CN106456617A

CN106456617A - 氯维地平纳米颗粒及其药物组合物

Info

Publication number: CN106456617A
Application number: CN201580033837.9A
Authority: CN
Inventors: 拉杰什·马瑟拉姆; D·C·老汉利; A·E·图尔勒力; M·肯特
Original assignee: Medicines Co
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2014-05-19
Filing date: 2015-05-19
Publication date: 2017-02-22
Also published as: ES2950154T3; EP3145508A1; CA2947486C; US20170087093A1; EP3145508C0; RU2016149538A3; MX2016015208A; PL3145508T3; WO2015179334A1; CA2947486A1; RU2759673C2; CN114668740A; US11737989B2; EP3145508A4; KR20170032886A; RU2016149538A; EP3145508B1; BR112016027104A2; KR102380701B1; US20230145206A1

Abstract

提供了一种包括氯维地平的药物组合物，所述氯维地平在无菌的、即用的、物理稳定的纳米颗粒水性分散体中，所述纳米颗粒稳定氯维地平以防止形成杂质并且适用于肠胃外施用。

Description

氯维地平纳米颗粒及其药物组合物

对相关申请的交叉引用

本申请要求2014年5月19日提交的美国临时申请62/000,119的优先权，其全部内容通过引用明确地并入本文。

发明领域

本发明涉及包括氯维地平的药物制剂，所述氯维地平在无菌的、即用的、纳米颗粒水性分散体中，所述纳米颗粒稳定氯维地平以防止形成杂质并且适用于肠胃外施用。

以下所引用的或者所依赖的所有文献通过引用明确地并入本文。

背景技术

氯维地平是一种二氢吡啶类钙通道阻断剂，其降低被施用的受试者的血压。其特征在于其是一种短效的高选择性药物，能快速代谢并表现出约1分钟的初始相半衰期。因此，在医院里氯维地平被用作静脉内注射剂。氯维地平的进一步特征在于在水中具有可忽略的溶解度并且在脂质中具有中等溶解度。此外，氯维地平在与水接触时是化学不稳定的。因此，氯维地平被开发成水包油乳液虽然所述Cleviprex乳液制剂解决了氯维地平的物理化学难题并提供了即用型产品，但仍然存在显著的局限性。

所述乳液制剂含有乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，其用作微生物生长阻滞剂。然而，即便在处理过程中使用严格的无菌技术，所述产品还是需要在开封后的12小时内丢弃，这是因为长时间的使用仍然可能在不经意间发生外部污染的情况下潜在地支持微生物的生长。此外，的日剂量由于其高脂含量而受到限制，并且其在患有高脂血症和其他相关脂质病症的患者中的使用受到限制。另外，需要冷藏以进行长期储存，这很昂贵并且可能限制其在紧急情况和门诊护理情况下的使用。

因此，需要一种水性的氯维地平制剂，其在室温储存条件下具有长期稳定性并且其不支持微生物的生长且不造成脂质的堆积但同时仍能保持氯维地平独特的药代动力学(快速起效和失效)。考虑到氯维地平可忽略的水溶性、其稳定性需要避免与水接触以及需要保持其独特的药代动力学/药效学性能，因此设计用于胃肠外施用的这种制剂是具有挑战性的。这样的制剂通过降低与冷链运输和储存以及出于微生物生长的考虑而替换掉未经清空处理的小瓶相关的氯维地平损耗以及减少费时，从而将提供更简单的处理并且节省医疗保健提供者和患者的成本。此外，这样的制剂将使得需要门诊护理的患者能够更容易地使用。

常规的纳米颗粒制剂(例如固体脂质纳米颗粒、经白蛋白稳定的纳米颗粒或者脂质体)可以潜在地提升室温下氯维地平在水中的稳定性。然而，由于这些颗粒的具体特性，这种制剂并不适用于期望在药物的胃肠外施用后立即起效的即释型应用。上面列出的纳米颗粒制剂在血液中具有较长的停留时间并且持续地控制活性成分的释放，在这种情况下，如果将氯维地平用作这种制剂的话，将影响氯维地平的药代动力学。

发明概述

本发明涉及一种治疗性纳米颗粒，其包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂。在一个实施方案中，氯维地平包括所述纳米颗粒的核心并且所述至少一种赋形剂包括基本上包围所述核心的外周部分。

本发明进一步涉及一种治疗性纳米颗粒，其包括氯维地平，其药学上可接受的盐，和至少一种通过碰撞氯维地平而制备的赋形剂，或其药学上可接受的盐，以及所述至少一种在微喷射反应器中的赋形剂。

本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的治疗性纳米颗粒，所述纳米颗粒包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，和至少一种赋形剂以及药学上可接受的载体。

本发明另外涉及一种治疗高血压的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的治疗性纳米颗粒，所述纳米颗粒包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，和至少一种赋形剂。

附图简述

图1显示了用于形成本发明所述纳米颗粒的微喷射反应器组件。

图2显示了如何在所述微喷射反应器的内部形成纳米颗粒的过程(插图是所述反应器的外部视图)。

图3显示了使用微喷射反应器技术用于形成本发明所述纳米颗粒所采用的工艺参数。

图4显示了纳米颗粒在所述反应器外部沉淀并存在于胶体悬浮液中。

图5是所述微喷射反应器的纵向截面图，其显示了纳米颗粒如何从碰撞点一路扩展到球形板的边缘。

图6比较了本发明所述氯维地平纳米颗粒制剂和参照的氯维地平乳液产品的代谢动力学。

发明详述

应当理解，已经简化了本发明的附图和描述以说明与清楚理解本发明相关的元素，同时为了清楚起见，省略了在典型药物组合物和稳定方法中发现的许多其他元素。本领域普通技术人员将认识到，在实现本发明过程中需要具有和/或需要其他元素和/或步骤。然而，由于这样的元素和步骤在本领域中是公知的，并且由于其不便于更好地理解本发明，所以本文中不提供对这些元素和步骤的讨论。本文的公开内容涉及对本领域技术人员已知的这些元素和方法的所有此类的变化和修改。此外，本文标识和示出的实施方案仅用于示例性目的，并且不意味着专门用于或者限于对本发明的描述。

本发明一般涉及包括活性的或者治疗性的试剂或药物的纳米颗粒，以及制备和使用这种治疗性纳米颗粒的方法。本发明人发现，可以制备稳定且即用的氯维地平纳米颗粒胶体分散体，其具有适于肠胃外施用的颗粒大小和颗粒均匀性。设计了稳定的氯维地平纳米颗粒制剂，使得其可以在室温下储存，并且具有想要的用于肠胃外施用的即释特征。这通过，例如，使用三种不同的用于稳定所述纳米颗粒的静电和硬脂酸的途径来得以实现。在这三种途径中，使用了不同的赋形剂组合，其中第一种途径引入了水不溶性赋形剂的组合，第二种途径引入了水溶性赋形剂和水不溶性赋形剂的组合以及第三种途径引入了水溶性赋形剂的组合。

在这些方法中，预期所述水不溶性赋形剂可以稳定包封在所述纳米颗粒中的氯维地平，而所述水溶性赋形剂可以促进从所述纳米颗粒更快地释放氯维地平。因此，预期水溶性和水不溶性赋形剂的组合可以提供所需的氯维地平稳定性和即释性，并且所述目标产物谱的即释性组分在操作上具有挑战性。然而，惊讶地发现，所有所述三种途径在室温条件下显示出了所想要的稳定性，并且对于含有水不溶性赋形剂的制剂，观察到了其在血液中的立即释放(最初预期会完全屏蔽水并且产生缓慢释放)。

因此，在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述氯维地平包括所述纳米颗粒的核心部分并且所述至少一种赋形剂包括基本上包围所述核心的外周部分。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述氯维地平基本上包括所述纳米颗粒的所述核心并且所述至少一种赋形剂基本上包括所述纳米颗粒的所述外周部分。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述至少一种赋形剂是水溶性的或者水不溶性的或多于一种赋形剂以组合形式存在。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述水溶性赋形剂是维生素E TPGS、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、Triton X-100、月桂基葡糖苷、NP-40、油醇、山梨糖醇酐(单硬脂酸三硬脂酸酯)、硬脂醇、壬苯醇醚、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore)(RH 60或者EL)、Solutol HS 15、普流尼克酸(plutonic acid)、十二烷基硫酸钠(SDS)、胆汁酸盐、聚乙二醇或聚丙二醇、或其组合。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述水不溶性赋形剂是维生素E及其衍生物、胆汁酸及其衍生物以及磷脂衍生物、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、甘油磷酸胆碱、油酸、甘油、肌醇、二亚乙基三胺五乙酸、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油基或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、或其组合。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其包括至少一种水溶性赋形剂和至少一种水不溶性赋形剂。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于900nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于800nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于700nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于600nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于500nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于400nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于300nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于200nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于100nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于50nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为50nm到400nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为100nm到600nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为100nm到250nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为200nm到450nm。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗性纳米颗粒，其包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，和至少一种通过碰撞氯维地平而制备的赋形剂，或其药学上可接受的盐，并且所述至少一种赋形剂在微喷射反应器中。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的治疗性纳米颗粒，所述纳米颗粒包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，和至少一种赋形剂，以及药学上可接受的载体。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种药物组合物，其中所述治疗性纳米颗粒存在于水性胶体悬浮液中。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗高血压的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的治疗性纳米颗粒，所述纳米颗粒包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，和至少一种赋形剂。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种方法，其中肠胃外施用所述治疗性纳米颗粒。

在本发明的另一实施方案中，提供了一种方法，其中静脉内施用所述治疗性纳米颗粒。

本文使用的术语“氯维地平”应指并包括氯维地平的所有变体或形式。除非另有说明，否则这种形式的实例包括所有药学上可接受的盐、酯、异构体、立体异构体、结晶和无定形形式。本发明制剂中氯维地平的量可以随着所述制剂的总体积和其他组分的浓度而变化。

本文使用的术语“治疗性纳米颗粒”应指纳米颗粒，所述纳米颗粒包括治疗剂或活性药物成分。当被施用于有需要的患者时，所述治疗性纳米颗粒提供疗效。

本文使用的术语“药学上可接受的盐”应指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)所制备的盐。来源于无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。在某些实施方案中是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。来源于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、Ν,Ν’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的盐。

本文使用的术语“药学上可接受的酯”应指通过使含氧酸与含有羟基的化合物反应而制备的酯。通常酯来源于无机或有机的酸和醇。更通常地，通过将有机酸和醇缩合来制备酯。可用于本发明制剂中的合适的酯的实例包括丁酸酯，例如根据美国专利号5,856,346、5,739,152、6,350,877等中的指导而制备的酯。

纳米颗粒

本发明的纳米颗粒是小颗粒，所述小颗粒包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂的。一般来说，术语“纳米颗粒”是指任何平均尺寸小于1000nm的颗粒。“平均尺寸”是指通过动态光散射法测得的平均有效直径，例如，使用BrookhavenInstruments的90Plus或者Malvern Zetasizer Z90粒度测定仪。

所述纳米颗粒的平均尺寸可以是，例如，小于900nm、小于800nm、小于700nm、小于600nm、小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于200nm、小于100nm和小于50nm。以所述颗粒的“多分散性”或者“PDI”给出的悬浮液中粒度分布宽度，其被定义为如本领域技术人员已知的在相关衰减速率分布中的相对方差。参见B.J.Fisken,"Revisiting the method ofcumulants for the analysis of dynamic light-scattering data,"Applied Optics,40(24),4087-4091(2001)中关于累积物直径和多分散性的讨论。在另一实施方案中，给定的纳米颗粒制剂的多分散性小于0.6。在另一实施方案中，给定的纳米颗粒制剂的多分散性可以小于0.5、小于0.4、小于0.3、小于0.2和小于0.1。

所述纳米颗粒可以以多种不同的结构存在。在一个实施方案中，所述纳米颗粒包括核心，所述核心包括氯维地平或其药学上可接受的盐。本文使用的术语“核心”是指所述纳米颗粒的内部部分。所述纳米颗粒还具有“表面”或“外面”部分。因此，所述纳米颗粒可以具有核心(即，内部部分)和基本上包围所述核心的表面或外面部分。在本发明的一个实施方案中，所述核心基本上由氯维地平组成并且所述外面部分基本上由一种或多种赋形剂组成。

在另一实施方案中，氯维地平的浓度可以在整个纳米颗粒中变化，其中氯维地平在例如，核心中的浓度最高。例如，本发明的纳米颗粒可以包括赋形剂和氯维地平的基质(matrix)，使得一定量的氯维地平可以分散在所述纳米颗粒的外面部分中以及一定量的所述赋形剂或赋形剂的组合可以分散在所述纳米颗粒的核心中，或其组合。因此，在一些实施方案中，氯维地平或其药学上可接受的盐可以与所述赋形剂外周部分的至少一部分相连。因此，一定量的氯维地平可以与所述治疗性纳米颗粒的赋形剂外部的表面缔合，被所述赋形剂外部包封在其内，被其包围，和/或分散或扩散在其中。

在下文所述的一些实施方案中，可以将材料吸附到所述纳米颗粒的表面部分。吸附到所述纳米颗粒表面部分的材料被认为是所述纳米颗粒的一部分，但是不同于所述纳米颗粒的核心。区分存在于所述纳米颗粒核心中的材料和吸附到所述纳米颗粒表面部分的材料的方法包括(1)热学方法，例如差示扫描量热法(DSC)；(2)光谱法，例如X射线衍射(XRD)、X射线光电子能谱(XPS)、具有能量色散X射线(EDX)分析的透射电子显微镜(TEM)、傅立叶变换红外(FTIR)分析和拉曼光谱；(3)色谱技术，例如高效液相色谱(HPLC)和凝胶渗透色谱(GPC)；和(4)其他本领域已知的技术。

赋形剂

在一些实施方案中，用一种或多种水溶性(例如，亲水性的)赋形剂，一种或多种水不溶性(例如，亲脂性的)赋形剂或者一种或多种水溶性和一种或多种水不溶性赋形剂的组合来稳定所述氯维地平纳米颗粒。

水溶性赋形剂的实例包括，但不限于，维生素E TPGS、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、Triton X-100、月桂基葡糖苷、NP-40、油醇、山梨糖醇酐(单硬脂酸三硬脂酸酯)、硬脂醇、壬苯醇醚、Cremophore(RH 60或EL)、Solutol HS 15、普流尼克酸、十二烷基硫酸钠(SDS)、胆汁酸盐、聚乙二醇和聚丙二醇及其组合。胆汁酸盐选自下组：胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐、脱氧胆酸盐和尿脱氧胆酸盐。用于稳定氯维地平颗粒而单独或者组合使用的赋形剂包括但不限于PEG/胆汁酸盐、胆汁酸盐/维生素E TPGS、PEG/维生素E TPGS。

水不溶性赋形剂的实例包括，但不限于，维生素E及其衍生物、胆汁酸及其衍生物和磷脂衍生物、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、甘油磷酸胆碱、油酸、甘油、肌醇、二亚乙基三胺五乙酸、聚氧乙烯蓖麻、聚氧乙烯氢化蓖麻油基、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯及其组合。磷脂衍生物选自天然磷脂组，例如从蛋黄或者大豆中分离的磷脂、合成的磷脂、磷脂酰胆碱和氢化磷脂。胆汁酸衍生物选自下组：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和尿脱氧胆酸。用于稳定氯维地平颗粒而单独或者组合使用的赋形剂包括但不限于维生素E衍生物、胆汁酸衍生物、维生素E衍生物/磷脂衍生物、胆汁酸衍生物/磷脂衍生物。

在某个实施方案中，通过一种或多种水溶性赋形剂和一种或多种水不溶性赋形剂的组合来稳定氯维地平纳米颗粒，所述水溶性赋形剂选自PEG 200、脱氧胆酸钠和维生素ETPGS，所述水不溶性赋形剂选自维生素E、脱氧胆酸和磷脂酰胆碱。

根据本发明可以使用任何聚合物。聚合物可以是天然的或者非天然的(合成的)聚合物。聚合物可以是包括两种或多种单体的均聚物或共聚物。就序列而言，共聚物可以是无规的，嵌段的或者包括无规和嵌段序列的组合。通常，本发明所述聚合物是有机聚合物。

本文所用的术语“聚合物”具有其在本领域中使用的普通含义，即包括通过共价键连接的一个或多个重复单元(单体)的分子结构。所述重复单元可以全部相同，或者在一些情况下，在所述聚合物内可以存在多于一种类型的重复单元。在一些情况下，所述聚合物可以是生物衍生的，即生物聚合物。非限制性实例包括肽或蛋白质。在一些情况下，在所述聚合物中也可以存在另外的部分，例如生物部分(如下面描述的生物部分)。如果在所述聚合物内存在多于一种类型的重复单元，则所述聚合物被称为“共聚物”。应当理解，在任何使用聚合物的实施方案中，所使用的聚合物在一些情况下可以是共聚物。形成所述共聚物的重复单元可以以任何方式排列。例如，所述重复单元可以以随机的顺序排列，以交替的顺序排列，或者被排列成嵌段共聚物，即包括一个或多个区域，每个所述区域包括第一重复单元(例如，第一嵌段)，和一个或多个区域，每个所述区域包括第二重复单元(例如，第二嵌段)等。嵌段共聚物可以具有两个(二嵌段共聚物)、三个(三嵌段共聚物)或者更多数量的不同的嵌段。

公开的颗粒可以包括共聚物，在一些实施方案中,将所述共聚物描述成已经彼此缔合的所述两种或多种聚合物(例如本文所述的聚合物)，通常通过一起共价键合两种或多种聚合物。因此，共聚物可以包括第一聚合物和第二聚合物，其已经共轭在一起形成嵌段共聚物，其中所述第一聚合物可以是所述嵌段共聚物的第一嵌段以及所述第二聚合物可以是所述嵌段共聚物的第二嵌段。当然，本领域普通技术人员将理解，在一些情况下，嵌段共聚物可以包含多个聚合物嵌段，并且本文使用的“嵌段共聚物”不仅限于仅具有单个第一嵌段和单个第二嵌段的嵌段共聚物。例如，嵌段共聚物可以包括包含第一聚合物的第一嵌段，包含第二聚合物的第二嵌段和包含第三聚合物或者所述第一聚合物的第三嵌段等。在一些情况下，嵌段共聚物可以包含第一聚合物任意数目的第一嵌段和第二聚合物任意数目的第二嵌段(以及在某些情况下，包含第三嵌段、第四嵌段等)。另外，应注意，在一些情况下，嵌段共聚物也可以由其他嵌段共聚物形成。例如，第一嵌段共聚物可以与另一聚合物(其可以是均聚物、生物聚合物、另一嵌段共聚物等)共轭，以形成新的包含多种类型嵌段的嵌段共聚物，和/或与其他部分(例如，与非聚合部分)共轭。

在一些实施方案中，所述聚合物(例如，共聚物，如嵌段共聚物)可以是两亲的，即具有亲水部分和疏水部分，或者相对亲水的部分和相对疏水的部分。亲水性聚合物可以是通常吸引水的聚合物，疏水性聚合物可以是通常排斥水的聚合物。可以，例如，通过制备聚合物样品并且测量其与水的接触角(通常，所述聚合物的接触角小于60°，而疏水性聚合物会具有大于约60°的接触角)来鉴定亲水性或疏水性聚合物。在一些情况下，两种或多种聚合物的亲水性可以以相对于彼此的方式进行测量，即，第一聚合物可以比第二聚合物更亲水。例如，所述第一聚合物可以具有比所述第二聚合物更小的接触角。

在一组实施方案中，本文所考虑的聚合物(例如，共聚物，如嵌段共聚物)包括生物相容性聚合物，即这样的聚合物：当被插入或者注射到活体内时，其通常不诱发不良反应，例如，没有例如经由T细胞应答的显著炎症和/或免疫系统对所述聚合物的急性排斥。因此，本文所考虑的治疗性颗粒可以是非免疫原性的。本文使用的术语非免疫原性是指天然状态的内源性生长因子，其通常不引发或者仅引发最低水平的循环抗体、T细胞或者反应性免疫细胞，并且其通常不在个体中引发针对其自身的免疫应答。

生物相容性通常是指免疫系统的至少一部分对材料的急性排斥，即，植入受试者的非生物相容性材料在所述受试者中引发可能足够严重的免疫应答，使得不能充分控制免疫系统对所述材料的排斥，并且其严重程度通常使得必须从所述受试者中移除所述材料。确定生物相容性的一个简单测试可以是在体外将聚合物暴露给细胞；生物相容性聚合物是这样的聚合物：其在中等浓度，例如在50微克/10⁶个细胞的浓度下通常不会导致显著的细胞死亡。例如，当暴露给细胞(例如成纤维细胞或者上皮细胞)时，即使被吞噬掉或者被这些细胞以其他方式摄取，生物相容性聚合物可能会引起低于约20％的细胞死亡。可用于本发明各种实施方案中的生物相容性聚合物的非限制性实例包括聚二恶烷酮(PDO)、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯、聚癸二酸甘油酯、聚乙醇酸交酯、聚乳酸、聚己内酯、或者包括这些和/或其他聚合物的共聚物或衍生物。

在某些实施方案中，所考虑的生物相容性聚合物可以是可生物降解的，即，所述聚合物能够在生理环境下(例如在体内)以化学和/或生物学的方式降解。本文使用的“可生物降解的”聚合物是这样的聚合物：当被引入细胞时，其通过细胞机制(生物可降解的)和/或通过化学过程，例如水解(化学可降解的)分解成组分，所述细胞可以重复使用所述组分或者处理掉所述组分而对所述细胞不产生显着的毒性效应。在一个实施方案中，所述可生物降解的聚合物及其降解副产物可以是生物相容的。

例如，所考虑的聚合物可以是在暴露于水(例如，在受试者体内)时自发水解的聚合物，所述聚合物可以在暴露于热(例如，在约37℃的温度下)时降解。聚合物的降解可以以各种速率存在，这取决于所使用的聚合物或共聚物。例如，所述聚合物的半衰期(所述聚合物的50％可被降解成单体和/或其他非聚合物部分时的时间)可以是几天、几周、几个月或者几年的量级，依所述聚合物而定。所述聚合物可以，例如，通过酶活性或者细胞机制(在一些情况下，例如通过暴露于溶菌酶(例如，具有相对较低的pH))的方式生物降解。在一些情况下，所述聚合物可以分解成单体和/或其他非聚合部分，其中细胞可以对其重复使用或者将其处理掉而对所述细胞没有显著的毒性效应(例如，聚乳酸可被水解形成乳酸，聚乙醇酸交酯可被水解形成乙醇酸等)。

在一些实施方案中，聚合物可以是阳离子聚合物。通常，阳离子聚合物能够缩合和/或保护带负电荷的核酸(例如DNA、RNA或其衍生物)链。在一些实施方案中，考虑将含胺聚合物如聚赖氨酸、聚乙烯亚胺(PEI)和聚酰胺基胺树枝状聚合物用于所公开的颗粒中。

在一些实施方案中，聚合物可以是具有阳离子侧链的可降解聚酯。这些聚酯的实例包括聚L-丙交酯-共-L-赖氨酸、聚丝氨酸酯、聚4-羟基-L-脯氨酸酯。

本文公开的颗粒可以含有或者可以不含有PEG。另外，某些实施方案可以涉及含有聚酯醚的共聚物，例如具有通过酯键(例如，R--C(O)--O--R'键)和醚键(例如，R--O--R’键)连接的重复单元的聚合物。在本发明的一些实施方案中，包含羧酸基团的可生物降解的聚合物，例如可水解聚合物，可以与聚乙二醇重复单元缀合以形成聚酯醚。包含聚乙二醇重复单元的聚合物(例如，共聚物如嵌段共聚物)也被称为“PEG化的”聚合物。

例如，在PEG不与配体缀合的情况下，可以考虑封端PEG并且其包括端基。例如，以以下基团封端PEG：羟基，甲氧基或其他烷氧基，甲基或其他烷基，芳基，羧酸基，胺基，酰胺基，乙酰基，胍基或咪唑基。其他可考虑的端基包括叠氮基、炔烃基、马来酰亚胺基、醛基、酰肼基、羟胺基、烷氧基胺、或者硫醇部分。

本领域普通技术人员将知道用于PEG化聚合物的方法和技术，例如通过开环聚合技术(ROMP)等，使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)使聚合物与以胺基封端的PEG基团反应。

在一个实施方案中，可以根据本文公开的有效治疗来调整所述聚合物的分子量。例如，聚合物的分子量可以影响颗粒降解速率(例如，在可以调整可生物降解的聚合物的分子量的情况下)、溶解度、吸水率和药物释放动力学。例如，可以调整所述聚合物的分子量，使得在合理的时间段内(范围从几小时到1-2周、3-4周、5-6周、7-8周等)所述颗粒在所治疗的受试者中生物降解。例如，所公开的颗粒可以包括PEG和PL(G)A的二嵌段共聚物，其中例如，所述PEG部分可以具有约1,000-20,000(例如，约2,000-20,000，例如，约2到约10,000)的数均分子量，并且所述PL(G)A部分可以具有约5,000到约20,000，或者约5,000-100,000(例如，约20,000-70,000，例如，约15,000-50,000)的数均分子量。

在某些实施方案中，所述纳米颗粒的所述聚合物可以与脂质缀合。所述聚合物可以是，例如，脂质封端的PEG。如下所述，所述聚合物的所述脂质部分可用于与另一种聚合物进行自组装，促进纳米颗粒的形成。例如，亲水性聚合物可以与脂质缀合，所述脂质将与疏水性聚合物进行自组装。

在本发明的另一实施方案中，可以用抗氧化剂配制纳米颗粒。抗氧化剂的实例可以包括，但不限于，乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(“BHA”)、二丁基羟基甲苯(“BHT”)、单硫代甘油、抗坏血酸、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、乙二胺四乙酸盐(“EDTA”)(例如乙二胺四醋酸二钠)、二亚乙基三胺五乙酸(“DTP A”)或其任意组合。抗氧化剂还可以包含氨基酸，例如甲硫氨酸、组氨酸、半胱氨酸以及带有带电荷侧链的氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。此外，所述抗氧化剂可以是任何特定氨基酸的任意立体异构体(例如，L-异构体，D-异构体或其组合)。

本发明所述纳米颗粒的制备

可以通过使4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氢-5-甲氧基羰基-2,6-二甲基-3-吡啶羧酸与丁酸氯甲酯反应来制备得到氯维地平。该反应可以任选地在相应的碳酸氢盐(例如KHCO₃)存在的条件下在回流的乙腈中进行。可以通过过滤除去无机盐并且通过加入异丙醇和水以及随后进行的冷却来结晶所述产物。还可以通过将溶剂从乙腈交换为醇(例如乙醇或异丙醇)和水的混合物并且进行重复的蒸发来使其结晶。在进一步纯化所述产物的过程中，用水和乙醇或异丙醇的混合物洗涤所述晶体。所述产物可以溶解在回流的异丙醇中，通过冷却结晶，通过过滤分离，以及最后用水和异丙醇的混合物洗涤。氯维地平生产过程的更详细描述可以在美国专利号6,350,877中找到，其全部公开内容通过引用并入本文，如同其全部内容记载在这里一样。

在本发明的实施方案中，氯维地平可以以约0.01mg/mL到约100mg/mL之间的量，或者约0.05mg/mL到约50mg/mL之间的量，或者约0.1mg/mL到约25mg/mL之间的量，或约1.0mg/mL至约10mg/mL之间的量，或约2.5mg/mL到7.5mg/mL之间的量(例如5.0mg/mL的浓度)存在。此外，如果需要特定浓度的氯维地平，则可以，例如，通过加入水来调整所述浓度。

在本发明的一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括氯维地平或其药学上可接受的盐的治疗性纳米颗粒，其中在所述组合物中，当在室温下储存至少三个月时，任何单个杂质的水平以重量/重量计不超过1.8％。在本发明的另一实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括氯维地平或其药学上可接受的盐的治疗性纳米颗粒，其中在所述组合物中，当在室温下储存至少三个月时，对于物质23、物质24和物质25中的任一种，其杂质水平以重量/重量计最小化到不超过0.2％，并且H168/79的杂质水平以重量/重量计最小化到不超过1.5％。下图显示了导致杂质产生的氯维地平降解途径：

包含氯维地平的本发明所述的纳米颗粒可以使用本领域的任何设备或方法制备。这样的设备和方法可以在，例如，美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551中找到，其全部内容通过引用明确地并入本文。图1-5显示了通过使用MJRPharmjet GmbH(Saarlouis，Germany)的微喷气反应器装置制造本发明的纳米颗粒的方法。

在一个实施方案中，可以使用微喷射反应器通过受控的沉淀、共沉淀和自组装过程来产生水溶性和水不溶性物质的微粒或纳米颗粒。在所述反应器中，将含有至少一种靶分子(例如，氯维地平)的溶剂和非溶剂混合成射流，其在微型喷射反应器中在限定的压力和流速下彼此碰撞，以实现非常快速的沉淀、共沉淀或者化学反应，在所述过程中形成微粒或者纳米颗粒。通过所述溶剂和非溶剂碰撞时的温度、所述溶剂和所述非溶剂的流速和/或气体量来控制颗粒大小，使得在较低的温度下，在溶剂和非溶剂较高的流速下和/或在完全不存在气体的情况下获得较小的颗粒大小。

在一个实施方案中，所述制备具有较小的颗粒大小的药学药物颗粒(例如，氯维地平纳米颗粒)的方法可以包括以下步骤：

-在高温和压力(视情况需要)下将药物颗粒(例如，氯维地平)溶解在水混溶性溶剂中；

-通过加热的毛细管将该药物溶液泵入加热的微型喷射反应器中

-使药液的液体射流与所述沉淀/喷雾干燥反应器的另一喷嘴形成的液体射流碰撞，所述后者射流由水或水溶液组成；

-通过供应气体来吹去沉淀区，或者通过至少部分蒸发碰撞区中的溶液和水(其是由于所述射流流经相应的喷嘴后压力降低所形成的)，或者在使用自由射流反应器的情况下，通过基于重力的方式除去分散雾，维持在所述液体射流碰撞点处的气态环境；

-极快的混合，其归因于在气态环境中以冲击射流的形式发生混合，所述混合的时间小于100ms，在另一实施方案中小于1ms；以及

-通过在气态环境中液体射流的碰撞点和板状混合区域处非常快速的扩散受控的溶剂/非溶剂沉淀来形成纳米颗粒核。

因此，在用于制备纳米颗粒的一个实施方案中，首先将氯维地平溶于水混溶性有机溶剂(如，乙醇)中，然后将表面改性剂溶解在所述溶液中。在高达大于1巴，在另一实施方案中高达大于5巴，在另一实施方案中高达大于10巴的升高的压力下，使用泵经由管道通过喷嘴将所述溶液注入到所述沉淀反应器中。所述沉淀反应器的所述喷嘴同时用作压力调节阀。可以通过电阻加热器或者通过加热浴的方式，从外部加热所述供应管或者进料管线，所述进料管线在另一实施方案中是螺旋结构(图1)。

如图2和图3所示，所述反应过程以下面的方式利用受控的溶剂/非溶剂沉淀，使流速超过0.1ml/min的溶剂流和非溶剂流碰撞形成冲击射流，所述碰撞的速度在另一实施方案中大于1m/s，在另一实施方案中大于50m/s。溶剂和非溶剂在喷嘴中形成射流，喷嘴在另一实施方案中小于1,000μm，在另一实施方案中小于500μm，最优选小于300μm，并且通常具有1巴的压力，所述压力在另一实施方案中超过5巴，甚至在另一个实施方案中超过10巴。

如图4和图5所示，这两个冲击射流在所述微射流反应器中碰撞，以便在所述射流的碰撞点处实现沉淀，其依赖于反应器的几何形状形成双盘形结构，所述结构包括快速移动的液体射流。在盘边缘区域中，发生非常快速的混合，其混合速度一般低于1毫秒，通常低于0.5ms并且大多低于0.1ms。如图4所示，水不溶性聚合赋形剂的实例包括，但不限于，生育酚、脱氧胆酸和类脂S 100及其组合。还如图4所示，水溶性聚合赋形剂的实例包括，但不限于，PEG衍生物、血清白蛋白、PVP、聚山梨醇酯衍生物和Cremophor EL及其组合。如图5所示，纳米颗粒从所述碰撞点一直生长到所述球形板的边缘。气体围绕所述球形板的外表面流动，控制混合时间(通常小于0.1ms)，并且通过控制时间来控制所述纳米颗粒的生长和大小。

在本发明中，术语“溶剂”是指含有一种或多种活性靶物质以及一种或多种助剂的溶剂，所述助剂包括，但不限于，药物赋形剂、表面活性分子、聚合物、共聚物或者嵌段聚合物。

术语“非溶剂”还指含有一种或多种用于制备纳米颗粒或者微粒的活性靶物质或者助剂的溶剂。

可以加热或者冷却这些液体，即通过外部加热方式或者直接在泵中，以溶解所述活性靶物质和/或所述助剂，使得能够形成具有想要的颗粒大小和表面性质的纳米颗粒，或者稳定所得到的分子。

本发明包括这样的方法：在微喷射反应器中产生水溶性和水不溶性物质的颗粒，并且同时用一种或多种助剂或者表面改性剂稳定这些颗粒，所得到的颗粒的大小高达2,000nm，例如小于1,000nm，小于500nm和小于200nm，同时多分散指数通常低于2.0，例如低于1.0，进一步例如低于0.4。

或者，本发明的另一实施方案可以使用这样的方法和装置：其允许自组装过程，在所述自组装过程中一种或多种活性靶分子与一种或多种可溶于所述非溶剂的合适的助剂发生化学反应，产生不溶于所述溶剂/非溶剂混合物的产物，因此能够形成微粒或纳米颗粒，所述微粒或纳米颗粒的大小根据参数(包括，但不限于，所述物质的流速或者浓度)而变化。

还可以使一种或多种活性靶物质与一种或多种助剂的不溶性反应产物共沉淀。

本发明还可以使用这样的方法：使一种或多种活性靶物质与一种或多种合适的助剂共沉淀，其中在分子量级上溶解所述物质以形成颗粒系统，并且用合适的靶分子(包括，但不限于，抗体)为这种系统提供表面涂层。

所述溶剂和非溶剂是由液体组分构成的溶液和混合物，其可以包含所述液体组分的溶液或悬浮形式的质量分数。

本发明所使用的溶剂和非溶剂可以是水相或者有机相或者是溶液、混合物、乳液或者悬浮液、或其组合。

这种有机溶剂可以与水混溶或者不混溶。合适的有机溶剂包括，但不限于，容易与水混溶的物质(如，乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮和2-异丙醇)，以及难以混溶的物质(如，甲苯、己烷、庚烷、戊烷和二氯甲烷)。

可以加入合适的助剂，例如惰性稀释剂、增溶剂、悬浮剂、辅剂、润湿剂、甜味剂、加香或调味物质、等渗物质、胶体分散剂和表面活性剂，包括，但不限于，带电磷脂(如，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、藻酸、藻酸盐、阿拉伯树脂、阿拉伯树胶、1,3-丁二醇、苯扎氯铵、胶体二氧化硅、鲸蜡硬脂醇(Cetosteryl alcohol)、聚西托醇乳化蜡、酪蛋白、硬脂酸钙、氯化十六烷基吡啶、鲸蜡醇、胆固醇、碳酸钙、CRODESTAS F-l 10(其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物)(Croda Inc.)、粘土、高岭土和膨润土、纤维素及其盐的衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素及其盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、磷酸二钙、十二烷基三甲基溴化铵、葡聚糖、磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如，AEROSEL OT，American Cyanamid)、明胶、甘油、单硬脂酸甘油酯、葡萄糖、对异壬基苯氧基聚缩水甘油(也称为Olin 10-G或10-GR表面活性剂)(Olin Chemicals，Stamford，Conn)；葡糖酰胺如辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺和庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、乳糖、卵磷脂(磷脂)、麦芽糖苷如正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、甘露醇、硬脂酸镁、硅酸镁铝、油(如棉籽油、种子油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)；石蜡、马铃薯淀粉、聚乙二醇(例如CARBOWAX 3350、CARBOWAX 1450和CARBOPOL 9340(Union Carbide)、聚氧乙烯烷基酯(例如聚乙二醇醚如CETOMACROGOL 1000)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(例如TWEENS，ICI Specialty Chemicals)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、磷酸盐、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚聚合物(也称为TYLOXAPOL，SUPERIONE和TRITON)、泊洛沙姆和保丽视明(例如PLURONICS F68LF，F87，F108和TETRONIC908，购自BASF公司，芒特奥利夫，NJ)、吡喃糖苷如正己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、季铵化合物、二氧化硅、柠檬酸钠、淀粉、山梨醇酯、碳酸钠、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠(例如DUPONAL P，DuPont)、硬脂酸、蔗糖、木薯淀粉、滑石、硫代葡糖苷如正庚基-β-D-硫代葡糖苷、黄蓍胶、三乙醇胺、TRITON X-200(Rohm and Haas)等。

可以商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备惰性稀释剂、增溶剂、乳化剂、助剂、润湿剂、等渗物质、胶体洗涤剂和表面活性剂。

某些实施方案

在本发明的某些实施方案中，用例如三种不同的途径稳定氯维地平纳米颗粒：在第一种途径中，使用水不溶性赋形剂的组合来制备纳米颗粒；在第二种途径中，使用水溶性和水不溶性赋形剂的组合来制备纳米颗粒；以及在第三种途径中，使用水溶性赋形剂的组合来制备纳米颗粒。所述纳米颗粒制剂的一个目的是在室温下维持氯维地平的化学稳定性和所述纳米颗粒的物理稳定性以及在施用后实现氯维地平的立即释放。

根据第一方面，用适用于肠胃外施用的水不溶性的亲脂性赋形剂来稳定氯维地平纳米颗粒，例如，但不限于，维生素E及其衍生物、胆汁酸及其衍生物和磷脂衍生物、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、甘油磷酸胆碱、油酸、甘油、肌醇、二亚乙基三胺五乙酸、聚氧乙烯蓖麻、聚氧乙烯氢化蓖麻油基、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯及其组合。磷脂衍生物选自下组：天然磷脂(例如，从蛋黄或者大豆(egg yolk for soya beans)中分离的磷脂)、合成的磷脂、磷脂酰胆碱和氢化磷脂。胆汁酸衍生物选自下组：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和尿脱氧胆酸。用于稳定氯维地平颗粒而单独或者组合使用的赋形剂，包括但不限于维生素E衍生物/胆汁酸衍生物、维生素E衍生物/磷脂衍生物、胆汁酸衍生物/磷脂衍生物。为了制备纳米颗粒，在存在水不溶性赋形剂如维生素E及衍生物(浓度为1-200mg/mL，在另一实施方案中是20-50mg/mL以及在另一实施方案中是30-50mg/mL)和胆汁酸及衍生物(浓度为0.5-250mg/mL，在另一实施方案中是5-100mg/mL以及在另一实施方案中是20-50mg/mL)以及磷脂衍生物(浓度为0.5-300mg/mL，在另一实施方案中是1-100mg/mL以及在另一实施方案中是3-4mg/mL)的条件下，以0.5-200mg/mL的浓度(例如5-20mg/mL，在另一实施方案中是5-10mg/mL)将氯维地平溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂例如但不限于乙醇、聚乙二醇(PEG)、DMSO、丙酮、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、乙腈、苯甲酸苄酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙醇胺、异丙醇、甲醇、丙酮或其组合。使用如美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551(二者都通过引用明确地并入本文)中所述的微喷射反应器技术，在气体压力为0.05-2巴之间(在另一实施方案中为0.1-1巴，以及在另一实施方案中为0.1-0.4巴)的条件下，使该溶液与氯维地平的非溶剂(例如但不限于水)发生沉淀。使用含有氯维地平和赋形剂的溶剂和水性非溶剂的不同混合比来制备纳米颗粒。

所述溶剂/非溶剂混合比在0.1:10-9:1的范围内，在另一实施方案中为0.5:9.5-1:1以及在另一实施方案中为0.5:9.5到1:5。溶剂和非溶剂的流速在0.1-2000mL/min之间，在另一实施方案中为0.1-100mL/min，在另一实施方案中为0.1-50mL/min。

根据本发明的第二方面，用适用于肠胃外施用的水不溶性的亲脂性赋形剂(例如但不限于维生素E及其衍生物、胆汁酸及其衍生物和磷脂衍生物、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、甘油磷酸胆碱、油酸、甘油、肌醇、二亚乙基三胺五乙酸、聚氧乙烯蓖麻、聚氧乙烯氢化蓖麻油基、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)和水溶性的亲水性赋形剂(例如但不限于聚乙二醇、聚丙二醇、胆汁酸盐、维生素E TPGS、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、Triton X-100、月桂基葡糖苷、NP-40、油醇、山梨糖醇酐(单硬脂酸三硬脂酸酯)、硬脂醇、壬苯醇醚、Cremophore(RH 60或EL)、Solutol HS 15、普流尼克酸、十二烷基硫酸钠(SDS))来稳定氯维地平纳米颗粒。

磷脂衍生物选自下组：天然磷脂(例如从蛋黄或者大豆中分离得到的磷脂)，合成的磷脂，磷脂酰胆碱和氢化磷脂。胆汁酸衍生物选自下组：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和尿脱氧胆酸或者上述用作水溶性赋形剂的分子的盐衍生物。用于稳定氯维地平纳米颗粒的水不溶性和水溶性赋形剂的不同组合包括但不限于磷脂/胆汁酸盐，维生素E/胆汁酸盐，维生素E/PEG，胆汁酸/PEG，磷脂/PEG，胆汁酸/维生素E TPGS或者磷脂/维生素E TPGS。为了制备纳米颗粒，在存在水不溶性赋形剂如维生素E及衍生物(浓度为1-200mg/mL，在另一实施方案中是20-50mg/mL以及在另一实施方案中是30-50mg/mL)和胆汁酸及衍生物(浓度为0.5-200mg/mL，在另一实施方案中是5-100mg/mL以及在另一实施方案中是20-50mg/mL)或者磷脂衍生物(浓度为0.5-250mg/mL，在另一实施方案中是10-50mg/mL以及在另一实施方案中是20-30mg/mL)的条件下，以0.5-200mg/mL的浓度(在另一实施方案中是5-20mg/mL以及在另一实施方案中是5-10mg/mL)将氯维地平溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂例如但不限于乙醇、聚乙二醇(PEG)、DMSO、丙酮、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、乙腈、苯甲酸苄酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙醇胺、异丙醇、甲醇、丙酮或其组合。使用如美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551(二者都通过引用明确地并入本文)中所述的微喷射反应器技术，在气体压力为0.05-2巴之间(在另一实施方案中为0.1-1巴，以及在另一实施方案中为0.1-0.4巴)，在存在水溶性赋形剂如浓度为0.5-250mg/mL的胆汁酸盐(在另一实施方案中为5-100mg/mL以及在另一实施方案中为15-20mg/mL)，浓度为0.1-100mg/mL的聚乙二醇(在另一实施方案中为1-50mg/mL，在另一实施方案中为1-2mg/mL)，或者浓度为2-30mg/mL的维生素E TPGS(在另一实施方案中为2.5-10mg/mL以及在另一实施方案中为2.5-5mg/mL)的条件下，使该溶液与氯维地平的非溶剂(例如但不限于水)发生沉淀。使用含有氯维地平和赋形剂的溶剂和水性非溶剂的不同混合比来制备纳米颗粒。所述溶剂/非溶剂的混合比在0.1:10-9:1的范围内，在另一实施方案中为0.5:9.5-1:1，以及在另一实施方案中为0.5:9.5到1:5。溶剂和非溶剂的流速在0.1-2000mL/min之间，在另一实施方案中为0.1-100mL/min，在另一实施方案中为0.1-50mL/min。

根据本发明的第三方面，用适用于肠胃外施用的水溶性的亲水性赋形剂来稳定氯维地平纳米颗粒，例如但不限于维生素E TPGS、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、Triton X-100、月桂基葡糖苷、NP-40、油醇、山梨糖醇酐(单硬脂酸三硬脂酸酯)、硬脂醇、壬苯醇醚、Cremophore(RH 60或EL)、Solutol HS 15、普流尼克酸、十二烷基硫酸钠(SDS)、胆汁酸盐、聚乙二醇和聚丙二醇及其组合物。胆汁酸盐选自下组：胆酸盐，鹅脱氧胆酸盐，脱氧胆酸盐和尿脱氧胆酸盐。用于稳定氯维地平颗粒而单独或者组合使用的赋形剂包括但不限于PEG/胆汁酸盐，胆汁酸盐/维生素E TPGS，PEG/维生素E TPGS。为了制备纳米颗粒，将氯维地平以0.5-200mg/mL的浓度(在另一实施方案中是5-20mg/mL以及在另一实施方案中是5-10mg/mL)溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂例如但不限于乙醇、聚乙二醇(PEG)、DMSO、丙酮、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、乙腈、苯甲酸苄酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙醇胺、异丙醇、甲醇、丙酮或其组合。使用如美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551(二者都通过引用明确地并入本文)中所述的微喷射反应器技术，在气体压力为0.05-2巴之间(在另一实施方案中为0.1-1巴，以及在另一实施方案中为0.1-0.4巴)，在存在水溶性赋形剂如浓度为0.5-250mg/mL的胆汁酸盐(在另一实施方案中为5-100mg/mL以及在另一实施方案中为10-20mg/mL)，浓度为0.1-100mg/mL的聚乙二醇(在另一实施方案中为0.5-20mg/mL，在另一实施方案中为0.5-1mg/mL)，或者浓度为2-30mg/mL的维生素E TPGS(在另一实施方案中为2.5-10mg/mL以及在另一实施方案中为2.5-5mg/mL)的条件下，使该溶液与氯维地平的非溶剂(例如但不限于水)发生沉淀。使用含有氯维地平和赋形剂的溶剂和水性非溶剂的不同混合比来制备纳米颗粒。所述溶剂/非溶剂的混合比在0.1:10-9:1的范围内，在另一实施方案中为0.5:9.5-1:1，以及在另一实施方案中为0.5:9.5到1:5。溶剂和非溶剂的流速在0.1-2000mL/min之间，在另一实施方案中为0.1-100mL/min，在另一实施方案中为0.1-50mL/min。

根据本发明的另一方面，调整上述纳米颗粒的生产参数使得产生小于500nm的纳米颗粒(在另一实施方案中为小于400nm的纳米颗粒，在另一个实施方案中为小于300nm的纳米颗粒)，PDI小于0.8，在另一实施方案中小于0.6，在另一实施方案中小于0.4。

根据本发明的另一方面，将如上制备的纳米颗粒冻干以便在存在1-200mg/mL浓度的冷冻保护剂的条件下去除溶剂，所述冷冻保护剂选自下组：单糖或二糖以及多元醇，例如但不限于甘露醇、甘油、丙二醇和蔗糖。

根据本发明的另一方面，通过渗滤实现去除用于如上制备的纳米颗粒的溶剂。

根据本发明的另一方面，通过透析实现去除用于如上制备的纳米颗粒的溶剂。

根据本发明的另一方面，在120℃下将纳米颗粒悬浮液高压灭菌15分钟，以证实氯维地平纳米颗粒溶液在高压灭菌条件下的稳定性并使其无菌并适用于肠胃外使用。

在本发明的另一实施方案中，发现所述制剂是稳定的，从而例如，发现低水平的杂质。

使用方法

当施用给有需要的患者时，本发明所述氯维地平纳米颗粒可以用于治疗，例如，高血压。根据本发明的另一方面，本文所公开的纳米颗粒可以与药学上可接受的载体组合以形成药物组合物。本领域技术人员将理解，可以基于如下所述的施用途径、靶组织所处的位置、所递送的药物、递送所述药物的时程等来选择载体。

可以通过例如肠胃外途径将本发明所述药物组合物施用给患者。本文所用的术语“患者”是指人类以及非人类，包括例如哺乳动物、鸟、爬行动物、两栖动物和鱼。例如，所述非人类可以是哺乳动物(例如，啮齿动物，小鼠，大鼠，兔，猴，狗，猫，灵长类动物或猪)。在某些实施方案中，需要肠胃外途径，因为其避免了与存在于消化道中的消化酶接触。根据这样的实施方案，可以通过注射(例如，静脉内注射、皮下注射或肌内注射、腹膜内注射)、直肠途径、阴道途径、局部途径(通过粉末、乳膏、软膏或者滴剂的形式)、或者通过(喷雾)吸入的方式施用本发明所述组合物。

在具体的实施方案中，通过例如IV输注或者注射将本发明所述纳米颗粒全身性地施用给有需要的受试者。可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如，无菌可注射的水性或油质悬浮液。所述无菌可注射制剂还可以是无菌可注射的溶液、悬浮液或乳液，其在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如，像在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如，油酸)可用于制备注射剂。在一个实施方案中，将创新的缀合物悬浮在载体流体中，所述载体流体包括1％(w/v)羧甲基纤维素钠和0.1％(v/v)TWEEN.TM.80。可以，例如，通过经由细菌截留过滤器进行过滤，或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，对所述可注射制剂进行灭菌，可以在使用前将所述灭菌剂溶解或分散在无菌水或者其他无菌可注射介质中。

实施例

通过以下实施例进一步说明本公开，所述实施例不应被解释为将本公开的范围或精神限于本文所述的具体方法。应当理解，提供所述实施例是为了说明某些实施方案，并且因此不意欲限制本公开的范围。还应当理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以由本领域技术人员提出其各种其他实施方案、修改和等同物。

实施例1

经水不溶性赋形剂稳定的氯维地平纳米颗粒

如表1中所示，使用溶于所述溶剂中的水不溶性赋形剂的各种组合制备了氯维地平纳米颗粒。使用如美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551(两者都通过引用全文明确地并入本文)中所述的微喷射反应器技术，在25℃0.1巴的氮气压力下制备纳米颗粒。将水用作所有产物的非溶剂。

表1：经水不溶性赋形剂稳定的氯维地平纳米颗粒的组分

对表1中所述的纳米颗粒使用动态光散射方法表征其颗粒尺寸和PDI。结果(表2)表明，使用水不溶性赋形剂的不同组合获得具有不同粒度的纳米颗粒。

制剂编号	颗粒大小(nm)	PDI
			1	192.7	0.094
2	186.2	0.126
			3	586.9	0.524
4	155.2	0.171
			5	216.7	0.063
6	281.6	0.245

表2：经水不溶性赋形剂稳定的氯维地平纳米颗粒的颗粒大小和PDI结果

实施例2

经水不溶性赋形剂和水溶性赋形剂的组合稳定的氯维地平纳米颗粒

如表3中所示，使用溶于所述有机溶剂中的水不溶性赋形剂和溶于水(非溶剂)中的水溶性赋形剂的各种组合制备了氯维地平纳米颗粒。使用如美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551(两者都通过引用全文明确地并入本文)中所述的微喷射反应器技术，在25℃0.1巴的氮气压力下制备纳米颗粒。将水用作所有制剂的非溶剂。

对表3中描述的纳米颗粒使用动态光散射方法表征其颗粒大小和PDI。表4中所示的结果表明，使用水不溶性赋形剂和水溶性赋形剂的不同组合获得了具有不同颗粒大小的纳米颗粒。

表4：经水溶性赋形剂和水不溶性赋形剂的组合稳定的氯维地平纳米颗粒的颗粒大小和PDI结果

制剂编号	颗粒大小(nm)	PDI
			7	229.8	0.083
8	213.1	0.043
			9	196.7	0.470
10	125.0	0.196
			11	243.8	0.276
12	191.3	0.121
			13	329.9	0.094
14	392.4	0.153
			15	153.0	0.042
16	59.99	0.102
			17	90.42	0.094
18	65.48	0.202

实施例3

经水溶性赋形剂稳定的氯维地平纳米颗粒

如表5中所示，使用水溶性赋形剂的各种组合制备了氯维地平纳米颗粒。使用如美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551(两者都通过引用全文明确地并入本文)中所述的微喷射反应器技术，在25℃0.1巴的氮气压力下制备纳米颗粒。将水用作所有制剂的非溶剂。

表5：经水溶性赋形剂稳定的氯维地平纳米颗粒的组合物

对表5中描述的纳米颗粒使用动态光散射方法表征其颗粒大小和PDI。表6中所示的结果表明，使用水溶性赋形剂的不同组合获得了具有不同颗粒大小的纳米颗粒。

表6：经水溶性赋形剂稳定的氯维地平纳米颗粒的颗粒大小和PDI结果

样品编号	颗粒大小(nm)	PDI
			19	211.2	0.007
20	216.3	0.170
			21	209.6	0.027
22	155.5	0.023
			23	371.1	0.151
24	196.4	0.095
			25	101.0	0.140
26	65.95	0.084
			27	228.6	0.273
28	400.2	0.012

实施例4

在溶剂去除之前某些氯维地平纳米颗粒的稳定性

在除去溶剂之前评价了纳米颗粒悬浮液的稳定性。选择了三种代表性制剂并且评价了其在溶剂/非溶剂混合物中存在96小时的稳定性。每24小时进行确定颗粒大小、确定PDI以及确定氯维地平测试。发现实施例7和9中的纳米颗粒能稳定96小时，而实施例2中的纳米颗粒能稳定96小时。

表7：某些纳米颗粒制剂的颗粒大小、PDI和测试结果

实施例5

高压灭菌后某些氯维地平纳米颗粒的稳定性

用以下程序冻干选定的制剂以除去所述有机溶剂。

表8：某些纳米颗粒制剂的冻干程序

冻干后，在蒸馏水中重构工艺纳米颗粒，并在121℃下高压灭菌15分钟，以在高压灭菌过程之后确定纳米颗粒制剂的稳定性。物理稳定性结果提供在表9中并且化学稳定性结果提供在表9中。

表9：在高压灭菌之前和之后的颗粒大小和PDI结果

表10：高压灭菌后杂质分析结果

在高压灭菌期间所述纳米颗粒的颗粒大小和PDI值没有变化。实施例2显示在高压灭菌过程后杂质谱没有变化，而制剂9和制剂7的杂质含量有所增加。基于该信息，调整了冻干过程以降低冷冻过程中对纳米颗粒制剂的压力，所述压力也影响所述样品在高压灭菌过程中的稳定性。

在第二个试验中使用了以下冻干方法。

表11：某些纳米颗粒制剂的调整过的冻干程序

在所述冻干过程之后，在蒸馏水中重构纳米颗粒，并在121℃下高压灭菌15分钟，以在所述高压灭菌过程中确定纳米颗粒制剂的稳定性。对在初始冻干循环后重构的高压灭菌纳米颗粒和在调整过的冻干循环后重构的高压灭菌纳米颗粒的化学稳定性的比较提供在表12中。结果表明，调整过的冻干过程改善了纳米颗粒在高压灭菌过程中的稳定性。

表12：用初始的和调整过的冻干方法产生的高压灭菌样品的杂质水平的比较

实施例6

某些纳米颗粒在加速储存条件下的稳定性评价

使用所选制剂在40℃下进行了2周的加速稳定性研究，并且分析了所述样品的杂质水平以确定所述纳米颗粒的化学稳定性。如表13所示，在加速条件下所有纳米颗粒制剂化学稳定2周。

表13：某些纳米颗粒原型在加速条件下的杂质水平比较

制剂编号	总杂质[％]
		2t＝0	0.00
9t＝0	0.17
		7t＝0	0.00
2t＝1周	0.00
		9t＝1周	0.27
7t＝1周	0.00
		2t＝2周	0.37
9t＝2周	0.36
		7t=2周	0.23

实施例7

对在调整过的冻干循环后重构的高压灭菌纳米颗粒和所述氯维地平乳液的化学稳定性的比较提供在表14中。结果表明，相对于乳液中的氯维地平，经过了所述高压灭菌过程的纳米颗粒中的氯维地平显示出改善的化学稳定性。

表14：某些纳米颗粒原型的高压灭菌样品的杂质水平与氯维地平乳液的杂质水平的比较

制剂编号	总杂质[％]
		2	0.00
9	0.17
		7	0.00
氯维地平乳液批次A	1.1
		氯维地平乳液批次B	1.3
氯维地平乳液批次C	1.4

实施例8

体外代谢的评价

在全人血中评价了从所选的纳米悬浮液制剂的体外释放，并且与对照的Cleviprex乳液(市售产品)的体外释放进行比较。

分别将全人血样品打入等份的纳米悬浮液原型和Cleviprex乳液中，然后通过LC/MS/MS评价氯维地平含量。图6提供了测试制剂和参照制剂中氯维地平下降的时间过程曲线。结果表明，氯维地平对于所有制剂均呈指数下降。制剂7和制剂2中纳米悬浮液的消除曲线基本上与Cleviprex乳液的消除曲线重叠，而制剂9的消除曲线则较慢。以指数衰减斜率的形式获得表观消除速率常数(λ)，并且表观半衰期计算为Iη(2)/λ。数据提供在表15中。

表15：某些纳米颗粒制剂的表观半衰期与氯维地平乳液的表观半衰期的比较

制剂编号	T¹/₂(min)
		2	6.89
9	33.38
		7	6.96
氯维地平乳液	7.96

显示氯维地平乳液具有7.96分钟的半衰期。发现制剂2和制剂7中的纳米颗粒制剂的半衰期非常相当，考虑到这些制剂是用水不溶性赋形剂制备的，因此所述结果是令人惊讶的。制剂9是用水溶性赋形剂和不溶性赋形剂的组合制备的，并且让人惊讶的是在这里观察到相对于所述参照产品较慢的动力学。

实施例9

其他经水不溶性赋形剂稳定的氯维地平纳米颗粒

如表16中所示，使用溶于所述溶剂的水不溶性赋形剂的各种组合制备了氯维地平纳米颗粒。使用如美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551(两者都通过引用全文明确地并入本文)中所述的微喷射反应器技术，在25℃0.1巴的氮气压力下制备纳米颗粒。将水用作所有制剂的非溶剂。

表16：用水不溶性赋形剂制备的氯维地平纳米颗粒的沉淀条件和组合物

对表16中描述的纳米颗粒使用动态光散射方法表征其颗粒大小和PDI。结果(表17)表明，使用水溶性赋形剂的不同组合获得了具有不同颗粒大小的纳米颗粒。

表17：用水溶性赋形剂制备的氯维地平纳米颗粒的颗粒大小和PDI

制剂编号	颗粒大小(nm)	PDI
			29	112.0	0.074
30	152	0.132
			31	150.6	0.130
32	110.4	0.072
			33	116.4	0.156
34	138.2	0.118
			35	104.9	0.082
36	72.7	0.128
			37	93.8	0.086
38	134.8	0.097
			39	119.2	0.165

实施例10

经水不溶性赋形剂和水溶性赋形剂的组合稳定的其他氯维地平纳米颗粒

如表18中所示，使用溶于所述有机溶剂的水不溶性赋形剂和溶于水(非溶剂)的水溶性赋形剂的各种组合制备了氯维地平纳米颗粒。使用如美国专利号8,697,131和美国公开申请序列号2013/0012551(两者都通过引用全文明确地并入本文)中所述的微喷射反应器技术，在25℃0.1巴的氮气压力下制备了纳米颗粒。将水用作所有制剂的非溶剂。

表18：用水溶性和水不溶性赋形剂制备的氯维地平纳米颗粒的沉淀条件和组分

对表18中描述的纳米颗粒使用动态光散射方法表征其颗粒大小和PDI。下面表19中显示的结果表明，使用水不溶性赋形剂和水溶性赋形剂的不同组合获得了具有不同颗粒大小的纳米颗粒。

表19：用水溶性赋形剂和水不溶性赋形剂的组合制备的氯维地平纳米颗粒的颗粒大小和PDI结果

制剂编号	颗粒大小(nm)	PDI
			40	192.7	0.207
41	195.6	0.153
			42	178.2	0.137
43	196.8	0.111
			44	175.6	0.201
45	210.4	0.137
			46	205.9	0.102

实施例11

通过渗滤除去溶剂

还通过渗滤，使用分子可渗透过滤器和包含离子或非离子表面活性剂的交换介质，评价了溶剂的去除。在渗滤过程中，以与产生滤液相同的速率将新鲜的交换介质加入到渗余物中以促进所述过程。对于包含离子和非离子表面活性剂的交换介质，分别在表20和21中提供了渗滤过程和结果的总结。

表20：包含离子表面活性剂的交换介质的透析结果

表21：包含非离子表面活性剂的交换介质的渗滤结果

在所有制剂的颗粒大小中没有观察到显著的变化。此外，所有制剂测定的回收率高于99％，证明所述渗滤过程可以成功除去残留溶剂而不影响所述纳米颗粒的物理化学稳定性。

实施例12

对所选纳米颗粒冻融稳定性的评价

在渗滤后将所选择的纳米悬液制剂进行冷冻-解冻循环，并且在每个冷冻-解冻循环后评价其物理化学稳定性。在每个循环中将所述纳米颗粒在-20℃下冷冻8小时或12小时，并在室温下解冻12小时。表22中提供了用于冷冻-解冻稳定性研究的含有氯维地平的纳米颗粒组分。分别在表23和24中提供了用离子和非离子表面活性剂制备的纳米颗粒的冷冻-解冻稳定性结果。在三个冻融循环后，几种纳米颗粒制剂(包括制剂47、49、54、56、57-63)在测试值和颗粒大小值方面没有显示出显著的变化，表明这些制剂具有潜在的长期物理稳定性。

表22：用于评价冷冻-解冻稳定性的纳米颗粒制剂的组分

表23：用离子表面活性剂制备的纳米颗粒制剂的冷冻-解冻循环结果

表24：用非离子表面活性剂制备的纳米颗粒制剂的冷冻-解冻循环结果

实施例13

对所选纳米颗粒稳定性的评价

使用所选制剂在长期(25℃)和加速储存条件(40℃)下进行了3个月的稳定性研究，以确定所述纳米颗粒的长期物理化学稳定性。表25总结了用于所述稳定性研究的纳米颗粒制剂的组分：

表25：用于稳定性研究的纳米颗粒组分总结

在表26和表27中分别提供了在25℃和40℃下储存的纳米颗粒的物理稳定性数据(颗粒大小和PDI)。在两个温度下制剂65和67的颗粒大小变化没有变化，而其余纳米颗粒制剂在储存两个月后显示聚集成团。

表26：在25℃，60％RH下储存前和储存后的颗粒大小和PDI结果

表27：在40℃，70％RH下储存前和储存后的颗粒大小和PDI结果

表28提供了在25℃和40℃条件下储存的纳米颗粒的效力数据。由于样品的聚团，在2个月后没有对某些制剂进行测定。在第3个月结束时纳米颗粒制剂65和67在两个温度下的测定值都高于95％，因此其在3个月的时间段内是稳定的。

表28：在25℃60％RH和40℃/75％RH条件下储存前和储存后的测定结果

ND-未检测

使用具有220nm UV-检测的反相高效液相色谱法分析样品。表29中总结了在25℃和40℃条件下储存纳米颗粒期间形成的降解产物。由于聚团现象，在1个月后没有对某些制剂进行分析。总体来说，在储存期间观察到了氯维地平的降解，这与其已知的降解机制是一致的。

氯维地平水解成相应的H152/81酸，随后在3个月的储存期间继而脱羧成H168/79，程度为约1.5％或者更低。此外，氯维地平也被氧化形成其吡啶类似物H324/78。这可以通过实施足够的控制而潜在地得以最小化，所述控制意在在纳米颗粒的制备期间和储存时将氯维地平在氧气下的暴露最小化。

实施例14

氯维地平氧化降解的评价

用氮气或者压缩空气对具有氯维地平(制剂编号31、40和42)的纳米颗粒制剂以及氯维地平溶液进行吹扫，并将其暴露于环境光下以确定顶空氧对形成氧化降解产物H324/78的效应。结果总结在表30中。结果证实，总体来说，与将氯维地平掺入溶液中相比，当将氯维地平掺入所述纳米颗粒中时氧化降解降低。另外，结果显示可以通过用氮气吹扫进一步减少氧化降解物H324/78的形成。

表30：氯维地平的氧化降解结果：顶空中氧含量的效应

制剂	H324/78(面积％)
		31 N2	0.58
31空气	0.65
		40 N2	0.84
40空气	1.08
		42 N2	0.73
42空气	1.02
		氯维地平N2	2.54
氯维地平空气	3.06

实施例15

抗氧化剂对氯维地平氧化降解的效应

用不同水平的抗氧化剂(抗坏血酸或者抗坏血酸钠)制备含有氯维地平的纳米颗粒制剂，并将其暴露在环境光下3天，以确定其对氧化降解产物H324/78形成的效应。在纳米颗粒沉淀和渗滤之后加入抗氧化剂，并在密封前用氮气或者压缩空气吹扫所述悬浮液。还将含有抗氧化剂的氯维地平溶液暴露在环境光下以做比较。表31总结了含有氯维地平和抗氧化剂的纳米颗粒组合物：

表31：含有抗氧化剂的水性纳米颗粒组合物汇总

表32显示在抗氧化剂存在的条件下氧化降解产物H324/78的形成有所减少：

表32：氯维地平的氧化降解结果：抗氧化剂的效应

以上结果表明，通过采用足够的控制来使顶空中的氧含量最小化或者通过加入抗氧化剂或者通过两者的组合，可以使所述纳米颗粒中的氯维地平在长期储存期间的氧化降解最小化。

应当理解，本发明不限于上述本发明的特定实施方案，这是因为可以对所述特定的实施方案进行变换并且其仍然在所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种治疗性纳米颗粒，其包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂。

2.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述氯维地平包括所述纳米颗粒的核心部分并且所述至少一种赋形剂包括基本上包围所述核心的外周部分。

3.根据权利要求2所述的治疗性纳米颗粒，其中氯维地平基本上包括所述纳米颗粒的所述核心并且所述至少一种赋形剂基本上包括所述纳米颗粒的所述外周部分。

4.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述至少一种赋形剂是水溶性的或者水不溶性的或其组合。

5.根据权利要求4所述的治疗性纳米颗粒，其中所述水溶性赋形剂是维生素ETPGS、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、Triton X-100、月桂基葡糖苷、NP-40、油醇、山梨糖醇酐、硬脂醇、壬苯醇醚、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore)、Solutol HS 15、普流尼克酸(plutonicacid)、十二烷基硫酸钠、胆汁酸盐、聚乙二醇或聚丙二醇、或其组合。

6.根据权利要求4所述的治疗性纳米颗粒，其中所述水不溶性赋形剂是维生素E及其衍生物、胆汁酸及其衍生物以及磷脂衍生物、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、甘油磷酸胆碱、油酸、甘油、肌醇、二亚乙基三胺五乙酸、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油基或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、或其组合。

7.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其包括至少一种水溶性赋形剂和至少一种水不溶性赋形剂。

8.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于900nm。

9.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于800nm。

10.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于700nm。

11.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于600nm。

12.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于500nm。

13.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于400nm。

14.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于300nm。

15.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于200nm。

16.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于100nm。

17.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸小于50nm。

18.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为50nm到400nm。

19.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为100nm到600nm。

20.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为100nm到250nm。

21.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为200nm到450nm。

22.一种治疗性纳米颗粒，其包括氯维地平，或其药学上可接受的盐，和至少一种通过碰撞氯维地平而制备的赋形剂，或其药学上可接受的盐，以及所述至少一种在微喷射反应器中的赋形剂，任选地随后用氮气进行吹扫。

23.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒以及药学上可接受的载体。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述治疗性纳米颗粒存在于水性胶体悬浮液中。

25.一种治疗高血压的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒。

26.根据权利要求25所述的方法，其中肠胃外施用所述治疗性纳米颗粒。

27.根据权利要求25所述的方法，其中静脉内施用所述治疗性纳米颗粒。

28.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其中氯维地平或其药学上可接受的盐的量为0.5到10.0mg/mL。

29.根据权利要求22所述的治疗性纳米颗粒，其中氯维地平或其药学上可接受的盐的量为0.5至10.0mg/mL。

30.根据权利要求1所述的治疗性纳米颗粒，其还包括抗氧化剂。

31.根据权利要求30所述的治疗性纳米颗粒，其中所述抗氧化剂是乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、硫代甘油、抗坏血酸、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、乙二胺四乙酸盐、乙二胺四乙酸二钠、二亚乙基三胺五乙酸、甲硫氨酸、组氨酸、半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或谷氨酸、或其任意组合。

32.根据权利要求22所述的治疗性纳米颗粒，其还包括抗氧化剂。

33.根据权利要求32所述的治疗性纳米颗粒，其中所述抗氧化剂是乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、硫代甘油、抗坏血酸、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、乙二胺四乙酸盐、乙二胺四乙酸二钠、二亚乙基三胺五乙酸、甲硫氨酸、组氨酸、半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或谷氨酸、或其任意组合。

34.根据权利要求23所述的药物组合物，其还包括抗氧化剂。

35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂是乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、硫代甘油、抗坏血酸、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、乙二胺四乙酸盐、乙二胺四乙酸二钠、二亚乙基三胺五乙酸、甲硫氨酸、组氨酸、半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或谷氨酸、或其任意组合。

36.根据权利要求23所述的药物组合物，其中在所述组合物中，当在室温下储存至少三个月时，任何单个杂质的水平以重量/重量计不超过1.8％。

37.根据权利要求23所述的药物组合物，其中在所述组合物中，当在室温下储存至少三个月时，对于物质23、物质24和物质25中的任一种，其杂质水平以重量/重量计最小化到不超过0.2％，并且H168/79的杂质水平以重量/重量计最小化到不超过1.5％。