma de liberación extendida, con 10 mg de amlodipina.

En otra modalidad, cuando la forma de dosis farmacéutica sinergística en términos terapéutico, de una vez al día, de la presente invención comprende metoprolol en forma de dosis extendida y bloqueador del receptor de angiotensina II, la cantidad de metoprolol y bloqueador del receptor de angiotensina lien la forma de dosis varía entre alrededor de 25 mg y alrededor de 200 mg, y entre alrededor de 4 mg a alrededor de 800 mg, respectivamente.

En otra modalidad, la forma de dosis farmacéutica sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, comprende metoprolol de liberación extendida y bloqueador del receptor de angiotensina II, en las siguientes combinaciones: En otra modalidad más, la presente invención provee una forma de dosis unitaria sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, que comprende una combinación de dosis fija de 25 mg de metoprolol en forma de liberación extendida, con 80 mg de valsartan, 25 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 160 mg de valsartan, 50 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 160 mg de valsartan, 50 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 320 mg de valsartan, 100 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 160 mg de valsartan y 100 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 320 mg de valsartan.

En otra modalidad, cuando la forma de dosis farmacéutica sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, de la presente invención, comprende metoprolol de liberación extendida e inhibidor de ACE, la cantidad de metoprolol y de inhibidor de ACE en la forma de dosis varia entre alrededor de 25 mg y alrededor de 200 mg; y entre alrededor de 1 mg y alrededor de 100 mg, respectivamente.

En otra modalidad, la forma de dosis farmacéutica sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, comprende un metoprolol de liberación extendida y un inhibidor de ACE en las siguientes combinaciones: En otra modalidad más, la presente invención provee una forma de dosis unitaria sinergistica en términos terapéuticos, que comprende una combinación a dosis fija de 25 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 10 mg de lisinopril; 25 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 20 mg de lisinopril; 50 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 20 mg de lisinopril, 50 mg de metoprolol en forma de liberación extendida con 40 mg de lisinopril; 100 mg de metoprolol en forma de liberación sostenida con 20 mg de lisinopril y 100 mg de metoprolol en forma de liberación sostenida con 40 mg de lisinopril.

En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis unitaria sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, comprende una combinación a dosis fija de metoprolol en forma de liberación extendida y agente activo seleccionado de uno o más bloqueadores de canal de calcio, uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina II y uno o más inhibidores de ACE, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad; donde el bloqueador de canal de calcio, el bloqueador del receptor de angiotensina II o el inhibidor de ACE exhiben liberación inmediata de la forma de dosis unitaria.

En otra modalidad, la presente invención provee una forma de dosis farmacéutica sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, que comprende una combinación a dosis fija de metoprolol en forma de liberación extendida y un agente activo seleccionado de uno o más bloqueadores del canal de calcio, uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina II y uno o más inhibidores de ACE, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad. La composición comprende un núcleo inerte, revestido con uno o más excipientes controladores de velocidad. Dichas composiciones de núcleo inerte están descritas en la solicitud de patente del TCP No. 2007110753 A, que queda incorporada aqui para referencia .

En otra modalidad más, la presente invención provee una forma de dosis farmacéutica, sinergistica en términos terapéuticos, de una vez al dia, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, que comprende una combinación a dosis fija de metoprolol en forma de liberación extendida y un agente activo seleccionado de uno o más bloqueadores del canal de calcio, uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina II y uno o más inhibidores de ACE, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad; donde la composición exhibe un perfil de disolución, de manera que menos del 6 por ciento del metoprolol sea liberado en el término de una hora; 25 a 50 por ciento del metoprolol sea liberado en el término de seis horas, y por lo menos el 90 por ciento del metoprolol sea liberado después de 20 horas, cuando se mide la velocidad de liberación en un aparato de disolución USP tipo 2 (paleta, 50 rpm) , usando 500 mL de regulador fosfato a pH 6.8, a 37 °C ± 0.5 °C, como medio de disolución.

Como se mencionó en varias modalidades de la presente invención, el excipiente controlador de velocidad es un excipiente polimérico controlador de velocidad o un excipiente no polimérico controlador de velocidad, o combinación de ellos.

Los excipientes poliméricos controladores de velocidad, adecuados, están seleccionados de los siguientes, pero no están limitados a ellos: uno o más derivados de celulosa; alcoholes polihidricos , sacáridos, gomas y sus derivados; derivados, polímeros, copolimeros o sus mezclas, de vinilo; copolimeros de ácido maleico, óxidos de polialquileno y sus copolimeros; polímeros de ácido acrílico y derivados de ácido acrílico, o cualquier combinación de ellos.

Los derivados de celulosa incluyen, pero sin restricción a ellos: etil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil etil celulosa, carboximetil etil celulosa, carboxietil celulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, hidroxietil metil carboximetil celulosa, hidroxietil metil celulosa, carboximetil celulosa (CMC) , metilhidroxietil celulosa, metilhidroxipropil celulosa, carboximetil sulfoetil celulosa, carboximetil celulosa sódica, o sus combinaciones.

Los alcoholes polihidricos incluyen, pero sin restricción a ellos: polietilen glicol (PEG) o polipropilen glicol, o cualquier combinación de ellos.

Los sacáridos, las gomas y sus derivados incluyen, pero sin restricción a ellos: dextrina, polidextrina, dextrano, pectina y derivados de pectina, ácido alginico, alginato de sodio, ácido poligalacturónico, xilano, arabinoxilano, arabinogalactano, almidón, almidón hidroxipropilico, amilosa y amilopectina; agar de CMC, goma de guar, goma de semilla de algarrobo, goma de xantano, goma de karaya, goma de tragacanto, carragenina, goma de acacia, goma arábiga o goma de gelano, u otros similares, o cualquier combinación de ellos .

Los derivados, polímeros y copolimeros de vinilo, o sus mezclas, incluyen, pero sin restricción a ellos: acetato de polivinilo, alcohol polivinilico, mezcla de acetato de polivinilo (8 partes en peso/peso) y polivinil pirrolidona (2 partes en peso/peso) (Kollidon SR) , copolimeros de vinil pirrolidona, copolimeros de acetato de vinilo, polivinil pirrolidona (PVP) o sus combinaciones.

Los óxidos de polialquileno o sus copolimeros incluyen, pero sin limitación a ellos: óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolimeros de bloques de poli (oxietileno) -poli (oxipropileno) (poloxámeros , o combinaciones de ellos. Los copolimeros de ácido maleico incluyen, pero sin restricción a ellos: copolimero de acetato de vinilo y anhídrido de ácido maleico; copolimero de estireno y anhídrido de ácido maleico, copolimero de estireno y monoéster de ácido maleico, copolimero de éter vinilmetílico y anhídrido de ácido maleico, copolimero de etileno y ácido maleico, copolimero de éter vinilbutílico y anhídrido de ácido maleico, copolimero de acrilato de metilo y anhídrido de ácido maleico, copolímero de acrilato de butilo, estireno y anhídrido de ácido maleico, u otros similares, o cualquier combinación de ellos.

Los polímeros de ácido acrílico incluyen cualquier polímero de ácido poliacrílico adecuado o cualquier polímero de carboxivinilo adecuado, tales como los obtenibles bajo el nombre de marca Carbopol. El polímero acrílico aceptable para uso farmacéutico puede incluir uno o más de los siguientes, pero sin restricción a ellos: copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímero de metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, metacrilato de aminoalquilo, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli (metacrilato de metilo), poli (ácido metacrílico) (anhídrido) , metacrilato de metilo, polimetacrilato, poli (metacrilato de metilo), copolímero de poli (metacrilato de metilo, poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y metacrilato de glicidilo.

Los excipientes adecuados, controladores de velocidad, no poliméricos, incluyen los siguientes, pero sin limitación a ellos: grasa, cera, ácido graso, éster de ácido graso, alcohol monohídrico de cadena larga o su éster o cualquier combinación de ellos.

Las ceras son ésteres de ácidos grasos con alcoholes monohídricos de cadena larga. Con frecuencia las ceras naturales son mezclas de tales ésteres, y también pueden contener hidrocarburos. Las ceras empleadas en la presente invención incluyen, pero sin restricción a ellas: las ceras naturales, tales como las ceras animales, las ceras vegetales y las ceras de petróleo; las ceras de parafina, las ceras microcristalinas, las ceras de petrolato, las ceras minerales), y las ceras sintéticas. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin restricción a ellas: cera de esperma de ballena, cera de carnauba, cera de Japón, cera de baya de mírica cerífera, cera de lino, cera de abejas, cera amarilla, cera china, cera de shellac, cera de lanolina, cera de caña de azúcar, cera de candelilla, cera de ricino, cera de parafina, cera microcristalina, cera petrolato, carbowax, y otros similares o mezclas de ellas.

Las ceras también son ésteres monoglicerílieos , ésteres diglicerílieos o ésteres glicerílicos (glicéridos) y derivados y mezclas de ellos, formadas a partir de un ácido graso que tenga alrededor de 10 a alrededor de 22 átomos de carbono y glicerol; donde uno o más de los grupos hidroxilo del glicerol están sustituidos con un ácido graso. Los glicéridos empleados en la presente invención incluyen, pero no están restringidos a ellos: monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, didocosanoato de glicerilo, tridocosanoato de glicerilo, monodocasanoato de glicerilo, monocaproato de glicerilo, dicaproato de glicerilo, tricaproato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, monodecenoato de glicerilo, didecenoato de glicerilo, tridecenoato de glicerilo, behenato de glicerilo (compritol), diisoestearato de poliglicerilo, macrogolglicéridos de lauroilo (Gelucire) , macrogolglicéridos de oleoilo, macrogolglicéridos de estearoilo, mezclas de monoglicéridos y diglicéridos de ácido oleico (Peceol), o combinaciones de ellos.

Los ácidos grasos incluyen, pero sin restricción a ellos: aceite hidrogenado de corazón de palma, aceite de cacahuate hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, aceite de salvado de arroz, hidrogenado; aceite de soya hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado (Lubritab) , aceite de pepita de algodón hidrogenado, y mezclas de ellos. Otros ácidos grasos incluyen, pero no están restringidos a ellos: ácido decenoico, ácido docosanoico, ácido esteárico, ácido palmitico, ácido láurico, ácido miristico u otros similares, o mezclas de ellos.

Los alcoholes monohidricos de cadena larga incluyen, pero sin restricción a ellos: alcohol cetilico o alcohol estearilico, o mezclas de ellos.

El núcleo inerte hinchable en agua puede comprender hidroxipropil metil celulosa, celulosa microcristalina, almidón o mezclas de ellos.

El núcleo inerte insoluble en agua puede comprender dióxido de silicio, partículas de vidrio, partículas de resina plástica o mezclas de ellos.

La forma de dosis farmacéutica de la presente invención comprende además otros excipientes aceptables para uso farmacéutico, seleccionados del grupo que consiste de: diluyentes, aglutinantes, deslizantes, solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, desintegradores, agentes amortiguadores, agentes de suspensión, agentes espesadores, edulcorantes, agentes saborizantes o plastificantes .

Los ejemplos de diluyentes adecuados incluyen, pero sin restricción a ellos: uno o más de: lactosa, monohidrato de lactosa, manitol, sacarosa, maltodextrina, dextrina, maltitol, sorbitol, xilitol, celulosa pulverizada, goma de celulosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio o carbonato de metal.

Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen, pero sin restricción a ellos: almidón, gomas, almidón pregelatinizado, polivinil pirrolidona (PVP), copovidona, derivados de celulosa, tales como hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , hidoxipropil celulosa (HPC) y carboximetil celulosa (CMC) y sus sales.

Los lubricantes adecuados incluyen, pero sin restricción a ellos: uno o más de: talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilen glicol, aceites vegetales hidrogenados, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, talco y benzoato de sodio.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir un deslizante, tal como, pero sin restricción a ellos: sílice coloidal, gel de sílice, sílice precipitada o sus combinaciones .

Un desintegrante adecuado puede incluir, pero sin restricción a ellos: uno o más de: almidón, croscaramelosa sódica, crospovidona y glicolato sódico de almidón.

El solubilizador puede incluir, pero sin restricción a ellos: uno o más agentes tensioactivos , modificadores del pH, agentes formadores de complejos o agentes hidrotropicos.

Los agentes tensioactivos adecuados son los que conocen los expertos ordinarios en la materia y pueden incluir, pero sin restricción a ellos: uno o más agentes tensioactivos anfóteros, no iónicos, catiónico o aniónicos. Los agentes tensioactivos adecuados comprenden uno o más de laurilsulfato, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato de sodio u otro éster de polioxietilen sorbitán, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS) , lecitina, alcohol estearilico, alcohol cetoestearilico, colesterol, aceite de polioxietileno ricino, glicéridos de ácido polioxietilen graso, poloxámero, cremóforo RH 40 y otros similares.

Los modificadores de pH adecuados incluyen, pero sin restricción a ellos: reguladores, aminoácidos o azúcares de aminoácido .

Los agentes formadores de complejo incluyen la clase de moléculas ciclodextrina, tales como las ciclodextrinas gue contengan de seis a doce unidades glucosa, especialmente: alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina o sus derivados, tales como hidroxipropil beta ciclodextrinas, o mezclas de ellas. Los agentes formadores de complejo también pueden incluir amidas cíclicas, derivados de ácido hidroxil benzoico, así como ácido gentístico.

Los plastificantes adecuados incluyen, pero sin restricción a ellos: uno o más de ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tributil, ftalato de dibutilo, triacetin, propilenglicol y polietilen glicol.

Los solventes comprenden uno o más de: diclorometano, acetona, etanol, metanol, alcohol isopropílico, agua o mezclas de ellos.

Los agentes amortiguadores incluyen, peri sin restricción a ellos: uno o más de PEG y dióxido de silicio coloidal.

Los agentes espesadores adecuados o modificadores de viscosidad pueden incluir, pero sin restricción a ellos: uno más de: metilcelulosa, carboxi metilcelulosa, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, alginato carragenina, goma de xantano, goma de acacia, goma de tragacanto, goma de semilla de algarrobo, goma de guar, carboxipolimetileno, polivinil pirrolidona, alcohol polivinilico, poloxámero, silicato de magnesio y aluminio [Veegum) , bentonita, hectorita, povidona, maltitol, quitosán o combinaciones de ellos, y otros similares.

Los conservadores pueden incluir, pero sin restricción a ellos: uno o más de benzoato de sodio, sorbatos, tales como sorbato de potasio, sales de edetato (también conocidas como sales de ácido etilendiamino tetraacético o EDTA, tales como edetato de disodio, cloruro de benzaldionio, parabenos y otros similares.

Las formulaciones de la invención incluyen opcionalmente uno o más agentes estabilizadores para incrementar la estabilidad y/o la compatibilidad de la suspensión cuando se formula a una forma de dosis. Los agentes estabilizadores adecuados son agentes formadores de suspensión, agentes floculadores , agentes espesadores, agentes gelificadores , agentes reguladores del pH, antioxidantes, conservadores, agentes antimicrobianos y mezclas de ellos. Idealmente, el agente actúa para reducir al mínimo la agregación irreversible de partículas suspendidas, y para mantener las características de flujo apropiadas para facilitar los procesos de fabricación, por ejemplo, para garantizar que la formulación pueda ser bombeada fácilmente y llenar con ella el recipiente deseado .

Los agentes de suspensión adecuados pueden incluir, pero sin restricción a ellos: uno o más de los siguientes: derivados de celulosa, arcillas, gomas naturales, gomas sintéticas u otros agentes conocidos en la técnica. Los agentes de suspensión específicos, a manera de ejemplo, incluyen: celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica, celulosa en polvo, etil metil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, etil hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, atapulgita, bentonita, hectorita, montmorilonita, gel de sílice, dióxido de silicio ahumado, dióxido de silicio coloidal, goma de acacia, agar, carragenina, goma de guar, goma de semilla de algarrobo, pectina, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, goma de tamarindo, goma de antaño, carbómero, povidone, glicolato de almidón sódico, almidones, goma de tragacanto, silicato de magnesio y aluminio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, gelatina, glicirricina, y otros similares. Estos agentes de suspensión pueden impartir además diferentes propiedades de flujo a la suspensión. Las propiedades de flujo de la suspensión pueden ser newtonianas plásticas pseudoplásticas , tixotrópicas o combinaciones de ellas. Las mezclas de agentes de suspensión también pueden ser usadas para optimizar las propiedades de flujo y la viscosidad.

Los agentes reguladores adecuados pueden incluir, pero sin restricción a ellos: uno o más de: sal bicarbonato de un metal del grupo IA, un agente regulador de metal alcalino-térreo, aminoácidos, una sal de ácido de un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido y combinaciones de cualesquiera de los anteriores.

Además, la composición de la invención incluye opcionalmente auxiliares usuales conocidos en la técnica, tales como agentes estimuladores de salivación, tales como ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido fumárico, ácidos tartáricos; agentes de sensación de enfriamiento, como maltitol, succinato de monomentilo, ultracool; estabilizadores, como gomas, agar; agentes enmascaradores, como polímeros acrílicos, copolímeros de acrilatos, celulosas, resinas, agentes colorantes, como dióxido de titanio, colores naturales para alimentos, tintes adecuados para alimentos, aplicaciones de fármacos y cosméticas; conservadores, como alfa-tocoferol, ácido cítrico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio o palmitato de ácido ascórbico, o agentes efervescentes como ácido cítrico, ácido tartárico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y otros similares .

La forma de dosis de la presente invención puede estar en forma de tableta, cápsula, gránulos, tableta en tableta, tableta de desintegración oral, pellas, tableta o tabletas en cápsula, gránulos / pellas en cápsula, tableta de doble capa, tableta de triple capa y tableta estratificada o suspensión. La forma de dosis de tableta en tableta, de la invención, puede ser preparada comprimiendo metoprolol con uno o más excipientes controladores de velocidad para formar una tableta de núcleo, y comprimir uno o más bloqueadores del canal de calcio o uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina o uno o más inhibidores de ACE, opcionalmente junto con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico, sobre dicha tableta de núcleo, para formar una tableta comprimida externa.

En una modalidad, la forma de dosis de tableta en tableta va a prepararse mezclando metoprolol con un excipiente controlador de velocidad y otros excipientes aceptables para uso farmacéutico, La mezcla preparada fue comprimida para formar una tableta de núcleo. Separadamente se mezclan el bloqueador de canal de calcio, el bloqueador del receptor de angiotensina o el inhibidor de ACE, con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. Se coloca alguna porción de la mezcla anterior en la matriz y se colocó la tableta de núcleo en el centro de la mezcla; se vació la mezcla restante en la matriz y se comprimió de manera que la tableta de metoprolol forme la tableta interna y el bloqueador de canal de calcio, el bloqueador del receptor de angiotensina o el inhibidor de ACE formen la tableta exterior.

También se puede preparar una forma de dosis de una vez al día, de la invención, comprimiendo metoprolol con uno o más excipientes controladores de la velocidad para formar un núcleo y un agente activo seleccionado del bloqueador de canal de calcio, el bloqueador del receptor de angiotensina y el inhibidor de ACE que formen el revestimiento exterior, con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.

En otra modalidad se prepara la forma de dosis de una vez al dia mezclando metoprolol con el excipiente controlador de velocidad y uno o más de otros excipientes aceptables para uso farmacéutico. Se comprime la mezcla preparada para formar tabletas. Luego se revisten las tabletas formadas con la dispersión que comprende un agente seleccionado del bloqueador de canal de calcio, el bloqueador del receptor de angiotensina y el inhibidor de ACE, disueltos o dispersados en un sistema solvente adecuado, con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. El revestimiento exterior puede rodear completa o parcialmente la tableta de metoprolol .

En otra modalidad, se puede preparar la forma de dosis de una vez al día mezclando dos porciones con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico, seguidos por compresión. Se puede preparar la primera porción revistiendo el núcleo interno con una solución o suspensión de metoprolol en un solvente. Se reviste además la capa del fármaco metoprolol con una o más capas controladoras de liberación. Se puede preparar la segunda porción revistiendo uno o más bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del receptor de angiotensina o inhibidores de ACE sobre el núcleo inerte, opcionalmente con una o más capas controladoras de velocidad. En otra modalidad, se puede preparar la forma de dosis de una vez al día mezclando dos porciones con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico, seguidos por compresión. Se preparó la primera porción revistiendo el núcleo inerte con una dispersión que comprende metoprolol, uno o más excipientes controladores de velocidad, en un solvente. El núcleo interno revestido puede ser revestido adicionalmente con una o más capas controladoras de velocidad o un revestimiento de sello. Se preparó la segunda porción revistiendo el núcleo inerte con una dispersión que comprende un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador del receptor de angiotensina o un inhibidor de ACE en un solvente.

En una modalidad, la forma de dosis de una vez al dia puede incluir una tableta que comprende un metoprolol de liberación extendida con uno o más excipientes controladores de velocidad; donde la tableta es incrustada en otra capa que comprende un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador del receptor de anqiotensina o un inhibidor de ACE y, opcionalmente, otros excipientes aceptables para uso farmacéutico .

En otra modalidad se puede preparar la forma de dosis incrustada mezclando metoprolol con el excipiente controlador de velocidad y los demás excipientes aceptables para uso farmacéutico. Se comprimió la mezcla preparada para formar una tableta de núcleo. Se mezclaron separadamente uno o más agentes seleccionados de: bloqueador de canal de calcio, bloqueador del receptor de angiotensina e inhibidor de ACE, con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. Se colocó cierta porción de la mezcla anterior en la matriz y se colocó la tableta de núcleo de tal manera que la superficie superior de la tableta de metoprolol esté expuesta completamente, después de la compresión.

En otra modalidad se puede preparar la forma de dosis comprimiendo una primera capa que comprende un metoprolol de liberación sostenida, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad y una segunda capa que comprende uno o más bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del receptor de angiotensina o inhibidores de ACE; uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico y, opcionalmente, con el excipiente controlador de velocidad, a una tableta de doble capa.

En otra modalidad se prepara la forma de dosis de doble capa mezclando metoprolol con el excipiente controlador de velocidad y otros excipientes aceptables para uso farmacéutico. Se comprimió la mezcla preparada para formar una primera capa. Sobre esa primera capa se comprime una mezcla que comprende el bloqueador de canal de calcio, el bloqueador del receptor de angiotensina o el inhibidor de ACE, con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico, a fin de formar una tableta de doble capa.

La presente invención provee además un método para tratar uno o más trastornos seleccionados de: hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arterioesclerosis , nefropatia diabética, miopatia cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognitiva y falla cardiaca crónica; donde el método comprende administrar una forma de dosis farmacéutica de la presente invención a un paciente que necesite de ese tratamiento.

En otro aspecto, a presente invención provee un método para tratar la hipertensión, donde el método comprende administrar una forma de dosis farmacéutica de la presente invención a un paciente que necesite de ese tratamiento.

En una modalidad, un método para tratar la falla cardiaca congestiva comprende administrar una forma de dosis farmacéutica de la presente invención a un paciente que necesite de ese tratamiento.

En otra modalidad, un método para tratar un infarto al miocardio comprende administrar una forma de dosis farmacéutica de la presente invención a un paciente que tenga necesidad de ese tratamiento.

Los ejemplos dados a continuación sirven para ilustrar las modalidades de la presente invención. Sin embargo no se tiene la intención de que limiten el alcance de la presente invención .

EJEMPLO 1 : Tableta de succinato de metoprolol ER / besilato de amlodipina TABLA 1: Succinato de metoprolol ER / besilato de amlodipina, Eq. 50 mg de tartrato / 10 mg Procedimiento : Se aplicó un revestimiento de sello I de etil celulosa a las esferas de celulosa microcristalina. Se sometieron estas pellas revestidas con sello a la estratificación del succinato de metoprolol, con un aglutinante, en un sistema solvente acuoso. Se proveyeron las pellas estratificadas con el fármaco, con el revestimiento de liberación extendida I, usando etilcelulosa y Opadry. Se aplicó un revestimiento de liberación extendida II, de Eudragit, usando plastificador, citrato de trietilo y taco. Se aplicó el revestimiento de sello II a las pellas revestidas con liberación extendida, seguido por el revestimiento de PEG en un sistema solvente adecuado. Se mezclaron estas pellas revestidas con PEG, con Prosolv, besilato de amlodipina, croscaramelosa sódica, PEG y estearil fumarato de sodio, y se comprimió a una tableta, Se aplicó un revestimiento de Opadry a las tabletas de núcleo. Se sometieron a estudios de disolución las tabletas obtenidas del ejemplo 1. Los resultados de los estudios de disolución están dados en la tabla 2.

TABLA 2: Perfil de disolución EJEMPLO 2 : Tableta de Succinato de metoprolol ER / Besilato de amlodipina Tabla 3: Succinato de metoprolol ER / besilato de amlodipina, Eq 25 mg de tartrato / 2.5 mg Procedimiento : Se aplicó a las esferas de celulosa microcristalina el revestimiento de sello I de etil celulosa. Se sometieron estas pellas revestidas con sello a estratificación del succinato de metoprolol con un aglutinante en un sistema solvente acuoso. Se proveyeron pellas estratificadas de fármaco con revestimiento de liberación extendida I, usando etil celulosa y Opadry. Se aplicó un revestimiento de liberación extendido II de Eudragit usando plastificador , citrato de trietilo y talco. Se aplicó el revestimiento de sello II a las pellas revestidas de liberación extendida, seguido por estratificación del fármaco de bencilo de amlodipina y revestimiento de PEG, en un sistema solvente adecuado. Estas pellas revestidas con PEG fueron mezcladas con Prosolv, croscaramelosa de sodio, PEG y estearil fumarato de sodio y se comprimieron a tabletas. Se dio a las tabletas de núcleo un revestimiento de Opadry.

Se sometieron las tabletas obtenidas del ejemplo 2 a estudios de disolución. Los resultados de los estudios de disolución efectuados están dados en la tabla 4.

TABLA 4: Perfil de disolución EJEMPLO 3 : Tableta de succinato de metoprolol ER / besilato de amlodipina Tabla 5: Succinato de metoprolol ER / besilato de amlodipina, Eq 25 mg de tartrato / 5 mg Procedimiento : Se aplicó a las esferas de celulosa microcristalina el revestimiento de sello I de etil celulosa. Se sometieron estas pellas revestidas con sello a estratificación del succinato de metoprolol con un aglutinante en sistema solvente acuoso. Se proveyeron las pellas estratificadas de fármaco con revestimiento de liberación extendida I, usando etil celulosa y Opadry. Se aplicó un revestimiento de liberación extendida de Eudragit usando plastificador, citrato de trietilo y talco. Se aplicó el revestimiento de sello II a las pellas revestidas con liberación extendida, seguido por revestimiento de PEG en sistema solvente adecuado. Se mezclaron estas pellas revestidas con PEG con el Prosolv, la croscaramelosa de sodio, PEG y estearil fumarato de sodio, y se comprimió a tableta. Se revistieron las tabletas de núcleo de succinato de metoprolol preparadas, con besilato de amlodipina, usando Opadry como aglutinante. Luego se aplicó un revestimiento de Opadry a las tabletas revestidas preparadas.

Se sometieron las tabletas obtenidas del ejemplo 3 a estudios de disolución. Los resultados de los estudios de disolución efectuados están provistos en la tabla 6.

TABLA 6: Perfil de disolución EJEMPLO 4: Tableta de succinato de metoprolol ER / Valsartan, Eq. 25 mg de tartrato / 160 mg Tabla 7: Composición de la tableta de succinato de metoprolol ER / Valsartan Procedimiento : El proceso involucró tecnología de tableta en tableta, donde se preparó una tableta de núcleo usando esferas de celulosa microcristalina a las que se aplicó el revestimiento de sello I dado de etil celulosa. Estas pellas revestidas con sello fueron sometidas a estratificación de succinato de metoprolol con un aglutinante en sistema solvente acuoso. Se proporcionó a las pellas estratificadas con fármaco el revestimiento de liberación extendida I, usando etil celulosa y Opadry. Se aplicó un revestimiento de liberación extendida II de Eudragit usando el plastificante citrato de trietilo y talco. Se aplicó el revestimiento de sello II a las pellas con revestimiento de liberación extendida, seguido por revestimiento con PEG en sistema solvente adecuado. Estas pellas revestidas con PEG fueron mezcladas con Prosolv, croscaramelosa de sodio, PEG y estearil fumarato de sodio para obtener la tableta de núcleo. La fracción exterior de la tableta en tableta se preparó mezclando Valsartan con celulosa microcristalina, Hypromellose, crospovidona, dióxido de silicona y lubricante, estearato de magnesio. Se usaron ambas mezclas para preparar la formulación de tableta en tableta. Se revistieron las tabletas preparadas de succinato de metoprolol / valsartan con Opadry.

Las tabletas obtenidas del ejemplo 4 fueron sometidas a estudios de disolución. Los resultados de los estudios de disolución efectuados están provistos en la tabla 8.

EJEMPLO 5: Tableta de succinato de metoprolol ER / Valsartan; eq 25 mg de tartrato / 80 mg Tabla 9: Composición de la tableta de succinato de metop ER / Valsartan Procedimiento : El proceso involucró tableta estratificada, donde se preparó la tableta de núcleo usando celulosa microcristalina como núcleo, que recibió el revestimiento de sello I usando un sistema solvente adecuado. Estas pellas con revestimiento de sello fueron sometidas a estratificación de succinato de metoprolol, con un aglutinante en sistema solvente acuoso. Se proporcionó a las pellas estratificadas de fármaco el revestimiento de liberación extendida I, usando etil celulosa y Opadry en sistema solvente adecuado. Se aplicó un revestimiento de liberación extendida II de Eudragit usando plastificante, citrato de trietilo y talco. Se aplicó el revestimiento de sello II a las pellas con revestimiento de liberación extendida, seguido por revestimiento de PEG, en sistema solvente adecuado. Se mezclaron estas pellas revestidas de PEG con Prosolv, croscaramelosa de sodio, PEG y estearil fumarato de sodio para obtener la tableta de núcleo. Se preparó la fracción externa de tableta estratificada mediante granulación de Valsartan con celulosa microcristalina, Hypromellose, crospovidona, dióxido de silicio, seguido por la adición de lubricante estearato de magnesio. Se usaron ambas mezclas para preparar tabletas estratificadas .

Las tabletas obtenidas del ejemplo 5 fueron sometidas a estudios de disolución. Los resultados de los estudios de disolución están dados en la tabla 10.

TABLA 10: Perfil de disolución EJEMPLO 6 Cápsula de succinato de metoprolol ER / Valsartan; Eq. 50 mg de tar rato / 80 mg Tabla 11: Composición de la tableta de succinato de metoprolol ER / Valsartan.

Procedimiento: Se aplicó a las esferas de celulosa microcristalina un revestimiento de sello I de etil celulosa. Se estratificaron estas pellas revestidas con sello de succinato de metoprolol con un aglutinante en un sistema solvente acuoso. Se proporcionó a las pellas estratificadas de fármaco el revestimiento de liberación extendida I, usando etil celulosa y Opadry. Se aplicó un revestimiento de liberación extendida II de Eudragit usando plastificador, citrato de trietilo y talco. Se aplicó el revestimiento de sello II a las pellas con revestimiento de liberación extendida, seguido por el revestimiento de sello II para obtener pellas de succinato de metoprolol ER. Se prepararon gránulos de Valsarían mediante granulación en húmedo de Valsartan, celulosa microcristalina y crospovidona, usando povidona como aglutinante, seguida por secado y lubricación con estearato de magnesio.

Se sometieron las tabletas obtenidas del ejemplo 6 a estudios de disolución. Los resultados de estos estudios de disolución efectuados están dados en la tabla 12.

TABLA 12: Perfil de disolución EJEMPLO 7 Cápsulas de succina-bo de metoprolol ER / lisinopril ER TABLA 13: Cápsulas de succinato de metoprolol ER / Lisinopril, Eq 50 mg de tartrato / 5 mg.

Procedimiento : Se aplicó a esferas de celulosa microcristalina un revestimiento de sello I de etil celulosa. Se sometieron estas pellas revestidas con sello a estratificación de succinato de metoprolol con un aglutinante en sistema solvente acuoso. Se proporcionó a las pellas estratificadas de fármaco el revestimiento de liberación extendida I, usando etil celulosa y Opadry. Se aplicó un revestimiento de liberación extendida de Eudragit mediante el uso de un plastificador, citrato de trietilo y talco. Se aplicó el revestimiento de sello II a las pellas con revestimiento de liberación extendida II, seguido por revestimiento de sello II y lubricación con talco, para obtener pellas de succinato de metoprolol ER.

A las pellas de Lisinopril obtenidas se aplicó directamente esferas de celulosa microcristalina con Lisinopril, junto con Opadry como aglutinante. Se lubricaron con talco estas pellas estratificadas de fármaco y se llenó con ellas y las pellas de succinato de metoprolol ER cápsulas de gelatina dura vacias .

Las cápsulas obtenidas del ejemplo 7 fueron sometidas a estudios de disolución. Los resultados de los estudios de disolución efectuados están provistos en la tabla 14.

TABLA 14 Estudio de disolución EJEMPLO 8 Tableta de succinato de metoprolol ER / maleato de enalapril TABLA 15: Tableta de succinato de metoprolol ER / maleato de enalapril, Eq a 50 mg de tartrato/10 mg Procedimiento Se aplicó el revestimiento de sello I de etil celulosa a esferas de celulosa microcristalina . Se sometieron estas pellas con revestimiento de sello, a estratificación de succinato de metoprolol con un aglutinante en sistema solvente acuoso. Se aplicó el revestimiento de liberación extendida I a las pellas con capa de fármaco, usando etil celulosa y Opadry. Se aplicó el revestimiento de liberación extendida II de Eudragit usando el plastificador, citrato de trietilo y talco. Se dio a las pellas con revestimiento de liberación extendida, el revestimiento de sello II, seguido por el revestimiento de PEG, en sistema solvente adecuado. Separadamente se mezcló maleato de enalapril con lactosa y se trató con bicarbonato de sodio. Luego se granuló la mezcla tratada con bicarbonato de sodio usando pasta de almidón. Se mezclaron las pellas revestidas con succinato de metoprolol y PEG, con gránulos de maleato de enalapril, Prosolv, almidón pregelatinizado, PEG y estearil fumarato de sodio, y se comprimió a tabletas. Luego se aplicó un revestimiento de Opadry a las tabletas de núcleo. Se sometieron las tabletas obtenidas del ejemplo 8 a estudios de disolución. Los resultados de los estudios de disolución están dados en la tabla 16.

TABLA 16: Estudio de disolución EJEMPLO 9: Tableta de succinato de metoprolol ER / maleato de enalapril TABLA 17: Tableta de doble capa, de succinato de metoprolol ER / maleato de enalapril, Eq 100 mg de tartrato / 10 mg Procedimiento : Se aplicó el revestimiento de sello I, de etil celulosa, a las esferas de celulosa microcristalina. Se sometieron estas pellas con revestimiento de sello a estratificación de succinato de metoprolol con un aglutinante en sistema solvente acuoso. Se proveyó en las pellas con capa de fármaco, el revestimiento de liberación extendida I, usando etil celulosa y Opadry. Se aplicó el revestimiento de liberación extendida II de Eudragit, usando plastificador, citrato de trietilo y talco. Se aplicó el revestimiento de sello II a las pellas con revestimiento de liberación extendida, seguido por revestimiento de PEG en sistema solvente adecuado. Estas pellas con revestimiento de PEG fueron mezcladas con Prosolv, croscaramelosa de sodio, PEG y estearil fumarato de sodio para obtener la mezcla de capa I. Se prepararon los gránulos de capa II tratando maleato de enalapril y lactosa con bicarbonato de sodio. Se granularon estos gránulos tratados, con almidón, se secaron y se lubricaron con estearato de magnesio. Se usaron ambas mezclas para preparar dos capas de una tableta de doble capa. Se revistieron las tabletas de doble capa preparadas de succinato de metoprolol / maleato de enalapril con Opadry. Las tabletas obtenidas en el ejemplo 9 fueron sometidas a estudios de disolución. Los resultados de los estudios de disolución efectuados están dados en a tabla 18.

TABLA 18: Estudio de disolución EJEMPLO 10: Estudio clínico Los métodos de estudio involucraron un estudio factorial no equilibrado, de varios centros, aleatorizado, controlado por placebo, para disminuir la presión sanguínea. Fueron elegibles los pacientes con diagnóstico confirmado de hipertensión en etapa II, para participar en los estudios. Se asignaron aleatoriamente los pacientes a uno de muchos grupos de tratamiento.

Estudio 1: Se administró al grupo I succinato de metoprolol de liberación extendida (ER) (Eq 25 mg de tartrato, Eq 50 mg de tartrato, Eq 100 mg de tartrato. Se administró al grupo II besilato de amlodipina (2.5 mg, 5 mg, 10 mg) . Se administró al grupo III succinato de metoprolol ER /besilato de amlodipina IR (dosis de la presente invención) .

Estudio 2: Se administró al grupo 1 succinato de metoprolol de liberación extendida (El 25 mg de tartrato, Eq 50 mg de tartrato, Eq 100 mg de tartrato) ; se administró al grupo II Valsartan (40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg) ; se administró al grupo III succinato de metoprolol ER / Valsartan IR (dosis de la presente invención) .

Estudio 3: Se administró al grupo I succinato de metoprolol (Eq 25 mg de tartrato, Eq 50 mg de tartrato, Eq 100 mg de tartrato); se administró al grupo II lisinopril (10 mg, 20 mg, 40 mg) ; se administró al grupo III succinato de metoprolol de liberación extendida / lisinopril de liberación inmediata (dosis de la presente invención.

Después de un mes de terapia, se manejaron los pacientes sin respuesta con medicación de titulación de dosis o de rescate. Los grupos de tratamiento en los tres estudios estuvieron bien equilibrados en la linea de base y obtuvieron un cambio absoluto a una semana de la linea de base, en la presión sanguínea. Se encontró que se alcanzó por lo menos un 10 por ciento de mejora en la presión sanguínea (presión sanguínea sistólica y presión sanguínea diastólica) después de 3 meses de tratamiento usando la forma de dosis farmacéutica de la presente invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. - Una forma de dosis farmacéutica para tratamiento de trastornos cardiovasculares, adecuada para administración una vez al dia, que comprende una combinación, a dosis fija, de metoprolol en forma de liberación extendida y uno o más bloqueadores del canal de calcio, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad.

2. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el bloqueador de canal de calcio comprende uno o más de: amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benciclane, benidipina, bepridil, cilnidipina, clentiazem, clevidipina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendiline, flunarizine, gallopamil, isradipine, lacidipina, lercanidipine, lidoflazine, lomerizine, manidipina, mibefradil, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipina, nisoldipine, nitrendipina, pranidipina, prenilamina, semotiadil, terodilina y verapamil.

3. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la forma de dosis comprende alrededor de 25 mg a alrededor de 200 mg de metoprolol y alrededor de 2.5 mg a alrededor de 800 mg del bloqueador de canal de calcio.

4. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la forma de dosis exhibe liberación inmediata del bloqueador de canal de calcio.

5. - La forma de dosis farmacéutica para tratamiento de trastornos cardiovasculares, y adecuada para administración una vez al dia, que comprende una combinación a dosis fija de metoprolol en forma de liberación extendida y uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina II, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad.

6. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el bloqueador del receptor de angiotensina II comprende uno o más de: valsartan, telmisarta, losartan, irbesartan, azilsartan, candesartan, eprosartan y olmesartan.

7. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 5, en la que la forma de dosis comprende alrededor de 25 mg a alrededor de 200 mg de metoprolol y alrededor de 20 mg a alrededor de 800 mg de bloqueador del receptor de angiotensina II.

8. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 5, en la que la forma de dosis exhibe liberación inmediata del bloqueador del receptor de angiotensina II.

9. - Una forma de dosis farmacéutica para tratamiento de trastornos cardiovasculares, y adecuada para administración una vez al día, que comprende una combinación a dosis fija de metoprolol en forma de liberación extendida y uno o más inhibidores de ACE, junto con uno o más excipientes controladores de velocidad.

10. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el inhibidor de ACE comprende uno o más de: benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, rentiapril, zabicipril, espirapril, lisinopril, perindopril, ramipril, espiraprilat , trandolapril, zofenopril, imidapril y quinapril.

11. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 9, en la que la forma de dosis comprende alrededor de 25 mg a alrededor de 200 mg de metoprolol y alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg de inhibidores de ACE.

12. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 9, en la que la forma de dosis exhibe liberación inmediata del inhibidor de ACE.

13. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 1, 5 o 9, en la que la forma de dosis comprende uno o más núcleos inertes, hinchables con agua o insolubles en agua, que están revestidos con uno o más excipientes controladores de velocidad.

14. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 13, en la que el núcleo hinchable con agua comprende: celulosa microcristalina, hidroxipropil metil celulosa, almidón, o mezclas de ellas.

15. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 13, en la que el núcleo inerte, insoluble en agua, comprende dióxido de silicio, partículas de vidrio, partículas de resina plástica o mezclas de ellos.

16. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 1, 5, 9 o 13, en la que el excipiente controlador de velocidad comprende un excipiente controlador de velocidad polimérico, un excipiente controlador de velocidad no polimérico o mezclas de ellos.

17. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 16, en la que el excipiente controlador de velocidad polimérico y no polimérico comprende uno o más de: derivados de celulosa, alcoholes polihídricos, sacáridos, gomas y sus derivados, derivados de vinilo, polímeros, copolímeros o mezclas de ellos; copolímeros de ácido maleico, óxidos de polialquileno o sus copolímeros, polímeros de ácido acrilico y derivados de ácido acrilico; grasa, cera, ácido graso, éster de ácido graso, alcohol monohídrico de cadena larga o su éster, o mezclas de ellos.

18. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 1, 5 o 9, en la que la forma de dosis exhibe un perfil de disolución tal, que se libera menos de alrededor de 6 por ciento de metoprolol en el término de una hora; se libera entre 25 por ciento y alrededor de metoprolol en el término de seis horas, y se libera por lo menos el 90 por ciento de metoprolol en el término de 20 horas, cuando se mide la velocidad de liberación en el aparato de disolución USP tipo 2 (paleta, 50 rpm) , usando 500 mL de regulador fosfato, pH 6.8, a 37 °C ± 0.5 °C como medio de disolución.

19. - La forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 1, 5 o 9, en la que la forma de dosis está en forma de una tableta, una cápsula, gránulos, pellas, una tableta en tableta, una o más tabletas en cápsula, gránulos o pellas en cápsula, una tableta de doble capa, una tableta de triple capa y una tableta incrustada.

20. - Un método para tratar un trastorno, seleccionado de uno o más de: hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arterieesclerosis, nefropatia diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognitiva, falla cardiaca crónica; donde el método comprende administrar una forma de dosis farmacéutica de la reivindicación 1, 5 o 9, a un paciente que necesite de dicho tratamiento.