TW201625237A - 水飛薊賓注射劑及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明的一種水飛薊賓注射劑，是結合水飛薊賓固有的理化性質，優選出了與之匹配的處方組成與用量，即是由水飛薊賓、磺丁基醚-β-環糊精及注射用有機溶媒組成，必要時還可含有助溶劑、凍乾支撐劑、pH調節劑、注射用水等。本製劑具有安全、穩定、載藥量高的特點，從根本上克服了水飛薊賓現有口服製劑生物利用度低的不足，有望進一步最大化的發揮水飛薊賓的藥理作用，為水飛薊賓的臨床應用與研究奠定了基礎。

Description

水飛薊賓注射劑及其製備方法
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種水飛薊賓注射劑及其製備方法。
水飛薊賓（Silybin）是從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種黃酮化合物，黃酮類化合物水溶性與脂溶性均較差。其結構式如下：
水飛薊賓具有明顯的保肝作用，對四氯化碳、硫代乙醯胺、毒蕈鹼、鬼筆鹼、豬屎豆鹼等肝臟毒物引起的各種類型肝損傷具有不同程度的保護和治療作用，並對四氯化碳所引起的丙氨酸氨基轉移酶的升高有一定的阻止作用。水飛薊賓作為理想的肝損傷修復藥物，臨床上廣泛用於治療急慢性肝炎、肝纖維化和早期肝硬化等肝病。由於藥效高，毒性低（于樂成，顧長海.水飛薊素藥理學效應研究進展[J].中國醫院藥學雜誌，2001,21（8）：493-494.），水飛薊賓從發現至今一直備受關注。
目前，國內上市的製劑有水飛薊賓葡甲胺片（批准文號：國藥准字H32026233；廠家：江蘇中興藥業有限公司；批准文號：國藥准字H33022182；廠家：浙江東日藥業有限公司）以及水飛薊賓膠囊（商品名：水林佳；批准文號：國藥准字H20040299；廠家：天津天士力製藥股份有限公司），該製劑均屬口服製劑。但由於水飛薊賓水溶性與脂溶性均較差（王鴻辰.水飛薊素溶解性能的研究[J].藥學通報，1983,19（12）：23-25.），導致其口服生物利用度低，有較大的首渡效應(first pass effect)。據報導，水飛薊賓經口服給藥後的絕對生物利用度僅為0.95%（Wu JW, et al. Analysis of silibinin in rat plasma and bile for hepatobiliary excretion and oral bioavailability application[J]. J Pharm Biomed Anal, 2007, 45(4): 635–641.），嚴重削弱了水飛薊賓口服製劑藥效的發揮。為此，人們擬藉由提高水飛薊賓的生物利用度，使其藥效得到進一步發揮。
廣大醫藥工作者採用成鹽、增溶、固體分散體等技術，擬提高水飛薊賓的溶出度，從而提高其口服吸收率，但均未取得良好的效果。另外，天津天士力製藥股份有限公司開發了一種水飛薊賓的磷脂複合物（通用名：水飛薊賓膠囊；商品名：水林佳；批准文號：國藥准字H20040299），已上市銷售。研究表明，其溶出度及生物利用度均較普通水飛薊賓口服製劑明顯提高，生物利用度提高了3～5倍（Filburn CR, et al. Bioavailability of silybin- phosphatidylcholine complex in dogs[J]. J Vet Pharmccol Ther, 2007, 30(2): 132-138. silybin-phosphatidylcholine complex[M]. Altern Med Rev, ID: Thorne Research, Inc. 2009, 14(4): 385-390.），但其生物利用度仍然不夠理想。為此，人們考慮將水飛薊賓開發成注射劑，從根本上解決口服生物利用度低的問題。
宋贇梅等（宋贇梅等.水飛薊賓納米乳的製備及家兔體內藥動學[J].中國藥科大學學報，2005，36（5）：427.），研製了水飛薊賓納米乳，由於水飛薊賓溶解度較差，處方中添加了大量的聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor RH），該材料具有嚴重的過敏反應與溶血性，安全性較差；另外，由於水飛薊賓在鹼性條件下溶於水，故有科研工作者研製了水飛薊賓葡甲氨鹽注射劑，但水飛薊賓在鹼性環境下極不穩定，致使該注射液長期儲存穩定性較差，極易發生降解；故又有人將水飛薊賓的葡甲胺溶液製備成凍乾粉針，雖然可以解決其放置穩定性問題，但是水飛薊賓葡甲氨鹽水溶液的pH值在11左右，注射時局部刺激性較大，不良反應較多。根據近年來水飛薊賓的臨床使用證實，水飛薊賓療效確切且本身毒性極低，而且水飛薊賓臨床應用極其廣泛，若能開發一種安全、可注射的水飛薊賓製劑，提高其生物利用度，充分發揮其藥理作用，從而大大提高藥效，必將產生極大的經濟和社會效益。
環糊精包合物，是將藥物分子包裹在環糊精分子的空穴結構中，以此來解決水難溶性藥物的溶解問題。但我們知道，傳統的環糊精類材料具有明顯的溶血性或腎臟毒性，如β-環糊精、羥丙基-β-環糊精等。中國專利申請CN200410041364.0，發明名稱為“一種水飛薊提取物環糊精包合物的製備方法及其藥物製劑”，公開號為 CN159351A，其核心技術特徵是將水飛薊提取物與環糊精用乙醇或異丙醇一起溶解，再減壓蒸發去除乙醇或異丙醇，然後添加一些賦形劑製備成口服製劑或直接分裝成注射用無菌粉末。其權利要求以及說明書中記載的環糊精種類為：β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、葡萄糖基-β-環糊精、磺酸基-β-環糊精，這些環糊精依然是毒副作用較大的傳統環糊精，無法真正意義上得到可供靜脈注射的製劑，故整個實施例以口服製劑為主，且未進一步對上述環糊精進行匹配性研究。試驗證明，該專利所明確的環糊精種類均不能製備出穩定的水飛薊賓注射液（見本發明實施例1）；中國專利申請CN02125823.6，發明名稱為“含環糊精或其衍生物的水飛薊素注射液”，公開號為 CN1391894A，根據其說明書記載的實施方案，其核心技術特徵是將水飛薊素投入在含環糊精的水溶液中，然後用氫氧化鈉調節溶液pH為鹼性，使水飛薊賓溶解，再用鹽酸調節pH值為6.0-6.5，即得水飛薊素的環糊精包合物，其中環糊精種類與上述專利（中國專利申請CN200410041364.0）申請完全相同。藉由試驗驗證發現，水飛薊賓溶解在氫氧化鈉的鹼性水溶液過程中，溶液顏色逐漸加深，最後變為黃綠色溶液，藉由全波長掃描，除原有的287.5nm處有較大吸收外，在326.0nm處又出現了更大的吸收峰，說明氫氧化鈉對水飛薊素的結構有明顯的破壞作用，故該專利申請所製備的水飛薊素環糊精包合物質量存在一定的問題，可能會影響安全性與有效性。同時，按該實施方案製備的凍乾粉針劑，凍乾後無法完全再溶（見本發明實施例33）。另外，其權利要求以及說明書中記載的環糊精種類依然是毒副作用大的傳統環糊精，存在溶血性或腎毒性的安全隱患。
磺丁基醚-β-環糊精（SBE-β-CD）是美國Cydex公司開發的一種離子化β-環糊精（β-CD），與上述傳統的環糊精類材料相比，具有水溶性好、無腎毒性、無溶血性的優點。為此，本發明結合水飛薊賓的理化特性，率先用磺丁基醚-β-環糊精（SBE-β-CD）來解決水飛薊賓的溶解問題。藉由大量試驗研究，成功開發了一種水飛薊賓的磺丁基醚-β-環糊精包合物，是一種安全的、穩定的水飛薊賓注射劑，從根本上解決了水飛薊賓口服生物利用度低的不足，為臨床研究與應用提供了新的製劑。
本發明的目的是開發一種安全的、穩定的水飛薊賓注射劑。針對水飛薊賓固有的理化特性以及現有製劑存在的不足，優選出了與之匹配的處方，從而成功開發了水飛薊賓的注射劑。
本發明提供了一種水飛薊賓注射劑，其特徵是含有水飛薊賓、磺丁基醚-β-環糊精、注射用有機溶媒。其中注射用有機溶媒是用來溶解水飛薊賓的，將水飛薊賓製備成分子型溶液，然後將該溶液與磺丁基醚-β-環糊精的水溶液混合，方可將水飛薊賓分子包裹在磺丁基醚-β-環糊精分子中，從而形成水飛薊賓的磺丁基醚-β-環糊精包合物。如果處方組分中不含注射用有機溶媒，按照常規的環糊精包合物的製備方法（將藥物粉末直接投在環糊精的水溶液中攪拌至澄清）將無法得到水飛薊賓包合物（見本發明實施例2）。故本發明將注射用有機溶媒與磺丁基醚-β-環糊精合用，是製備水飛薊賓包合物的必需條件之一，也是本發明的核心特徵。
本發明提供了的水飛薊賓注射劑，進一步還可以含有助溶劑。其中助溶劑，一方面是可進一步提高水飛薊賓的包合率，另一方面是有助於凍乾後樣品快速良好的再溶。助溶劑使本發明所製備的水飛薊賓注射劑品質更加可靠。故助溶劑也是本發明的一項重要技術特徵（見本發明實施例3）。
本發明提供了一種水飛薊賓注射劑，其特徵是由下列組分配製而成（重量體積比）： 水飛薊賓                           0.05-1.0% 、 磺丁基醚-β-環糊精                   2-50%、  注射用有機溶媒                     0.5-10%、  助溶劑                             0-1.0%、 凍乾支撐劑                         0-20%、 pH調節劑                          調節pH值至2.0-8.0、 注射用水                           餘量。
本發明提供了一種水飛薊賓注射劑，其特徵是由下列組分配製而成（重量體積比）： 水飛薊賓                           0.1-0.8%、  磺丁基醚-β-環糊精                   2-30%、  注射用有機溶媒                     0.5-5%、  助溶劑                             0.001-0.5%、 凍乾支撐劑                         0-15%、 pH調節劑                          調節pH值至2.0-7.0、 注射用水                           餘量。
本發明提供了一種水飛薊賓注射劑，其特徵是由下列組分配製而成（重量體積比）： 水飛薊賓                           0.1-0.5%、  磺丁基醚-β-環糊精                   2-10%、  注射用有機溶媒                     1-5%、  助溶劑                             0.005-0.5%、 凍乾支撐劑                         3-10%、 pH調節劑                          調節pH值至2.5-6.0、 注射用水                           餘量。
本發明的水飛薊賓注射劑，其各種組分的百分含量均為重量體積比，即單位體積的液體所含的溶質的含量，例如，包括但不限於克/毫升，千克/升等，可進行同比的放大或縮小，比值不變。
所述的水飛薊賓注射劑，其中，所述的注射用有機溶媒選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、無水乙醇、丙二醇中的一種或多種；較佳為聚乙二醇400。
所述的助溶劑選自二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇5000（DSPE-MPEG5000）、吐溫80（Tween 80）、聚氧乙烯蓖麻油（EL35）、泊洛沙姆188（Poloxamer）中的一種或多種；較佳為二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）。
所述的凍乾支撐劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、蔗糖、木糖醇、山梨醇、海藻糖中的一種或多種；較佳為甘露醇、乳糖、右旋糖酐40。
所述的pH調節劑選自枸櫞酸、鹽酸、冰醋酸、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、醋酸鈉中的一種或多種；調節pH值至2-8，較佳為調節pH值至2-7；更佳為調節pH值至2.5-6.0。
本發明的一種水飛薊賓注射劑，其特徵是一種水飛薊賓注射溶液。
本發明的一種水飛薊賓注射劑，其特徵是一種注射用水飛薊賓凍乾粉針。
本發明的一種水飛薊賓注射劑，溶液型是無色澄清液體，凍乾粉針劑是白色固體。
本發明的水飛薊賓注射溶液的製備方法，包括如下步驟：稱取配方量的水飛薊賓、注射用有機溶媒，必要時含有助溶劑，混合，在40-70℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取配方量的磺丁基醚-β-環糊精，置於適量注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至全量，得藥物溶液；用pH調節劑調節藥物溶液的pH值至2-8；加入重量體積百分含量為0.05％-0.5％的針用活性炭，吸附15-60分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射溶液。
本發明的水飛薊賓注射溶液的製備方法，較佳為包括如下步驟：稱取配方量的水飛薊賓、注射用有機溶媒，必要時含有助溶劑，混合，在50-60℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取配方量的磺丁基醚-β-環糊精，置於適量注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至全量，得藥物溶液；用pH調節劑調節藥物溶液的pH值至2.5-6.0；加入重量體積百分含量為0.1％-0.3％的針用活性炭，吸附30-45分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射溶液。
本發明的注射用水飛薊賓凍乾粉針的製備方法，包括如下步驟：稱取配方量的水飛薊賓、注射用有機溶媒，必要時含有助溶劑，混合，在40－70℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取配方量的磺丁基醚-β-環糊精、凍乾支撐劑，置於適量注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至全量，得藥物溶液；用pH調節劑調節藥物溶液的pH值至2-8；加入重量體積百分含量為0.05％－0.5％的針用活性炭，吸附15－60分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針。
本發明的注射用水飛薊賓凍乾粉針的製備方法，較佳為包括如下步驟：稱取配方量的水飛薊賓、注射用有機溶媒，必要時含有助溶劑，混合，在50－60℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取配方量的磺丁基醚-β-環糊精、凍乾支撐劑，置於適量注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至全量，得藥物溶液；用pH調節劑調節藥物溶液的pH值至2.5-6.0；加入重量體積百分含量為0.1％－0.3％的針用活性炭，吸附30－45分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針。
本發明的一種水飛薊賓注射劑，其特徵是結合水飛薊賓固有的理化性質，優選出了與之匹配的處方組成與用量，從而成功開發了水飛薊賓的注射劑，具有安全的、穩定的、載藥量高的特性，從根本上克服了水飛薊賓現有口服製劑製劑生物利用度低的不足，有望進一步最大化的發揮水飛薊賓的藥理作用，為水飛薊賓的臨床應用與研究奠定了基礎。
現結合實施例對本發明作詳細描述，但本發明的實施不僅限於此。
實施例1：環糊精種類的對比研究
在中國專利申請CN200410041364.0中，所記載的環糊精種類為：β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、葡萄糖基-β-環糊精以及磺酸基-β-環糊精。而本發明所選用的環糊精是磺丁基醚-β-環糊精，是本發明的特定包合材料。在對比試驗時，用同樣的處方組成、處方用量以及製備工藝，分別製備含不同環糊精種類的水飛薊賓注射液。室溫放置一周，隨時間觀察注射液的包合穩定性，即以析出藥物沉澱的時間為考察指標，對環糊精種類進行篩選。
（1）試驗方案
稱取水飛薊賓20g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）1g、200g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；分別稱取上述環糊精50g，置於1000ml注射用水中，攪拌溶解，得不同種類環糊精的水溶液，作為水相（按該比例配製時，其中β-環糊精不能完全溶於水，故對β-環糊精予以捨棄）；將有機相與水相攪拌混合，使成約2mg/ml的包合液，用0.22μm濾芯除菌過濾；將濾液分裝成5ml/瓶，得到6種不同環糊精種類的水飛薊賓注射液。
將該注射液至於室溫下放置一周，分別隨時間觀察水飛薊賓注射液的包合穩定性，即考察不同環糊精種類對水飛薊賓的包裹穩定性的影響。
（2）實驗結果
表一 不同環糊精種類對水飛薊賓的包裹穩定性考察結果
結果分析：
在同樣的製備工藝以及同樣的處方用量下，所製備的不同環糊精種類的水飛薊賓注射液，在室溫下穩定性截然不同。中國專利申請CN200410041364.0中所記載的環糊精種類均不能製備出穩定的水飛薊賓包合物溶液，穩定時間只能維持2-4天，但用磺丁基醚-β-環糊精製備的水飛薊賓包合物溶液，至少在一周內未見有明顯變化，事實上該溶液在室溫下是相當穩定的。經過大量試驗驗證，可見，磺丁基醚-β-環糊精對水飛薊賓而言，是相對最優的包合材料，故本發明選用磺丁基醚-β-環糊精對水飛薊賓進行匹配性包合，將是最佳的選擇。
實施例2  注射用有機溶媒對水飛薊賓注射劑品質的影響
（1）不含注射用有機溶媒對水飛薊賓注射劑品質的影響
分別稱取磺丁基醚-β-環糊精100g、200g、300g、400g、500g，分別用注射用水溶解至1000ml，得到含磺丁基醚-β-環糊精10%、20%、30%、40%、50%的水溶液；然後分別稱取1g水飛薊賓，投入上述系列不同磺丁基醚-β-環糊精含量的水溶液中，攪拌，隨時間觀察溶液狀態。以外觀、性狀為指標，判斷不含注射用有機溶媒時水飛薊賓在磺丁基醚-β-環糊精中的包合情況，結果見表二。
表二 不含注射用有機溶媒對水飛薊賓注射劑品質的影響
結果分析：
藉由常規方法，直接將水飛薊賓投入磺丁基醚-β-環糊精溶液中攪拌使溶解。結果顯示，當磺丁基醚-β-環糊精濃度在10%-50%的範圍內時、載藥量僅為1mg/ml時，攪拌24小時，溶液依然渾濁，沒有任何溶解的跡象。可見，水飛薊賓的理化性質較為特殊，無法藉由直接加入法製備成環糊精包合物。
（2）含注射用有機溶媒對水飛薊賓注射劑品質的影響
分別稱取磺丁基醚-β-環糊精100g、200g、300g、400g、500g，分別用注射用水溶解至1000ml，得到含磺丁基醚-β-環糊精10%、20%、30%、40%、50%的水溶液；稱取水飛薊賓6g、120g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；分別取有機相21g，分別注入上述系列不同磺丁基醚-β-環糊精含量的水溶液中，並攪拌，隨時間觀察溶液狀態。以外觀、性狀為指標，判斷含注射用有機溶媒時水飛薊賓在磺丁基醚-β-環糊精中的包合情況，結果見表三。
表三 含注射用有機溶媒對水飛薊賓注射劑品質的影響
結果分析：
將水飛薊賓溶解在注射用有機溶媒中，然後注入磺丁基醚-β-環糊精溶液製備包合物，所達到的料液狀態，與不含注射用有機溶媒時的嚴重渾濁相比，澄清度顯著增大。可見，處方中的注射用有機溶媒可較好的將水飛薊賓包裹在磺丁基醚-β-環糊精分子中，顯著的提高了包裹效果。雖然料液中有極少量藥物未被包裹，但藉由添加適量的助溶劑予以解決（見實施例3）。故處方中的有注射用有機溶媒是結合水飛薊賓特定的理化性質所必須匹配的，是本發明的重要技術特徵之一，否則將無法進行包裹。
實施例3：助溶劑對水飛薊賓注射劑製備的影響
處方中的助溶劑，一方面是用來解決製備包合物時包裹不完全的問題，即實施例2中所提到的料液出現個別細小微粒懸浮的現象；另一方面是助溶劑的加入可保證凍乾後樣品具有良好的再溶性。故助溶劑使本發明所製備的水飛薊賓注射劑品質更加可靠。對比試驗時，在相同的處方組成與用量下，考察加助溶劑與不加助溶劑對水飛薊賓注射劑的品質影響，以助溶劑二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）為例予以說明。
（1）不含助溶劑的水飛薊賓注射劑的製備方法與結果
稱取水飛薊賓2g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精50g、甘露醇50g，加注射用水溶解至1000ml，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相攪拌混合，得包合液，用0.22μm濾芯除菌過濾，進行中間體測定，即取樣觀察過濾前後的溶液狀態與藥物的標示百分含量；將濾液分裝成5ml/瓶、凍乾、封口。凍乾後加注射用水進行再溶，在燈檢儀下觀察溶液狀態，並將再溶液過0.22μm濾膜，測定續濾液中藥物標示百分含量，結果如表四。
表四 不含助溶劑的水飛薊賓注射劑的結果
結果分析：
不含助溶劑，在製備過程中有部分藥物不能完全包裹，除菌過濾不順暢，阻力較大，對藥物有截留，不利於批量生產，且凍乾後不能完全再溶。
（2）含助溶劑的包合溶液的製備
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.1g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精50g、甘露醇50g，加注射用水溶解至1000ml，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相攪拌混合，得包合液，用0.22μm濾芯除菌過濾，進行中間體測定，即取樣觀察過濾前後的溶液狀態與藥物的標示百分含量；將濾液分裝成5ml/瓶、凍乾、封口。凍乾後加注射用水進行再溶，在燈檢儀下觀察溶液狀態，並將再溶液過0.22μm濾膜，測定續濾液中藥物標示百分含量，結果如表五。
表五 含助溶劑的水飛薊賓注射劑的結果
結果分析：
加助溶劑後，在製備過程中藥物包裹完全，除菌過濾順暢，過濾前後藥物含量未見明顯變化，且凍乾後能夠完全再溶。故處方中添加助溶劑是本發明的重要技術特徵。
實施例4  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.1g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、甘露醇60g，置於800ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例5  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.1g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g，置於900ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射液。
實施例6  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓10g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）10g、100g聚乙二醇400，混合，在60℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精300g、木糖醇50g、山梨醇50g、甘露醇100g，置於350ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀調節藥物溶液的pH值為8.00；加針用活性炭5g，吸附15分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例7  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓8g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）5g、50g聚乙二醇50，混合，在70℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精200g、蔗糖50g、甘露醇100g，置於550ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉調節藥物溶液的pH值為7.00；加針用活性炭3g，吸附20分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例8  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓5g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）3g、20g聚乙二醇400，混合，在50℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精100g、海藻糖40g、甘露醇60g，置於700ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用鹽酸、枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為2.00；加針用活性炭2g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例9  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓0.5g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.01g、5g聚乙二醇400，混合，在40℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精20g，置於950ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用磷酸、磷酸氫二鉀調節藥物溶液的pH值為6.00；加針用活性炭0.5g，吸附60分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射液。
實施例10 一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓1g、10g聚乙二醇400，混合，在50℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精30g、甘露醇40g，置於900ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉調節藥物溶液的pH值為2.50；加針用活性炭1g，吸附40分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例11  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓1g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.05g、10g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精20g、乳糖20g、10g右旋糖酐70，置於900ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用磷酸、磷酸二氫鈉調節藥物溶液的pH值為5.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例12  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓1g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.2g、10g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精20g、乳糖20g、10g右旋糖酐20，置於900ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用冰醋酸、醋酸鈉調節藥物溶液的pH值為4.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例13  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓1g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.1g、無水乙醇20g，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精30g、甘露醇40g，置於900ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例14  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓1g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.1g、丙二醇20g，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精30g、甘露醇40g，置於900ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例15  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）1g、無水乙醇40g，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、乳糖60g，置於800ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、磷酸氫二鈉調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例16  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）1g、丙二醇40g，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、乳糖60g，置於800ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、磷酸氫二鈉調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例17  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.2g、50g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精50g、60g右旋糖酐40，置於800ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例18  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.4g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精30g、30g右旋糖酐40、乳糖20g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例19 一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇5000（DSPE-MPEG5000）0.1g、30g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、甘露醇60g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為3.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例20 一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇5000（DSPE-MPEG5000）0.5g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、甘露醇50g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為4.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例21  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、10g吐溫80、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、甘露醇70g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為4.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例22  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、聚氧乙烯蓖麻油10g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精110g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為4.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射液。
實施例23  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、10g泊洛沙姆188、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、乳糖20g、甘露醇40g，置於800ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用磷酸、磷酸二氫鈉調節藥物溶液的pH值為5.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例24  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、5g吐溫80、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精450g，置於400ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用磷酸、磷酸氫二鈉調節藥物溶液的pH值為5.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射液。
實施例25  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、聚氧乙烯蓖麻油5g、丙二醇5g、無水乙醇15g，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精100g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射液。
實施例26  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.2g、20g聚乙二醇200，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、甘露醇60g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例27  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.1g、20g聚乙二醇300，混合，在60℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精40g、甘露醇50g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸鈉調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例28  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.1g、30g聚乙二醇600，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精50g、甘露醇60g，置於800ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例29  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.05g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精50g，乳糖30g、甘露醇30g，置於850ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例30  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓3g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）2g、20g聚乙二醇400，混合，在60℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精80g、40g右旋糖酐40、甘露醇60g，置於750ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附50分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例31  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓3g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）3g、丙二醇25g、5g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精50g、甘露醇60g，置於800ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附40分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例32  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓3g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）1g、30g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精60g、甘露醇60g，置於800ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸、枸櫞酸三鈉調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例33  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓4g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）1g、無水乙醇10g、丙二醇10g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精80g、甘露醇100g，置於750ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀調節藥物溶液的pH值為6.00；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍乾、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針劑。
實施例34  一種水飛薊賓注射劑
稱取水飛薊賓2g、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000）0.1g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取磺丁基醚-β-環糊精500g，置於400ml注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至1000ml，得藥物溶液；用枸櫞酸調節藥物溶液的pH值為3.50；加針用活性炭1g，吸附30分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射液。
實施例 35  水飛薊賓注射劑的稀釋穩定性考察
取實施例4、實施例6、實施例9、實施例13、實施例17、實施例32所製備的水飛薊賓注射劑，其中凍乾粉針劑用生理鹽水再溶成凍乾前溶液的濃度。分別將水飛薊賓注射液以及凍乾粉針劑的再溶液，用生理鹽水稀釋10倍，得稀釋液。將稀釋液置於室溫環境下，隨時間變化取樣，並過0.45微米濾膜，測定續濾液中的水飛薊賓含量隨時間的變化情況，以此來考察水飛薊賓注射劑的稀釋穩定性。
色譜條件 以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水-冰醋酸（48：52：1）為流動相；柱溫為40℃；檢測波長為288nm。
測定法 精密量稀釋液1ml，用流動相稀釋至10ml，作為供試品；精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄峰面積；以0小時峰面積為100%計，計算隨時間變化峰面積百分比的變化情況，結果如表六：
表六水飛薊賓注射劑的稀釋穩定性考察結果
結果顯示，本發明的水飛薊賓注射劑臨床用藥前在生理鹽水中的稀釋穩定性大於24小時，完全能夠滿足臨床用藥要求。
實施例36  對中國專利申請CN02125823.6記載的製備方法進行驗證
中國專利申請CN02125823.6，發明名稱為“含環糊精或其衍生物的水飛薊素注射液”，公開號為 CN1391894A，根據其說明書記載的實施方案，其核心技術特徵是將水飛薊素投入在含環糊精的水溶液中，然後用氫氧化鈉調節溶液pH為鹼性，使水飛薊賓溶解，溶解後再用鹽酸調節pH值為6.0-6.5，即得水飛薊素的環糊精包合物。驗證時，所述的水飛薊素用水飛薊賓來代替，並嚴格按照該專利的實施例1所述的實施方案進行驗證。
（1）製備方法（同原專利實施例1）
將羥丙基-β-環糊精3g溶於10ml注射用水中，加入300mg水飛薊賓，用1N NaOH溶液調節pH至10，攪拌使水飛薊賓溶解，連續攪拌5小時，用1N HCl溶液調pH至6.5，過濾除菌、分裝、凍乾、封口，即得對比專利的水飛薊賓凍乾粉針劑。
（2）試驗現象與結果
①變色
在用NaOH溶液調節pH至10，攪拌使水飛薊賓溶解的過程中，發現溶液顏色由起初的類白色混懸液，逐漸變為黃綠色，最後變為深黃色的澄清溶液。而本發明的製備方法，在整個製備過程中均未見有變色現象。
②NaOH對水飛薊賓的破壞性驗證
用NaOH溶液調節pH至10，使水飛薊賓溶解，所得到的溶液顏色發生明顯變化。分析原因，可能是作為強鹼的NaOH，對水飛薊賓結構有破壞，從而導致溶液顏色發生變化。為此，我們對鹼溶液進行紫外掃描，考察是否出現新的吸收峰，以此來判斷NaOH是否對水飛薊賓有破壞。
原料對照溶液：
取水飛薊賓原料藥適量，用甲醇溶解並稀釋，得原料對照溶液；
對比專利供試品溶液：
取上述用NaOH溶液調節使水飛薊賓溶解後的藥物溶液適量，用水稀釋，得對比專利供試品溶液。
本發明供試品溶液：
取本發明實施例4項下的藥物溶液，用水稀釋，得本發明供試品溶液。
將上述溶液，分別在190-600nm波長範圍內進行掃描。結果顯示，原料對照溶液與本發明供試品溶液，均在287.5nm處有最大吸收，其餘波長處幾乎無吸收（見第1圖至第4圖）；而對比專利供試品溶液除在287.5nm處有較大吸收外，還在326.0nm處出現更大吸收峰（見第5圖、第6圖）。說明在NaOH的作用下，水飛薊賓結構發生了明顯的變化，而本發明所製備的藥物溶液品質穩定。故該專利申請所製備的水飛薊素環糊精包合物質量存在一定的問題，可能會影響水飛薊賓的安全性與有效性。
③不能完全再溶
將凍乾後的樣品，分別用注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液再溶。結果顯示，再溶液均出現明顯渾濁，放置後渾濁加重，出現沉澱。而本發明的水飛薊賓注射劑，凍乾後再溶性良好，有著明顯的區別。
綜上所述，中國專利申請CN02125823.6，發明名稱為“含環糊精或其衍生物的水飛薊素注射液”，公開號為 CN1391894A，其說明書記載的實施方案可行性較差，所選用的環糊精種類對水飛薊賓而言，不是最佳匹配（見本發明實施例1），故無法得到安全穩定的水飛薊賓注射劑。
無
第1圖為原料對照溶液-紫外掃描曲線圖。
第2圖為原料對照溶液-紫外掃描吸光度列表圖。
第3圖為本發明的試品溶液-紫外掃描曲線圖。
第4圖為本發明的試品溶液-紫外掃描吸光度列表圖。
第5圖為對比專利的試品溶液-紫外掃描曲線圖。
第6圖為對比專利的試品溶液-紫外掃描吸光度列表圖。

Claims (13)

  1. 一種水飛薊賓注射劑，其包含有水飛薊賓、磺丁基醚-β-環糊精及注射用有機溶媒。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之水飛薊賓注射劑，其進一步包含助溶劑。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之水飛薊賓注射劑，其是由下列組分按照重量體積比配製而成： 水飛薊賓                       0.05-1.0%、  磺丁基醚-β-環糊精               2-50%、  注射用有機溶媒                 0.5-10%、  助溶劑                         0-1.0%、 凍乾支撐劑                     0-20%、 pH調節劑                      調節pH值至2.0-8.0及 注射用水                       餘量。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之水飛薊賓注射劑，其是由下列組分按照重量體積比配製而成： 水飛薊賓                       0.1-0.8%、 磺丁基醚-β-環糊精               2-30%、 注射用有機溶媒                 0.5-5%、 助溶劑                         0.001-0.5%、 凍乾支撐劑                     0-15%、 pH調節劑                      調節pH值至2.0-7.0及 注射用水                       餘量。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之水飛薊賓注射劑，其是由下列組分按照重量體積比配製而成： 水飛薊賓                       0.1-0.5%、 磺丁基醚-β-環糊精               2-10%、 注射用有機溶媒                 1-5%、 助溶劑                         0.005-0.5%、 凍乾支撐劑                     3-10%、 pH調節劑                      調節pH值至2.5-6.0及 注射用水                       餘量。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之水飛薊賓注射劑，其中所述的注射用有機溶媒選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、無水乙醇及丙二醇中的一種或多種。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之水飛薊賓注射劑，其中所述的助溶劑選自二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇5000、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油及泊洛沙姆188中的一種或多種。
  8. 如申請專利範圍第3項所述之水飛薊賓注射劑，其中所述的凍乾支撐劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、蔗糖、木糖醇、山梨醇及海藻糖中的一種或多種。
  9. 如申請專利範圍第3項所述之水飛薊賓注射劑，其中所述的pH調節劑選自枸櫞酸、鹽酸、冰醋酸、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉及醋酸鈉中的一種或多種；調節pH值至2-8。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之水飛薊賓注射劑，其是一種水飛薊賓注射溶液。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之水飛薊賓注射劑，其中水飛薊賓注射溶液的製備方法包括如下步驟：稱取配方量的水飛薊賓、注射用有機溶媒，必要時加入助溶劑，混合，在40-70℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取配方量的磺丁基醚-β-環糊精置於適量注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至全量，得藥物溶液；用pH調節劑調節藥物溶液的pH值至2-8；加入重量體積百分含量為0.05％-0.5％的針用活性炭，吸附15-60分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、封口，即得水飛薊賓注射溶液。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之水飛薊賓注射劑，其是一種注射用水飛薊賓凍乾粉針。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之水飛薊賓注射劑，其中注射用水飛薊賓凍乾粉針的製備方法包括如下步驟：稱取配方量的水飛薊賓、注射用有機溶媒，必要時加入助溶劑，混合，在40-70℃下加熱攪拌，使溶解，得有機相；稱取配方量的磺丁基醚-β-環糊精、凍乾支撐劑，置於適量注射用水中，攪拌溶解，得水相；將有機相與水相混合，混勻，然後用注射用水定容至全量，得藥物溶液；用pH調節劑調節藥物溶液的pH值至2-8；加入重量體積百分含量為0.05％-0.5％的針用活性炭，吸附15-60分鐘，然後將料液通過1μm鈦棒過濾除炭、0.22μm濾芯除菌；分裝、凍幹、封口，即得水飛薊賓凍乾粉針。
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