CN101045054A - 尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物、其制备方法及应用,本发明组合物包含尼莫地平、表面活性剂和支架剂,由本发明组合物制成的供静脉注射的注射剂摒弃了有机溶媒,降低了刺激性,提高了疗效;且具有良好的稳定性,有利于药物的运输和储存。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体地说,涉及尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物、其制备方法及应用。
背景技术
尼莫地平(分子式为C21H26N2O2,分子量为418.45)属于1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂,能选择性作用于脑血管,扩张脑动脉,增加脑部血流量而不增加脑代谢,此外还具有抗血小板聚集的作用。临床主要用于治疗治疗蛛网模下腔出血后脑血管痉挛、突发性耳聋、高血压和偏头痛等。
目前,国内外上市的尼莫地平剂型很多,主要包括口服剂(如普通片剂、缓释片剂、胶囊剂、软胶囊)和注射剂(小水针和大输液),还有正在开发的透皮制剂。由于尼莫地平在水中溶解度很小(37度约为1.4ug/ml),因此其固体制剂在胃肠道中溶解较少,此外存在较强的肝首过效应,导致口服给药后的生物利用度较低,需要多次给药。
然而,临床使用的尼莫地平注射剂中含有约为30%的有机溶媒,导致给药的刺激性和毒副作用(例如疼痛、脉管炎等)。同时在临床应用时,往往需要稀释,有机溶媒浓度降低,导致尼莫地平析出,治疗中断。为了避免尼莫地平在滴注过程中的析出,德国bayer公司采用三通阀等附件,通过输液泵进行给药,这无疑提高了使用成本和操作难度;此外,由于尼莫地平析出时间的不规律,往往需要医护人员格外注意,一旦药物析出就要更换药品,导致剂量方面难于准确;而且研究显示使用有机溶媒增溶的尼莫地平制剂储存过程中药物含量降低明显而且会有药物粒子的析出。
因此,本领域非常需要将尼莫地平制成具有良好稳定性和较低毒副作用的制剂。
发明内容
我们对尼莫地平纳米混悬剂的制备工艺进行了深入地研究,同时采用冷冻干燥技术制得所述产品,有效解决了尼莫地平临床使用存在的问题。
本发明要解决的第一个技术问题是提供尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物,其包含以下组分和质量百分比:
尼莫地平 0.1~2%
表面活性剂 0.5~5%
支架剂 0~6%
其中所述的表面活性剂选自卵磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等),吐温80,泊洛沙姆188,去氧胆酸纳、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或其任意混合物;所述的支架剂为多糖或者多元醇,选自蔗糖、乳糖、葡糖糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。
本发明的尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物还可以包括渗透压调节剂,选自葡萄糖、氯化纳、甘油、山梨醇、木糖醇中的一种或其任意混合物。
本发明要解决的第二个技术问题是提供尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物的制备方法,该方法是在表面活性剂的稳定作用下,利用高压均质机或者探针超声仪的高剪切和空化作用,制备得到粒径约为200nm的纳米混悬剂,然后通过冷冻干燥制成稳定的粉末,所得的冻干制品经适量药用水或者等渗液稀释后可迅速重建成胶态分散体。另外,本发明组合物中不含乙醇等有机溶剂,因此避免了刺激性反应。
本发明提供的第一种制备初混悬液的方法是直接分散法,包括如下步骤:1)将原料药进行气流粉碎,多次循环后使得粒径约为5μm,原料药的粒径越小,越有利于初混悬液的形成;2)在磁力搅拌下将原料药直接加入含有表面活性剂的水溶液中,其中水溶液中也可以加入适当的附加剂,例如渗透压调节剂或者增粘剂;3)是进行高剪切的搅拌,在1rpm条件下搅拌30sec~2min,从而形成乳白色的初混悬液。
本发明提供的第二种制备初混悬液的方法是微量沉淀法,这种制备方法对原料药无需粉碎,包括如下步骤:1)将药物尼莫地平溶于有机溶剂中,当药物含量较高时(如2%),可以进行水浴加热;所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮和丙二醇中的一种,使用的量为总重量的0.5~5%;2)在磁力搅拌下将药物的有机溶剂溶液滴加到含有表面活性剂和适当附加剂的水溶液中,磁力搅拌形成初混悬液。此外,也可以将表面活性剂加入到有机溶剂中,研究显示这样得到的初混悬液的粒径较均一。
由上述两种方法得到的初混悬液须进一步减小粒径。本发明提供的进一步减小粒径的方法包括高压均质法和超声粉碎法。将直接分散法和高压均质法结合时,高压均质(HPH)的条件一般比较高:首先是前期均化,分别在150bar和500bar循环2~5次,目的是将粒径较大的粒子进行粉碎,防止在高压下损坏高压均质机;然后是1500bar循环10~20次,最终粒径为200nm。将微量沉淀法和高压均质法结合时,均化条件较为温和:首先是前期均化,200bar循环2~5次;然后是600、700或者800bar循环5~15次,粒径为350nm。超声粉碎法是在50~80KHz条件下超声10~30min,所的粒径为500nm。此外,对于微量沉淀法制备的纳米混悬剂需要去除有机溶剂,可以采用在35℃水浴条件下氮气吹5~15min;或者使用旋转蒸发仪,35℃条件下减压蒸发5~20min。但是选用少量丙二醇时可以不必去除。
本发明技术人员根据临床制剂的需求和具体生产设备,调整冻干的周期。通常可将均匀的制剂置于10至50ml的西林瓶中,预冻温度为-40至-60℃,预冻时间为3小时至8小时。冻干温度为-10至-20℃,冻干时间为10小时至25小时。冻干组合物的最终含水量一般低于2%。
本发明要解决的第三个技术问题是提供尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物在制备注射剂中的应用,所述的注射剂包括注射液和无菌粉针。本法明尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物适合临床上应用。在使用前,可加入适量的无菌药用水稀释(例如注射用水、生理盐水、葡萄糖水等),重建成供静脉滴注用的胶态分散体。
本发明尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物较之现有技术所具有的优点:1)由于本发明组合物不含乙醇等有机溶剂,因此制成供静脉注射的注射剂时,避免了刺激反应,降低了毒副作用,从而提高了疗效;2)本发明组合物含有表面活性剂作为稳定剂,制成的冻干产品具有良好的稳定性,其稳定性高于使用有机溶剂增溶的小水针剂,从而可以提高临床用药的安全性,有利于药物的运输和储存。
具体实施方式
实施例1:直接分散法和高压均质法结合制备尼莫地平纳米混悬剂
称取去氧胆酸纳250mg,泊洛沙姆188 500mg,加入50ml水中,磁力搅拌使之完全溶解,然后加入经气流粉碎的尼莫地平500mg,磁力搅拌10min;高剪切搅拌1min;将初混悬液进行高压均化,条件为150bar循环2次,500bar循环2次,1500bar循环15次,最终得乳白色混悬液,测粒径为200nm。
实施例2:微量沉淀法和高压均质法结合制备尼莫地平纳米混悬剂
将在泊洛沙姆188 500mg加入48ml水中,磁力搅拌使之完全溶解;将1ml丙二醇置于50℃水浴中,然后加入250mg大豆卵磷脂和100mg尼莫地平,完全溶解后,将此溶液用注射器滴加入48ml水溶液中,磁力搅拌20min;将初混悬液进行高压均化,条件为150bar循环2次,700bar循环10次,最终得乳白色混悬液,测粒径为350nm。
实施例3:直接分散法和超声法结合制备尼莫地平纳米混悬剂
移取1%的Tween 80溶液25ml加入到25ml水中,然后加入500mg泊洛沙姆188,磁力搅拌使之混合均匀,然后加入尼莫地平125mg,磁力搅拌10min;高剪切搅拌1min;将初混悬液进行探针超声,条件为70Khz的强度下超声15min,为了防止发热过多,可以每5min中止一下。最终得乳白色混悬液,测粒径为520nm。
实施例4:微量沉淀法和超声法结合制备尼莫地平纳米混悬剂
将在泊洛沙姆188 500mg加入48ml水中,磁力搅拌使之完全溶解;将1ml丙二醇置于50℃水浴中,然后加入250mg去氧胆酸纳和100mg尼莫地平,完全溶解后,将此溶液用注射器滴加入48ml水溶液中,磁力搅拌20min;将初混悬液进行探针超声,条件为70Khz的强度下超声15min,为了防止发热过多,可以每5min中止一下。最终得乳白色混悬液,测粒径为540nm。
实施例5:微量沉淀法和高压均质法结合制备尼莫地平纳米混悬剂
将在泊洛沙姆188 500mg加入50ml水中,磁力搅拌使之完全溶解;将250mg去氧胆酸纳和100mg尼莫地平加入到5ml乙醇中,完全溶解后,将此溶液用注射器滴加入50ml水溶液中,磁力搅拌20min;然后在35℃水浴中吹氮气30min;将得到的初混悬液进行高压均化,条件为150bar循环2次,700bar循环15次。最终得乳白色混悬液,测粒径为300nm。
实施例6:制备尼莫地平纳米混悬剂的冻干组合物
称取去氧胆酸纳500mg,泊洛沙姆188 1000mg,甘露醇4000mg,加入100ml水中,磁力搅拌使之完全溶解,然后加入经气流粉碎的尼莫地平200mg,磁力搅拌10min;将初混悬液进行高压均化,条件为150bar循环2次,500bar循环2次,1500bar循环15次,最终得乳白色混悬液,测粒径为200nm。分装2ml于10ml西林瓶中,置于冷冻干燥机内进行冷冻干燥,最后封口。即得白色或淡黄色的尼莫地平冻干组合物。用注射用水可以迅速复溶,粒径没有变化。
实施例7:尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物的测定
含量测定:惠普-1100高效液相色谱仪;C18(250×4.5mm,5μm);乙腈-水=65∶35,流速1.0ml/min,柱温35℃,检测波长237nm。尼莫地平的最低检测限是1ng
降解产物的测定:惠普-1100高效液相色谱仪;C18(250×4.5mm,5μm);乙腈-磷酸缓冲盐=65∶35,流速1.0ml/min,柱温35℃,检测波长237nm。结果显示,该色谱条件可以将主药和各种降解产物分离(酸、碱、加热、光照、强氧化)。
采用上述色谱条件,对实施例6制备的尼莫地平冻干组合物与常规小水针剂的稳定性进行比较,影响因素采用室温光照下放置10天,分别在第二天、第五天和第十天取样,试验结果如表1。
表1 尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物和小水针剂稳定性比较
实验结果表明:本发明的尼莫地平冻干组合物加入注射用水后可迅速复溶为纳米混悬剂;在室温光照条件下本发明的冻干组合物稳定性高于使用有机溶剂增溶的小水针剂,从而可以提高临床用药的安全性,有利于药物的运输和储存。
动物刺激性实验表明:本法明尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物对给药部位血管无刺激性,从而可以改善临床产品给药时的刺激性。
尽管通过上述特定实施例对本发明作了描述,但是那些针对本发明所进行并不偏离本发明范畴的变化和改进,对于本领域技术人员是显而易见的。
Claims (10)
1.尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于,包含以下组分和质量百分比:
尼莫地平 0.1~2%
表面活性剂 0.5~5%
支架剂 0~6%。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于,所述的表面活性剂选自卵磷脂,吐温80,泊洛沙姆188,脱氧胆酸纳、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或其任意混合物。
3.根据权利要求1所述的尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于,所述的支架剂为多糖或者多元醇,选自蔗糖、乳糖、葡糖糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。
4.根据权利要求1至3所述的尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于:通过X-衍射、DSC或扫描电镜测定该组合物为晶体状态。
5.权利要求1所述的尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物的制备方法,包括如下步骤:
1)尼莫地平原料药进行气流粉碎,
2)在磁力搅拌下将原料药直接加入含有表面活性剂的水溶液中,
3)继续进行高剪切的搅拌,
4)经高压均质法或超声粉碎法进一步减小粒径,
5)经冷冻干燥制成稳定的粉末。
6.权利要求1所述的尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物的制备方法,包括如下步骤:
1)尼莫地平原料药溶于有机溶剂中,
2)磁力搅拌下将药物的有机溶剂溶液滴加到含有表面活性剂的水溶液中,
3)经高压均质法或超声粉碎法进一步减小粒径,
4)将有机溶剂用氮气吹干或者使用旋转蒸发仪除去,
5)经冷冻干燥制成稳定的粉末。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮和丙二醇中的一种,使用量为总重量的0.5~5%。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,还包括一个步骤:所得的冻干粉末加入等渗液,制成可直接静脉滴注的制剂,所述等渗液选自氯化钠注射液或者葡萄糖注射液。
9.尼莫地平纳米混悬剂冻干组合物在制备注射剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其中注射剂包括注射液和无菌粉针。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20071003 |