KR20170095913A - 실리빈 주사제 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

실리빈 주사제는 실리빈, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 주사용 유기 용매를 함유하고, 공용매, 동결 건조 프로판트, pH 조절제, 주사용수 등을 더 함유할 수도 있다.

Description

실리빈 주사제 및 그 제조 방법{SILYBIN INJECTION AND PREPARATION METHOD THEREFOR}
본 발명은 의약품의 기술 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 실리빈 주사제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
실리빈(silybin)은 국화과 식물 약초, 즉 silybum marianum종자의 종피로부터 추출된 플라본 화합물이다. 이 플라본 화합물은 수용성 및 지용성이 불량하다. 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00001
실리빈은 명백한 간 보호 효과가 있으며, 사염화탄소, 티오아세트아미드, 하이드록시콜린, 팔로딘, 무크로나틴 등과 같은 간 독성에 의해 유발된 다양한 유형의 간 손상에 대해 다른 수준의 보호 및 치료 효과를 가지며, 사염화탄소에 의해 유발된 알라닌 아미노 전이 효소의 증가에 대해 특정한 저해 효과를 가진다. 이상적인 간 손상 치료제인 실리빈은 급성 및 만성 간염, 간 섬유화, 조기 간경변증과 같은 간장 치료에 광범위하고 임상적으로 사용된다. 높은 약물 효과 및 낮은 독성으로 인해(Yu Yuecheng, Gu Changhai. Research Progress in Pharmacologic Effect of Silymarin [J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2001, 21(8): 493-494), 실리빈은 발견 후 큰 관심을 받고 있다.
현재 중국에서 판매되는 제제는 실리빈 메글루민 정제 (허가 번호: H32026233(국가에 의한 승인), 제조사: Jiangsu Zhongxing Pharmaceutical Co., Ltd., 승인 번호: H33022182 (국가에 의한 승인), 제조사: Zhejiang Dongri Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 실리빈 캡슐 (상품명: Shui Lin Jia, 승인 번호: H20040299 (국가에 의한 승인), 제조사: Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd.)를 포함한다. 제제는 모두 경구용 제제이다. 실리빈은 수용성 및 지용성이 불량하고(Wang Hongchen. Research on Dissolving Property of Silymarin [J]. Chinese Pharmaceutical Bulletin, 1983, 19(12): 23-25), 결과적으로 낮은 경구 생체이용률과 상대적으로 높은 초회 통과 효과를 가진다. 보고서에 따르면, 경구 투여된 실리빈의 절대 생체이용률은 0.95 %에 지나지 않으므로(Wu JW, et al. Analysis of silybin in rat plasma and bile for hepatobiliary excretion and oral bioavailability application [J]. J Pharm Biomed Anal, 2007, 45(4): 635-641.), 실리빈 경구 제제의 약물 효과는 매우 약화된다. 따라서, 실리빈의 생체이용률을 향상시킴으로써 약물 효과를 보다 발휘하고자 한다.
많은 의약 종사자들은 경구 흡수율을 향상시키기 위해 염화, 가용화, 고체 분산 등의 기술을 사용하여 실리빈의 용해를 개선하려고 하지만, 높은 효과는 달성되지 못한다. 또한 Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd.는 실리빈-포스파디틸콜린 복합체 (일반명 : 실리빈 캡슐, 상품명: Shui Lin Jia, 승인 번호: H20040299 (국가에 의한 승인))를 개발했고, 그 실리빈-포스파티딜콜린 복합체가 시판되고 있다. 연구 결과에 따르면, 실리빈-포스파티딜콜린 복합체의 용해도와 생체이용률이 통상의 실리빈 경구 제제와 비교하여 명백하게 개선되었으며, 생체이용률은 3-5 배 향상되었다(Filburn CR, et al. Bioavailability of silybin- phosphatidylcholine complex in dogs [J]. J Vet Pharmccol Ther, 2007, 30(2): 132-138, silybin-phosphatidylcholine complex [M]. Altern Med Rev, ID: Thorne Research, Inc. 2009, 14(4): 385-390). 그러나 생체이용률은 아직 이상적이지 않다. 따라서, 사람들은 낮은 경구 생체이용률의 문제를 근본적으로 해결하기 위해 실리빈을 주사제로 개발하는 것을 고려한다.
Song Yunmei 등(Song Yunmei et al. Preparation of Silybin Nanoemulsion and Pharmacokinetics in Rabbits [J] Journal of China Pharmaceutical University, 2005, 36(5): 427)은 실리빈 나노 에멀젼을 개발했다. 실리빈의 용해도가 낮고 제제에 크레모포어 RH가 다량으로 첨가되기 때문에, 심한 아나필락시 및 용혈을 일으켜서, 안전성이 더욱 불량하다. 또한 실리빈은 알칼리성 조건에서 물에 가용성이기 때문에 연구진은 실리빈 N-메틸글루카민 주사제를 개발하였으나, 알칼리성 환경에서는 실리빈이 매우 불안정하여 장기 저장 안정성이 비교적 낮고 분해되기 쉽다. 따라서, 실리빈 메글루민 용액을 동결 건조 분말 주사제로 제조했다. 실리빈 메글루민 용액의 저장 안정성 문제를 해결할 수 있지만, 실리빈 N-메틸글루카민 수용액의 pH 값은 약 11이므로, 국소 자극이 높고, 주사시에 악영향이 많다. 최근 실리빈의 임상 적용에 따르면, 실리빈은 정확한 치유 효과와 독성이 매우 낮으며 실리빈의 임상 적용은 매우 광범위하다는 것이 확인되었다. 안전하고 주사가능한 실리빈 제제가 개발될 수 있다면, 생체이용률이 향상될 수 있고, 그 약물학적 효과도 충분히 발휘될 수 있어서, 약물의 효과가 크게 향상될 수 있고, 경제적 및 사회적 이익이 크게 창출될 수 있다.
시클로덱스트린 봉입(내포) 화합물은 시클로덱스트린 분자의 공동 구조에 약제 분자를 감싸서 형성되므로, 수불용성 약제의 용해 문제를 해결할 수 있다. 그러나, 종래의 시클로덱스트린 물질, 예를 들어 β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등은 명백한 용혈 또는 신장 독성을 갖는 것으로 알려져 있다. 중국 특허 출원 CN200410041364.0호(발명의 명칭: 실리빈 마리아눔 추출물의 시클로덱스트린 봉입 화합물의 제조 방법 및 그 의약 제제 및 공개 번호: CN159351A)에는, 실리빈 추출물을 에탄올 또는 이소프로판올을 사용하여 시클로덱스트린으로 용해시키고 에탄올 또는 이소프로판올을 제거하기 위해 감압 증발을 수행한 다음 경구 제제를 제조하기 위해 일부 부형제를 첨가하거나, 직접 나누어 담아 주사용 멸균 분말을 형성하는 주요한 기술적 특징을 갖는다. 청구항 및 발명의 상세한 설명에 기재된 시클로덱스트린의 유형으로는, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린 및 설포닐-β-시클로덱스트린이 있다. 이들 유형의 시클로덱스트린은 독성 및 부작용이 큰 종래의 시클로덱스트린이며, 실제로 정맥내 투여용 제제에 적용될 수 없으므로, 모든 실시 형태는 경구용에 적합하며, 시클로덱스트린의 적합성(matching property)은 더 이상 연구되지 않았다. 시험을 통해 본 특허에서 정의된 모든 유형의 시클로덱스트린이 안정한 실리빈 주사로 제조될 수 없음을 확인하였다 (본 발명의 실시 형태 1 참조). "시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 함유하는 실리마린 주사제"라는 발명의 명칭과 공개 번호 CN1391894A를 가진 중국 특허 출원 CN02125823.6은, 발명의 상세한 설명에 기재된 구현 방식에 따르면, 시클로덱스트린을 함유하는 수용액에 실리마린을 첨가하고, 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 알칼리로 조절하여 실리빈을 용해시킨 후, 염산을 사용하여 pH를 6.0 내지 6.5로 조절하여 실리마린 시클로덱스트린 봉입 화합물을 얻는 중요한 기술적 특징을 가지는데, 시클로덱스트린의 유형은 특허 출원 (중국 특허 출원 CN200410041364.0호)의 것과 정확히 동일하다. 수산화나트륨의 알칼리성 수용액중에 실리빈을 용해시키는 과정에서, 용액의 색이 서서히 어두워지고 용액이 최종적으로 황록색 용액으로 변하는 것이 시험에 의해 확인되었다. 전 파장 스캐닝을 통해 287.5nm의 원래 부분에서 큰 흡수가 발생함과 동시에 326.0nm의 부분에서 더 큰 흡수 피크가 발생하는데, 이로써 수산화나트륨이 분명히 실리마린의 구조를 파괴하는 효과가 있음을 알 수 있다. 특허 출원에 의해 제조된 실리마린 시클로덱스트린 봉입 복합체의 품질은 특정한 문제점을 가지고 있으며 안전성 및 유효성에 영향을 미칠 수 있다. 한편, 구현 방식에 따라 제조된 동결 건조 분말 주사제는 동결 건조 후에 완전히 재용해되지 못한다 (본 발명의 실시 형태 33 참조). 또한, 청구의 범위 및 발명의 상세한 설명에 기재된 시클로덱스트린의 유형은 독성 및 부작용이 큰 종래의 시클로덱스트린이며, 용혈 또는 신장 독성과 같은 잠재적 안전 위험이 존재한다.
설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD)은 Cydex Pharmaceuticals, Inc.가 개발한 이온화 β-시클로덱스트린(β-CD)으로, 종래의 시클로덱스트린 물질에 비해, 수용해도가 좋고, 신장 독성이 없으며, 용혈이 없는 장점이 있다. 따라서, 실리빈의 물리화학적 특성과 결합하여, 본 발명은 우선 실리빈의 용해 문제를 해결하기 위해 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBE-β-CD)을 사용한다. 다량의 시험 연구를 통해 실리빈 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 봉입 화합물이 성공적으로 개발되었고 이는 안전하고도 안정한 실리빈 주사제이므로, 근본적으로 실리빈의 낮은 경구 생체이용률의 결함을 극복하고 임상 연구 및 적용을 위한 새로운 제제를 제공한다.
본 발명의 목적은 안전하고도 안정한 실리빈 주사제를 제공하는 것이다. 실리빈의 고유한 물리화학적 특성 및 선행 기술의 제제의 결점에 관련해서, 실리빈 주사제가 성공적으로 개발되도록 그에 맞는 처방(제제)이 바람직하다.
본 발명은 실리빈, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 주사용 유기 용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제를 제공한다. 여기서, 주사용 유기 용매는 실리빈을 용해하기 위해 사용된다. 실리빈은, 실리빈 분자가 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 분자중에 감싸지도록, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 수용액과 혼합된 분자형 용액으로 제조되어서, 실리빈 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 화합물을 형성한다. 제제 성분이 주사용 유기 용매를 함유하지 않는다면, 실리빈 봉입 화합물은 시클로덱스트린 봉입 화합물을 제조하기 위한 종래의 방법(약제 분말을 시클로덱스트린 수용액에 직접 첨가하고 투명해질 때까지 교반한다)으로 제조될 수 없다 (본 발명의 실시 형태 2 참조). 그러므로, 본 발명에서의 주사용 유기 용매와 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린과의 조합은 실리빈 봉입 화합물의 제조에 필요한 조건 중 하나이며, 또한 본 발명의 중요한 특징이다. 본 발명에서 제공하는 실리빈 주사제는 공용매를 더 포함할 수도 있는데, 여기서 공용매는 실리빈의 봉입율을 개선할 수 있고, 동결 건조된 샘플의 빠르고도 양호한 재용해를 돕는다. 공용매는 본 발명에 의해 제조된 실리빈 주사제가 더욱 신뢰할 만한 품질을 가지도록 한다. 그러므로, 공용매는 본 발명의 중요한 기술적 특징이다 (본 발명의 실시 형태 3 참조).
본 발명은, 하기 성분(중량/부피%)으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제를 제공한다:
실리빈 0.05-1.0 %
설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 2-50 %
주사용 유기 용매 0.5-10 %
공용매 0-1.0 %
동결 건조된 프로판트(proppant) 0-20 %
pH 조절제 pH값을 2.0-8.0으로 조절함
주사용수 잔량.
본 발명은, 하기 성분(중량/부피%)으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제를 제공한다:
실리빈 0.1-0.8 %
설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 2-30 %
주사용 유기 용매 0.5-5 %
공용매 0.001-0.5 %
동결 건조된 프로판트 0-15 %
pH 조절제 pH값을 2.0-7.0으로 조절함
주사용수 잔량.
본 발명은, 하기 성분(중량/부피%)으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제를 제공한다:
실리빈 0.1-0.5 %
설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 2-10 %
주사용 유기 용매 1-5 %
공용매 0.005-0.5 %
동결 건조된 프로판트 3-10 %
pH 조절제 pH값 2.5-6.0으로 조절함
주사용수 잔량.
본 발명의 실리빈 주사제에서, 다양한 성분의 %함량은 중량/부피%, 즉, 단위 부피당 용액중에 함유된 용질의 함량(예를 들어, g/ml, kg/L 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)(이는 비례적으로 커지거나 작아질 수 있지만, 비율은 변하지 않는다)으로 측정된다.
실리빈 주사제에서, 주사용 유기 용매는, 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600, 무수 에틸 알코올 및 프로필렌글리콜 중 하나 이상으로부터 선택되며, 폴리에틸렌글리콜 400이 바람직하다.
공용매는, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000(DSPE-MPEG2000), 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 5000(DSPE-MPEG5000), 트윈80, 크레모포어 RH(EL35) 및 폴록사머 188 중 하나 이상으로부터 선택되며, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000(DSPE-MPEG2000)이 바람직하다.
동결 건조된 프로판트(proppant)는, 만니톨, 락토스, 덱스트란 20, 덱스트란 40, 덱스트란 70, 수크로오스, 자일리톨, 소르비톨 및 트레할로스 중 하나 이상으로부터 선택되고，만니톨 및 락토스 및 덱스트란 40이 바람직하다．
상기 pH 조절제는, 시트르산, 염산, 빙초산, 인산, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이칼륨, 모노칼륨인산염, 시트르산이나트륨, 시트르산삼나트륨 및 아세트산나트륨 중 하나 이상으로부터 선택되고, pH 값은 2 내지 8로 조절되고， 바람직하게는 2 내지 7로 조절된 후， ｐＨ값은 바람직하게는 2.5 내지 6.0으로 조절된다.
본 발명의 실리빈 주사제는 실리빈 주사 용액인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실리빈 주사제는 주사용 실리빈 동결 건조 분말인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실리빈 주사제는 무색 투명 용액 또는 백색의 주사용 고체 동결 건조 분말의 형태이다.
본 발명의 실리빈 용액 주사제의 제조 방법은, 이하의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
소정량의 실리빈과 주사용 유기 용매를 칭량하고, 필요에 따라 공용매를 첨가하고, 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 40 ℃ 내지 70 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻는 단계;
소정량의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 칭량하여 적당량의 주사용수에 넣고, 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻는 단계;
상기 유기상을 상기 수상과 균일하게 혼합하고, 전량으로(to full dose) 주사용수로 희석하여 약제 용액을 얻는 단계;
pH 조절제로 상기 약제 용액의 pH 값을 2 내지 8로 조절하는 단계;
주사용 활성탄 0.05 w/v% ~ 0.5 w/v%를 첨가하여 15 ~ 60 분간 흡착시킨 후, 상기 용액을 1μm 티타늄 막대로 여과하여 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하는 단계; 및
나누어 담고, 밀봉하여 실리빈 주사 용액을 얻는 단계.
바람직하게는, 본 발명의 실리빈 용액 주사제의 제조 방법은 이하의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
소정량의 실리빈 및 주사용 유기 용매를 칭량하고, 필요에 따라 공용매를 첨가하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 50 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻는 단계;
소정량의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 칭량하여 적당량의 주사용수에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻는 단계;
상기 유기상을 상기 수상과 균일하게 혼합하고, 전량으로 주사용수로 희석하여 약제 용액을 얻는 단계;
상기 약제 용액의 pH값을 pH 조절제를 사용해서 2.5 내지 6.0으로 조절하는 단계;
주사용 활성탄 0.1 w/v% ~ 0.3 w/v%를 첨가하여 30 ~ 45 분간 흡착시킨 후, 그 용액을 1μm 티타늄 막대로 여과하여 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하는 단계; 및
나누어 담고, 동결 건조, 밀봉하여 주사용 동결 건조 분말을 얻는 단계.
본 발명의 주사용 실리빈 동결 건조 분말의 제조 방법은 이하의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
소정량의 실리빈 및 주사용 유기 용매를 칭량하고, 필요에 따라 공용매를 첨가하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 40 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻는 단계;
소정량의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린과 동결 건조된 프로판트를 칭량하여 적당량의 주사용수에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻는 단계;
상기 유기상을 상기 수상과 균일하게 혼합하고, 전량으로 주사용수로 희석하여 약제 용액을 얻는 단계;
상기 약제 용액의 pH값을 pH 조절제로 2 ~ 8로 조절하는 단계;
주사용 활성탄 0.05 w/v% ~ 0.5 w/v%를 첨가하여 15 ~ 60 분간 흡착시킨 후, 그 용액을 1μm 티타늄 막대로 여과하여 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하는 단계; 및
나누어 담고, 동결 건조, 밀봉하여 주사용 동결 건조 분말을 얻는 단계.
바람직하게는, 본 발명의 주사용 실리빈 동결 건조 분말의 제조 방법은 이하의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
소정량의 실리빈 및 주사용 유기 용매를 칭량하고, 필요에 따라 공용매를 첨가하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 50 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻는 단계;
소정량의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린과 동결 건조된 프로판트를 칭량하여 적당량의 주사용수에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻는 단계;
상기 유기상을 상기 수상과 균일하게 혼합하고, 전량으로 주사용수로 희석하여 약제 용액을 얻는 단계;
상기 약제 용액의 pH값을 pH 조절제로 2.5 ~ 6.0으로 조절하는 단계;
주사용 활성탄 0.1 w/v% ~ 0.3 w/v%를 첨가하여 30 ~ 45 분간 흡착시킨 후, 그 용액을 1μm 티타늄 막대로 여과하여 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하는 단계; 및
나누어 담고, 동결 건조, 밀봉하여 주사용 동결 건조 분말을 얻는 단계.
본 발명의 실리빈 주사제는, 실리빈 고유의 물리화학적 특성, 제제 성분 및 그에 맞는 투여량과 조합하여 성공적으로 개발하는 것을 특징으로 한다. 실리빈 주사제는 안전성, 안정성 및 높은 약제 충전량의 특징으로 가지며, 기존의 실리빈 경구제의 낮은 경구이용률의 결점을 근본적으로 극복하므로, 실리빈의 약리학적 효과를 최대한으로 발휘하여 실리빈의 임상 적용 및 연구의 토대가 된다.
도 1: 원료의 기준 용액 -UV 스캐닝 곡선도
도 2: 원료의 기준 용액 -UV 스캐닝 흡수 목록도
도 3: 본 발명의 시험 용액 - UV 스캐닝 곡선도
도 4: 본 발명의 시험 용액 - UV 스캐닝 흡수 목록도
도 5: 대조 특허의 시험 용액 - UV 스캐닝 곡선도
도 6: 대조 특허의 시험 용액 - UV 스캐닝 흡수 목록도
본 발명의 상세한 설명은 실시 형태와 관련하여 제공되지만, 본 발명의 실시는 여기에 개시된 것에 한정되지는 않는다.
실시 형태 1: 시클로덱스트린의 유형에 관한 비교 연구
중국 특허 출원 CN200410041364.0호에 기재된 시클로덱스트린의 유형은 β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린 및 설포닐-β-시클로덱스트린을 포함한다. 본 발명에 사용된 시클로덱스트린은 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린이며, 본 발명의 특이적인 봉입재이다. 대조 시험에서, 상이한 유형의 시클로덱스트린을 함유하는 실리빈 주사제는 각각 동일한 제제 성분, 제제 투여량, 및 제조 공정을 이용해서 제조된다. 실온에서 1 주일간 방치한 후 주사제의 봉입 안정성을 시간 경과에 따라 관찰하고, 다시 말해 약물 침전 시간이 시클로덱스트린의 유형을 판별하는 연구 지표로 간주된다.
(1) 시험 방법
실리빈 20 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 1 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 200 g을 칭량하고 이들을 혼합한 후, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜, 유기상을 얻고; 각각의 유형의 시클로덱스트린 50g을 칭량하여 주사용수 1000ml 중에 넣고, 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 여러 가지 유형의 시클로덱스트린 수용액을 수상으로서 얻고 (제제를 비율에 따라 제조할 때, β-시클로덱스트린은 물에 완전히 용해될 수 없으므로 β-시클로덱스트린은 제외한다); 상기 유기상을 수상과 교반 및 혼합하여 약 2 mg/ml의 봉입 용액을 얻고, 0.22 μm 필터 요소를 사용해서 박테리아를 제거하고, 상기 봉입 용액을 여과하고; 여액을 5 ml병에 나누어 담고 여섯가지의 다른 유형의 시클로덱스트린을 함유하는 실리빈 주사제를 얻는다.
주사제를 실온에서 1 주일간 방치하고, 시간의 경과에 따른 주사제의 봉입 안정성을 관찰하고, 다시 말해 상이한 유형의 시클로덱스트린이 실리빈의 봉입 안정성에 미치는 영향을 연구한다.
(2) 시험 결과
Figure pct00002
결과 분석
동일한 제조 공정 및 동일한 제제 투여량의 조건하에 제조된 상이한 유형의 시클로덱스트린을 함유하는 실리빈 주사제는 실온에서 완전히 상이한 안정성을 갖는다. 중국 특허 출원 CN200410041364.0에 기재된 유형의 시클로덱스트린은 안정한 실리빈 봉입 화합물 용액으로 제조될 수 없으며, 안정성은 단지 2 내지 4 일간만 유지되지만, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린으로 제조된 실리빈 봉입 화합물 용액은 적어도 일주일내에 명백한 변화가 없었으며 실제로 실온에서 용액은 상당히 안정적이다. 다수의 시험을 통해 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린이 실리빈에 대한 비교적 최적의 봉입재임이 입증되었다. 따라서, 본 발명에서는 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 사용하여 실리빈에 적합한 봉입를 수행하는 것이 최선의 선택이다.
실시 형태 2: 주사용 유기 용매가 실리빈 주사제의 품질에 미치는 영향
(1) 주사용 유기 용매가 없는 실리빈 주사제의 품질에 미치는 영향
설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 100g, 200g, 300g, 400g 및 500g을 각각 칭량해서 이들을 각각 주사용수에 용해해서 1000ml로 해서, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % 및 50 %의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 함유하는 수용액을 얻은 후; 각각 1g의 실리빈을 칭량하고, 이를 일련의 상이한 함량의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 함유하는 수용액에 넣고, 그 혼합물을 교반하고, 시간 경과에 따른 용액 상태를 관찰하고, 지표로서의 특성 및 외관에 의해, 주사용 유기 용매가 없는 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 중에 실리빈이 봉입되어 있는 상태를 판단한다. 결과는 표 2와 같다.
Figure pct00003
결과 분석
실리빈을 직접 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 용액에 넣고, 그 혼합물을 교반하여 통상적인 방법으로 용해시킨다. 결과는, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 농도가 10 % 내지 50 %의 범위내에 있을 때, 약제 주입 용량이 단지 1mg / ml에 불과하고, 혼합물을 24 시간 교반해도 어느 것도 용해되지 않은 채 그 용액이 여전히 탁하다는 것을 보여준다. 따라서, 실리빈의 물리화학적 특성은 비교적 특수하며 시클로덱스트린 봉입 화합물은 직접 첨가 방법으로는 제조할 수 없음을 알 수 있다.
(2) 주사용 유기 용매를 포함하는 실리빈 주사제의 품질에 미치는 영향
설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 100g, 200g, 300g, 400g 및 500g을 각각 칭량하고, 이들을 각각 주사용수에 용해하여 1000 ml로 해서 10 %, 20 %, 30 %, 40 % 및 50 %의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 함유하는 수용액을 얻고; 실리빈 6g과 폴리에틸렌글리콜 400 120g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 각각 유기상 21g을 칭량하고, 이들을 각각 일련의 상이한 함량의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 갖는 수용액에 넣고, 혼합물을 교반하고, 시간의 경과에 따른 용액 상태를 관찰하고, 지표로서 특성 및 외관에 의해, 주사용 유기 용매를 포함하는 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 중 실리빈의 봉입 상태를 판단한다. 결과는 표 3과 같다.
Figure pct00004
결과 분석
실리빈을 주사용 유기 용매에 용해한 후, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 용액내에 주입하여 봉입 화합물을 제조한다. 주사용 유기 용매가 없는 경우의 심각한 탁도와 비교해서, 얻어진 용액의 상태에 있어서, 투명도가 현저히 증가한다. 따라서, 제제 중 주사용 유기 용매는 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 분자에서 실리빈을 보다 잘 감쌀 수 있어서, 실질적으로 래핑 효과를 개선할 수 있음이 명백하다. 용액 중의 미량의 약제는 감싸지지 않았지만, 이 문제는 적량의 공용매의 첨가를 통해 해결된다 (실시 형태 3 참조). 따라서, 제제 중의 주사용 유기 용매가 실리빈의 특이적인 물리화학적 특성과 조합하도록 매치되어야 하는데, 이는 본 발명의 중요한 기술적 특징 중 하나이며, 그렇지 않은 경우 봉입(감싸는 것)은 실현되지 않는다.
실시 형태 3: 실리빈 주사 제제에 대한 공용매의 영향
한편, 봉입 화합물을 제조할 때 봉입(감싸는 것)이 완결되지 않는 문제, 즉 실시 형태 2에서 언급한 용액 중에 수개의 미립자가 현탁된 현상을 해결하기 위해 제제 중 공용매가 사용된다. 다른 한편으로, 공용매의 첨가는 동결 건조된 샘플이 양호한 재용해 특성을 갖는 것을 보장할 수 있다. 결과적으로, 공용매는 본 발명에 의해 제조된 실리빈 주사가 보다 신뢰할 만한 품질을 가질 수 있게 한다. 대조군 시험에서 동일한 제제 성분 및 용량을 사용하여, 실리빈 주사의 품질에 공용매를 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우의 영향을 조사하였는데, 이는 공용매, 즉 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000)을 예로 들 수 있다.
(1) 공용매가 없는 실리빈 주사제의 제조 방법 및 결과
실리빈 2 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃의 온도에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 50g과 만니톨 50g을 칭량하여 주사용수를 가하여 용해해서 1000ml로 하고, 교반하고 유기상을 수상과 혼합하여 봉입 용액을 얻고, 0.22 ㎛ 필터 요소를 사용하여 박테리아를 제거하고, 상기 봉입 용액을 여과하고, 샘플을 채취하여 중간체를 측정(즉, 여과 전후의 용액 상태 및 약제의 표시된 퍼센트 함량을 관찰)하고, 5ml 병에 여액을 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉한다. 동결 건조 후, 재용해를 위해 주사용수를 첨가하고; 광 검출기로 용액 상태를 관찰하고, 0.22㎛ 필터 필름을 사용하여 재용해 용액을 여과하고, 후속 여액에서 약제의 표시된 퍼센트 함유량을 측정한다. 결과는 표 4와 같다.
Figure pct00005
결과 분석
공용매가 없으면, 일부 의약품은 제조 과정에서 완전히 감쌀 수 없고, 박테리아의 제거 및 여과가 비교적 큰 저항력의 존재 하에서 원활하지 못하므로, 약제가 잔류한다. 이 모든 것이 대량 생산에 도움이 되지 않는다. 또한, 동결 건조 후에 완전한 재용해를 실현할 수도 없다.
(2) 공용매를 가진 봉입 용액의 조제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 50 g과 만니톨 50 g을 칭량하고 주사용수를 가해서 용해하여 1000 ml 로 하고, 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 교반 및 혼합하여 봉입 용액을 얻고; 0.22 ㎛ 필터 요소를 사용하여 박테리아를 제거하고, 상기 봉입 용액을 여과하고, 중간체를 측정(즉, 샘플을 취하여 여과 전후의 용액 상태 및 약제의 표시된 백분율 함량을 관찰)하고; 5ml 병에 여액을 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉한다. 동결 건조 후, 재용해를 위해 주사용수를 첨가하고; 광 검출기로 용액 상태를 관찰하고, 0.22㎛ 필터 필름을 사용하여 재용해 용액을 여과하고, 후속 여액중 약제의 표시된 퍼센트 함량을 측정한다. 결과는 표 5와 같다.
Figure pct00006
결과 분석
공용매를 첨가한 후, 약제는 제조 공정에서 완전히 코팅되어 박테리아 제거 및 여과가 원활하게 이루어지고, 여과 전후에 약제의 함량에 명백한 변화는 없고, 동결 건조 후 약제가 완전히 재용해될 수 있어서, 공용매를 제제에 첨가하는 것은 본 발명의 중요한 기술적 특징이다.
실시 형태 4: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40 g과 만니톨 60 g을 칭량하여 주액용수 800 ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석해서 약제 용액을 얻고; 구연산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고, 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 5: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40 g을 칭량하여 주사용수 900ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고 및 밀봉하여 실리빈 주사를 얻는다.
실시 형태 6: 실리빈 주사제
실리빈 10 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 10 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 100 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 60 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 300g, 자일리톨 50g, 소르비톨 50g 및 만니톨 100g을 칭량하여 주사용수 350ml을 넣고, 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석해서 약제 용액을 얻고; 인산이수소칼륨 및 인산수소이칼륨을 사용하여 약제 용액의 pH 값을 8.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 5g을 가하여 15 분간 흡착시킨 후, 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 7: 실리빈 주사제
실리빈 8 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 5 g 및 폴리에틸렌글리콜 50 50 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 70 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 200g, 수크로오스 50g 및 만니톨 100g을 칭량하고, 주사용수 550ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH 값을 7.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 3g을 가하여 20 분간 흡착시킨 후 1μm 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 엘리먼트를 통해 박테리아를 제거하고, 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 8: 실리빈 주사제
실리빈 5g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 3g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 50 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 100g, 트레할로오스 40g 및 만니톨 60g을 칭량하여 주사용수 700ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 염산 및 시트르산을 사용하여 약제 용액의 pH를 2.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 2g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 1μm 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고, 0.22㎛ 필터 엘리먼트를 통해 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 9: 실리빈 주사제
실리빈 0.5g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.01g 및 폴리에틸렌글리콜 400 5g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 40 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 20g을 칭량하고, 주사용수 950ml에 넣고, 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 인산 및 인산수소이칼륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 6.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 0.5g을 가하여 60 분간 흡착시킨 후, 1μm 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 엘리먼트를 통해 박테리아를 제거하고; 나누어 담고 밀봉해서 실리빈 주사제를 얻는다.
실시 형태 10: 실리빈 주사제
실리빈 1 g과 폴리에틸렌글리콜 400 10 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 50 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 30g 및 만니톨 40g을 칭량해서, 주사용수 900ml에 넣고, 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 염산, 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH 값을 2.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1 g을 가하여 40 분간 흡착시킨 후, 1 μm의 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고 0.22 μm의 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 11: 실리빈 주사제
실리빈 1g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.05g 및 폴리에틸렌글리콜 400 10g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 20g, 락토스 20g 및 덱스트란 70 10g을 칭량하여 주사용수 900ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상에 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 인산 및 인산이수소나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 5.00으로 조절하고; 1 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 30 분 동안 흡착시킨 후, 1 μm의 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고 0.22 μm의 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉을 수행하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 12 : 실리빈 주사제
실리빈 1g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.2g 및 폴리에틸렌글리콜 400 10g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 20g, 락토스 20g 및 덱스트란 20 10g을 칭량하여 주사용수 900ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 빙초산 및 아세트산나트륨을 이용하여 약제 용액의 pH를 4.50으로 조절하고; 1 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 30 분 동안 흡착시킨 다음, 1 μm의 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고, 0.22 ㎛ 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용의 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 13: 실리빈 주사제
실리빈 1 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1 g 및 무수 에틸알코올 20 g을 칭량하고 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해해서 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 30g 및 만니톨 40g을 칭량하여 주사용수 900ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고, 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 14: 실리빈 주사제
실리빈 1g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1g 및 프로필렌글리콜 20g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 30g 및 만니톨 40g을 칭량하여 주사용수 900ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후 1μm 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고, 0.22㎛ 필터 엘리먼트를 통해 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 15: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 1 g 및 무수 에틸알코올 40 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40g과 락토스 60g을 칭량하고, 주사용수 800ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산 및 인산수소이나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 16: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 1 g 및 프로필렌글리콜 40 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40g과 락토스 60g을 칭량하여 주사용수 800ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산 및 인산수소이나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 17: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.2 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 50 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 50 g과 덱스트란 40 60 g을 칭량하고, 주사용수 800 ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 18: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.4 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 30g, 덱스트란 40 30g 및 락토스 20g을 칭량하여 주사용수 850ml에 넣고, 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 19: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 30 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여, 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40g과 만니톨 60g을 칭량하고 주사용수 850ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 20: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.5 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40g과 만니톨 50g을 칭량하고 주사용수 850ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 4.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 21: 실리빈 주사제
실리빈 2g, 트윈 80 10g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40g과 만니톨 70g을 칭량하고 주사용수 850ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고, 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 4.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 22 : 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 폴리옥시에틸화 피마자유 10 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 110g을 칭량하고, 주사용수 850ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 4.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고 밀봉하여 실리빈 주사제를 얻는다.
실시 형태 23: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 폴록사머 188 10 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 40g의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 20g의 락토스 및 40g의 만니톨을 칭량하여 주사용수 800ml에 넣고, 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 인산 및 인산이수소나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 5.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 24: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 트윈 80 5 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 450g을 칭량하여 주사용수 400ml에 넣고 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 인산 및 인산수소이나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH 값을 5.00으로 조절하고, 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고 및 밀봉을 수행하여 실리빈 주사제를 얻는다.
실시 형태 25: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 폴리옥시에틸화 피마자유 5 g, 프로필렌글리콜 5 g 및 무수 에틸 알코올 15 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 100 g을 칭량하고 850 ml의 주사용수에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고 및 밀봉을 수행하여 실리빈 주사제를 얻는다.
실시 형태 26: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.2 g 및 폴리에틸렌글리콜 200 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40g과 만니톨 60g을 칭량하고 주사용수 850ml에 넣고 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.00으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 27: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1 g 및 폴리에틸렌글리콜 300 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 60 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 40g과 만니톨 50g을 칭량하고 주사용수 850ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고, 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고; 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 28 : 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1 g 및 폴리에틸렌글리콜 600 30 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 50g 및 만니톨 60g을 칭량하여 주사용수 800ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 29: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.05 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 50g, 락토스 30g 및 만니톨 30g을 칭량하여 주사용수 850ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고; 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 30: 실리빈 주사제
실리빈 3g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 2g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20g을 칭량하고, 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 60 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 80g, 덱스트란 40 40g, 및 만니톨 60g을 750ml의 주사용수에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 50 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1μm 티타늄 막대로 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 31: 실리빈 주사제
실리빈 3g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 3g, 프로필렌글리콜 25g 및 폴리에틸렌글리콜 400 5g을 칭량하여 이들을 혼합한 후, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 50g 및 만니톨 60g을 칭량하고 주사용수 800ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 혼합하여 수상을 얻고; 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1 g을 가하여 40 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1 μm의 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고 0.22 μm의 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 32: 실리빈 주사제
실리빈 3g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 1g 및 폴리에틸렌글리콜 400 30g을 칭량하여 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 60 g과 만니톨 60 g을 칭량하고 주사용수 800 ml에 넣고, 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 시트르산 및 시트르산나트륨을 사용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 33: 실리빈 주사제
실리빈 4g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 1g, 무수 에틸알코올 10g, 프로필렌글리콜 10g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 80g과 만니톨 100g을 칭량하여 주사용수 750ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 인산이수소나트륨 및 인산수소이칼륨을 사용하여 약제 용액의 pH 값을 6.00으로 조절하고, 주사용 활성탄 1g을 가하여 30 분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1㎛의 티타늄 막대로 탄소를 제거하고, 0.22㎛의 필터 엘리먼트로 박테리아를 제거하고; 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
실시 형태 34: 실리빈 주사제
실리빈 2 g, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000 (DSPE-MPEG2000) 0.1 g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20 g을 칭량하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 55 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻고; 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 500g을 칭량하고 주사용수 400ml에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻고; 유기상을 수상과 균일하게 혼합하고, 주사용수로 1000ml로 희석하여 약제 용액을 얻고; 구연산을 이용하여 약제 용액의 pH를 3.50으로 조절하고; 1 g의 주사용 활성탄을 가하여 30분간 흡착시킨 후, 용액을 여과하여 1 μm의 티타늄 막대를 통해 탄소를 제거하고 0.22 μm 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하고; 나누어 담고 및 밀봉을 수행해서 실리빈 주사제를 얻는다.
실시 형태 35: 실리빈 주사제의 희석 안정성에 관한 연구
실시 형태 4, 실시 형태 6, 실시 형태 9, 실시 형태 13, 실시 형태 17 및 실시 형태 32에서 제조된 실리빈 주사제를 취한다. 여기서, 주사용 동결 건조 분말을 생리 식염수로 동결 건조전의 용액 농도로 재용해시킨다. 실리빈 주사제 및 주사용 동결 건조 분말의 재용해액을 각각 생리 식염수로 10 배 희석하여 희석액을 얻는다. 희석된 용액을 실온에 두고 시간의 변화에 따라 샘플링하고, 0.45μm의 여과막으로 여과하여, 이후의 여액에서 실리빈 함량의 변화를 측정하여 실리빈 주사제의 희석 안정성을 조사한다.
크로마토그래피 조건: 옥타데실실란이 화학적으로 결합된 실리카를 필러로서 사용하고, 메탄올-물-빙초산 (48:52:1)을 이동상으로 사용하고; 칼럼 온도는 40 ℃이며; 검출 파장은 288nm이다.
측정 방법: 희석된 용액 1ml를 정확히 측정하고, 이동상으로 10ml로 희석하여 시험 용액으로 한다. 시험 용액 10μl를 정확히 측정하여 액체 크로마토그래피에 주입하고, 그 피크 면적을 기록한다. 0 시간에서의 피크 면적을 100 %로 하여, 피크 면적 백분율의 시간에 따른 변화를 계산하고, 그 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
Figure pct00007
그 결과는, 임상 투여 전의 생리 식염수 중의 본 발명의 실리빈 주사제의 희석 안정성은 24 시간 이상이므로, 임상 약제 요건을 충분히 만족시킬 수 있음을 나타낸다.
실시 형태 36: 중국 특허 출원 CN02125823.6호에 기재된 제조 방법에 대한 검증
"시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 함유하는 실리마린 주사제"라는 발명의 명칭 및 CN1391894A의 공개 번호를 갖는 중국 특허 출원 CN02125823.6호는, 발명의 상세한 설명에 기재된 구현 방식에 따르면, 시클로덱스트린을 함유하는 수용액에 실리마린을 첨가하고, 수산화 나트륨을 사용하여 용액의 pH를 알칼리성으로 조절하여 실리빈을 용해시키고, 용해시킨 후 염산을 사용하여 pH를 6.0 내지 6.5로 조절하여 실리마린 시클로덱스트린 봉입 화합물을 얻는다는 중요한 기술적 특징을 가진다. 검증시에, 실리마린은 실리빈으로 대체되고, 검증은 특허의 실시 형태 1에 기재된 구현 방식에 따라 엄격하게 수행된다.
(1) 제법 (원 특허 실시 형태 1과 동일)
주사용수 10ml에 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 3g을 용해시키고, 실리빈 300mg을 가하고, 1N NaOH 용액으로 pH를 10으로 조절하고, 실리빈을 용해하기 위해 5 시간 동안 계속해서 교반하고, 1N HCl 용액으로 pH 6.5로 조절하고, 여과, 박테리아 제거, 나누어 담고, 동결 건조 및 밀봉을 행하여 주사용 실리빈 동결 건조 분말을 얻는다.
(2) 실험 현상 및 결과
i) 변색
NaOH 용액으로 pH값을 10으로 조절하고, 교반하여 실리빈을 용해시키는 과정에서, 용액은 원래의 회백색 현탁액으로부터 녹황색 및 최종적으로 암황색 투명 용액으로 점진적으로 변화하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 발명의 제조 방법에 있어서, 변색 현상은 전체 제조 공정에서 발견되지 않는다.
ii) NaOH에 의해 유발된 실리빈에 대한 파괴의 검증
NaOH 용액을 사용하여 pH 값을 10으로 조절하여 실리빈을 용해시키면, 얻어진 용액의 색이 현저히 변한다. 원인의 분석은, 강염기인 NaOH가 실리빈의 구조에 파괴적인 영향을 미침으로써 용액의 색깔을 변화시킬 가능성이 있음을 나타낸다. 따라서, 새로운 흡수 피크가 나타나는지 여부를 조사하기 위해 알칼리 용액에 자외선 스캐닝을 수행하여, NaOH가 실리빈에 파괴적인 영향을 미치는지를 결정한다.
원료의 기준 용액:
적당량의 실리빈 원료 약제를 취하여, 메탄올로 용해 및 희석하여 원료의 기준 용액을 얻는다.
대조 특허의 시험 용액:
조절에 NaOH 용액을 사용하여 실리빈을 용해시키는 상기 약제 용액의 적당량을 취하고, 물로 희석하여 대조 특허의 시험 용액을 얻는다.
본 발명의 시험 용액:
본 발명의 실시 형태 4의 약제 용액을 취하고 물로 희석하여 본 발명의 시험 용액을 얻는다.
상술한 용액을, 각각 190-600nm의 파장 내에서 스캔한다. 결과는, 본 발명의 원료 기준 용액과 시험 용액 모두 287.5nm에서 최대 흡수를 가지며, 나머지 파장에서는 거의 흡수가 없음을 나타낸다 (도 1-4 참조). 그러나 287.5nm에서 비교적 큰 흡수를 갖는 것 외에도, 대조 특허의 시험 용액은 또한 326.0nm에서 더 큰 흡수 피크를 갖는다 (도 5와 6 참조). 이는, NaOH의 작용 하에서, 본 발명에 의해 제조된 약제 용액의 품질은 안정적이지만 실리빈의 구조가 크게 변화함을 나타낸다. 따라서, 실리빈의 안전성 및 유효성에 영향을 미칠 수 있는 특허 출원에 의해 제조된 실리마린 시클로덱스트린 봉입 화합물의 품질에는 일정한 문제점이 있다.
iii) 완전한 재용해는 실현될 수 없다.
동결 건조된 샘플을 주사용수, 0.9 % 염화나트륨 주사액 및 5 % 글루코스 주사액으로 재용해한다. 결과는, 모든 재용해 용액이 명백한 탁도를 나타내며, 용액을 그대로 두면 침전이 나타나면서 탁도가 심해짐을 나타낸다. 그러나, 동결 건조 후의 본 발명의 실리빈 주사제의 재용해성은 양호하다. 따라서 분명한 차이점이 있다.
결론적으로, "시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 함유하는 실리마린 주사제"라는 발명의 명칭 및 CN1391894A의 공개 번호를 가진 중국 특허 출원 CN02125823.6호에 있어서, 상세한 설명에 기재된 실시 형태는 실현 가능성이 낮고, 선택된 유형의 시클로덱스트린은 실리빈에 대해 가장 적합한 것이 아니다 (본 발명의 실시 형태 1 참조). 따라서, 안전하고 안정한 실리빈 주사제를 얻을 수 없다.

Claims (13)

  1. 실리빈, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 주사용 유기 용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제.
  2. 제1항에 있어서,
    실리빈, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 주사용 유기 용매 및 공용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    중량/부피%의 하기 성분으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제:
    실리빈 0.05-1.0 %
    설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 2-50 %
    주사용 유기 용매 0.5-10 %
    공용매 0-1.0 %
    동결 건조된 프로판트 0-20 %
    pH 조절제 pH값을 2.0-8.0으로 조절함
    주사용수 잔량.
  4. 제3항에 있어서,
    중량/부피%의 하기 성분으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제:
    실리빈 0.1-0.8 %
    설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 2-30 %
    주사용 유기 용매 0.5-5 %
    공용매 0.001-0.5 %
    동결 건조된 프로판트 0-15 %
    pH 조절제 pH 값을 2.0-7.0으로 조절함
    주사용수 잔량.
  5. 제4항에 있어서,
    중량/부피%의 하기 성분으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제:
    실리빈 0.1-0.5 %
    설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 2-10 %
    주사용 유기 용매 1-5 %
    공용매 0.005-0.5 %
    동결 건조된 프로판트 3-10 %
    pH 조절제 pH값을 2.5-6.0으로 조절함
    주사용수 잔량.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 주사용 유기 용매는, 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600, 무수 에틸 알코올 및 프로필렌글리콜 중 하나 이상, 바람직하게는, 폴리에틸렌글리콜 400으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공용매는, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 5000, 트윈80, 크레모포어 RH 및 폴록사머 188 중 하나 이상, 바람직하게는 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜 2000으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제.
  8. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결 건조된 프로판트가, 만니톨, 락토스, 덱스트란 20, 덱스트란 40, 덱스트란 70, 수크로오스, 자일리톨, 소르비톨 및 트레할로스 중 하나 이상, 바람직하게는 만니톨 및 락토스 및 덱스트란 40으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제.
  9. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 pH 조절제는, 시트르산, 염산, 빙초산, 인산, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이칼륨, 모노칼륨인산염, 시트르산이나트륨, 시트르산삼나트륨 및 아세트산나트륨 중 하나 이상으로부터 선택되고; pH 값은 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 7, 더욱 바람직하게는2.5 내지 6.0으로 조절하는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 실리빈 주사제가 실리빈 주사 용액인 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 실리빈 주사제의 제조 방법은 이하의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제:
    소정량의 실리빈과 주사용 유기 용매를 칭량하고, 필요에 따라 공용매를 첨가하고, 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 40 ℃ 내지 70 ℃에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻는 단계;
    소정량의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 칭량하여 적당량의 주사용수에 넣고, 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻는 단계;
    상기 유기상을 상기 수상과 균일하게 혼합하고, 전량으로 주사용수로 희석하여 약제 용액을 얻는 단계;
    pH 조절제로 상기 약제 용액의 pH 값을 2 내지 8로 조절하는 단계;
    주사용 활성탄 0.05 w/v% ~ 0.5 w/v%를 첨가하여 15 ~ 60 분간 흡착시킨 후, 상기 용액을 1μm 티타늄 막대로 여과하여 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하는 단계; 및
    나누어 담고, 밀봉하여 실리빈 주사 용액을 얻는 단계.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실리빈 주사제는 주사용 실리빈 동결 건조 분말인 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 실리빈 동결 건조 분말의 제조 방법은 이하의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 실리빈 주사제:
    소정량의 실리빈 및 주사용 유기 용매를 칭량하고, 필요에 따라 공용매를 첨가하여 이들을 혼합하고, 그 혼합물을 40 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 가열 및 교반하여 용해시켜 유기상을 얻는 단계;
    소정량의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린과 동결 건조된 프로판트를 칭량하여 적당량의 주사용수에 넣고 그 혼합물을 교반하여 용해시켜 수상을 얻는 단계;
    상기 유기상을 상기 수상과 균일하게 혼합하고, 전량으로 주사용수로 희석하여 약제 용액을 얻는 단계;
    상기 약제 용액의 pH값을 pH 조절제로 2 ~ 8로 조절하는 단계; 및
    주사용 활성탄 0.05 w/v% ~ 0.5 w/v%를 첨가하여 15 ~ 60 분간 흡착시킨 후, 그 용액을 1μm 티타늄 막대로 여과하여 탄소를 제거하고 0.22㎛ 필터 요소를 통해 박테리아를 제거하는 단계; 및
    나누어 담고, 동결 건조, 밀봉하여 주사용 동결 건조 분말을 얻는 단계.
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