CN103479577A - 含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂，是通过以下制备方法得到的：（1）将表面活性剂分散于水溶液中形成溶液A；（2）将丁酸氯维地平分散于步骤（1）所得的溶液A中，形成混悬液B；（3）将混悬液B高速剪切1～5分钟，形成初乳C；（4）将初乳C采用高压匀质处理，得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂；（5）向上述纳米混悬剂中加入冻干保护剂，过滤除菌；（6）冷冻干燥除去水分，获得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。本发明避免了任何有机溶剂以及避免了长链甘油三酯或中链甘油三酯的使用，安全性高，毒副作用低，载药量高，无药物泄露，稳定性好；同时制备工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂的制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
高血压（hypertension）为常见、多发心脑血管疾病，是诱发冠心病及脑卒中的重要危险因素。近年来，我国高血压的发病率逐年上升，已成为威胁人类健康的主要杀手之一，因此对高血压病的研究成为心血管研究领域中的热点问题。
目前治疗高血压的主要方法是依靠抗高血压药物，临床上常用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、β受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、长效钙拮抗剂及“α受体阻滞剂”。近年来，外科手术中血压升高现象逐渐增多，围手术期高血压患者的血压调控已经成为临床普遍存在的问题。手术期间患者无法自行口服用药，因此需要对此类患者进行静脉给药，目前临床应用中尚缺乏有效的抗高血压静脉注射药。丁酸氯维地平（clevidipine butyrate）是美国FDA近10年来批准的首个可应用于静脉注射的抗高血压的新分子化合物。
丁酸氯维地平分子式为：C21H23Cl2NO6，相对分子质量为456.3，其结构式如下所示：
丁酸氯维地平属于第三代双氢吡啶类钙通道阻断剂，可选择性地抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，导致细胞内缺乏足够的钙离子，从而使血管松弛，血压降低，目前已上市的丁酸氯维地平注射液（商品名Cleviprex）是第一个用于静脉注射的短效降压药。丁酸氯维地平在水中几乎不溶，为提高其溶解度，上市的丁酸氯维地平制剂中常用辅料为精制大豆油、精制卵磷脂、浓甘油、氢氧化钠和注射用水。辅料精制大豆油中主要为长链甘油三酯和中链甘油三酯，长链甘油三酯容易被肝、脾、肺等器官的网状内皮细胞所吞噬、沉积而危害免疫功能；而中链甘油三酯在体内代谢生成辛酸盐，容易导致中枢神经系统作用，如嗜睡、恶心、困倦等，因此，当前仍迫切需要提供一种替代性的丁酸氯维地平药物产品，以满足安全高效的要求。
药物脂质纳米混悬剂（lipidnanosuspensions，LNS）是一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，以表面活性剂为增溶剂。该技术可成功地将既难溶于水又难溶于油的药物制成制剂，克服了制备其他制剂需先溶解药物的缺点，通过简单的工艺和处方提高难溶性药物的生物利用度，载药量高，无药物泄露问题，适合大剂量给药，减少给药体积，同时避免大量附加成分对患者的毒副作用。优化工艺后制剂具有足够小的粒度：剂型的微粒特性可改变药物静脉注射的药代动力学特征，有高效低毒的效果；粒子变小促进溶出，能解决许多与口服生物利用度低相关的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂，提高了制剂中丁酸氯维地平的含量，解决了丁酸氯维地平在水中溶解度低的问题；制剂中不含中、长链甘油三酯，增加了该药的安全性；采用冷冻干燥法法制备其冻干制剂，提高了制剂的稳定性，适合工业化大规模生产。本发明还提供了脂质纳米混悬剂及其冻干制剂的制备方法，具有操作简便、重现性好的优点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂，是通过以下制备方法得到的：
（1）将表面活性剂或含有等渗调节剂的表面活性剂分散于水溶液中形成溶液A；
（2）将丁酸氯维地平分散于步骤（1）所得的溶液A中，形成混悬液B；
（3）将混悬液B高速剪切1～5分钟，形成初乳C；
（4）将初乳C采用高压匀质处理，即得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂冻干制剂，是通过以下制备方法得到的：
（1）将表面活性剂或含有等渗调节剂的表面活性剂分散于水溶液中形成溶液A；
（2）将丁酸氯维地平分散于步骤（1）所得的溶液A中，形成混悬液B；
（3）将混悬液B高速剪切1～5分钟，形成初乳C；
（4）将初乳C采用高压匀质处理，得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂；
（5）向上述纳米混悬剂中加入0.5%～8%（g/ml）的冻干保护剂，过滤除菌；
（6）冷冻干燥除去水分，获得最终的丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。
所述步骤（1）中，表面活性剂选自卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、胆酸钠、羟丙甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、吐温-80（tween-80）、吐温-60（tween-60）中的任一种或任意几种的混合物，优选大豆磷脂或卵磷脂或泊洛沙姆；所述表面活性剂与丁酸氯维地平的质量比为10:1～80:1。
所述步骤（1）中，等渗调节剂选自甘油、果糖、木糖醇或枸橼酸钠，优选甘油；所述含有等渗调节剂的表面活性剂中，等渗调节剂的浓度为0%～4%（单位：g/ml）。
所述步骤（1）中，水溶液选自双蒸水、0.9%（单位：g/ml）氯化钠水溶液、5%（单位：g/ml）葡萄糖水溶液、0.9%（单位：g/ml）氯化钠注射用水或磷酸盐缓冲液（0.01mol/L,pH7.4）中的任一种。
所述步骤（3）中，高速剪切转速为20000～3000r/min。
所述步骤（4）中，采用高压匀质处理时，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次。此工艺条件为综合考虑实验仪器损耗与实验结果两方面因素而摸索出的最佳工艺：若循环压力太小或循环次数不够，将不能制成混悬剂或不能达到所要求的粒径，若循环压力太大或循环次数过多将会导致仪器的过度损耗。
所述步骤（5）中，冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、甘露糖或聚乙二醇中的任一种，或任意几种的混合物。
所述含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，如上述。
所述含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂冻干制剂的制备方法，如上述。
本发明制备的丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂及其冻干制剂，具有载药量高、无药物泄露、稳定性好等优点。
本发明的最大优点是：避免了任何有机溶剂以及避免了长链甘油三酯或中链甘油三酯的使用，安全性高、毒副作用低；同时制备工艺简单，重现性良好，可通过滤膜过滤除菌，因此可以实现工业化生产。
本发明的丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂及其冻干制剂，与传统丁酸氯维地平乳剂相比较：高压匀质法制备的脂质纳米混悬剂采用辅料少，避免大豆油等的使用，有效的提高了制剂的安全性；脂质纳米混悬剂制备过程中无需控制温度，无需先将药物溶于油相中，不存在油相/水相比例的筛选，制备过程简单；高压匀质法制备纳米混悬剂主要影响因素为表面活性剂和药物的浓度，影响因素少，条件易于控制，重现性好，利于进行工业化大规模生产。
附图说明
图1为实施例1制备的脂质纳米混悬剂冻干制剂形态照片。
图2为实施例1制备的脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后形态照片。
图3为实施例1制备的脂质纳米混悬剂冻干制剂的透射电镜照片。
图4为实施例1制备的脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后粒径、电位分布图，其中A为粒径分布示意图；B为电位示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
精密称取大豆磷脂1.5g，甘油2.0g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入50mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
在上述制备的混悬剂中加入5.0g甘露醇充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得到白色疏松状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂，如图1所示。该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇可于1min内完全复溶，复溶后制剂外观形态如图2所示。
取复溶后的丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂适量，滴加于铜网上，用2%磷钨酸进行负染，自然干燥后在透射电镜下（TEM）观察，如图3所示。由于本发明工艺条件的严格筛选，所得到的丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂粒径较小，结构圆整。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为98.7nm，电位为-22.16mV,如图4所示。
实施例2：
精密称取大豆磷脂1g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入50mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
在上述制备的混悬剂中加入2.0g甘露醇充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得白色疏松状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇可于1min内完全复溶。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为225.6nm。
实施例3：
精密称取大豆磷脂1.5g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入40mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
在上述制备的混悬剂中加入2.0g甘露醇充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得白色疏松状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。该冻干制剂加入2mL0.9%氯化钠水溶液经振摇可于1min内完全复溶。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为141.5nm。
实施例4：
精密称取大豆磷脂1g，甘油1.5g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入50mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
在上述制备的混悬剂中加入2.0g甘露醇充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得白色孔状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇吹打可于1min内完全复溶。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为138.6nm。
实施例5：
精密称取大豆磷脂2g，甘油4g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入70mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂
在上述制备的混悬剂中加入3.0g甘露醇充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得白色孔状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇吹打可于1min内完全复溶。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为187.3nm。
实施例6：
精密称取大豆磷脂2g，甘油4g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入50mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
在上述制备的混悬剂中加入5.0g甘露醇充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得白色疏松状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。该冻干制剂加入2mL0.01mol/L磷酸盐缓冲液经振摇可于1min内完全复溶。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为125.7nm。
实施例7：
精密称取大豆磷脂1.5g，甘油2.0g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入50mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
在上述制备的混悬剂中加入8.0g葡萄糖充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得白色孔状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇吹打可于1min内完全复溶。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为156.9nm。
实施例8：
精密称取蛋黄卵磷脂0.8g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入30mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
在上述制备的混悬剂中加入3.0g乳糖充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得白色疏松状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇吹打可于1min内完全复溶。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为126.9nm。
实施例9：
精密称取波洛沙姆（F68）0.8g，加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质（溶液A）。在溶液A中加入40mg丁酸氯维地平，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min剪切3min，30000r/min剪切2min制得初乳C。将初乳C采用高压匀质法，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次，制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
在上述制备的混悬剂中加入4.0g甘露醇充分分散，分装于西林瓶中（2ml/瓶），置-80℃冰箱中预冻24h。将预冻样品置于冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar条件下冻干48h，最终得白色疏松状丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。该冻干制剂加入2mL双蒸水经振摇吹打可于1min内完全复溶。
制得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂复溶后的平均粒径为119.9nm。
Claims (10)
1.一种含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤如下：
（1）将表面活性剂或含有等渗调节剂的表面活性剂分散于水溶液中形成溶液A；
（2）将丁酸氯维地平分散于步骤（1）所得的溶液A中，形成混悬液B；
（3）将混悬液B高速剪切1～5分钟，形成初乳C；
（4）将初乳C采用高压匀质处理，即得丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂。
2.根据权利要求1所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂冻干制剂的制备方法，其特征在于：还包括以下步骤：
（5）向上述纳米混悬剂中加入0.5%～8%的冻干保护剂，过滤除菌；
（6）冷冻干燥除去水分，获得最终的丁酸氯维地平脂质纳米混悬剂冻干制剂。
3.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，表面活性剂选自卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、胆酸钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、吐温-80、吐温-60中的任一种或任意几种的混合物；所述表面活性剂与丁酸氯维地平的质量比为10:1～80:1。
4.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，等渗调节剂选自甘油、果糖、木糖醇或枸橼酸钠；所述含有等渗调节剂的表面活性剂中，等渗调节剂的浓度为0%～4%。
5.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，水溶液选自双蒸水、0.9%氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、0.9%氯化钠注射用水或磷酸盐缓冲液中的任一种。
6.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，高速剪切转速为20000～3000r/min。
7.根据权利要求1或2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，采用高压匀质处理时，分别在200bar循环10次，500bar循环10次，800bar循环20次。
8.根据权利要求2所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中，冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、甘露糖或聚乙二醇中的任一种，或任意几种的混合物。
9.权利要求1～7中任一项所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法制备得到的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂。
10.权利要求1～8中任一项所述的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂的制备方法制备得到的含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂冻干制剂。
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