JP5087086B2 - シクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
その中、Rmは薬物、流動相及びシクロデキストリン濃度の関数であり、その関係曲線を零点(流動相及びシクロデキストリンがない)まで延伸して、包接体の絶対遷移保留値Rmo(流動相のメタノール濃度=0、シクロデキストリン濃度=0の場合、Rm = Rmo、Rmoが小さいほど包接体の遷移性の変化が大きくなり、包接作用が強くなる)を得た。その結果、23種類の薬物において、パクリタクセルの包接作用が最も弱かった(Rmoが最大である)。更に、分子キャビティが比較的小さいa-シクロデキストリンを使用して実験したところ、上記と同じ結論が得られ、パクリタクセルが最も弱い包接作用を表した(Journal of Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 1995,13:533-541)。一方、紫外線スペクトル研究(Chem. Res. Chinese U. 2005,21: 749-752)によると、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン・パクリタクセルは、水溶液において比較的に強い包接作用を示しており、包接定数が3030M-1に達し、その作用は二次元包接を主としていることが分かった。相溶解度の研究(International Journal of Pharmaceutics, 1996, 133:191-201)によると、水溶液におけるパクリタクセルとシクロデキストリンには二次元包接を主とする多段包接が存在し、その中、g-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-g-シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの二次元包接定数は、それぞれ785M-1、1886M-1及び7965 M-1であって、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン・パクリタクセルが強い包接能力を備えていることを表すと同時に、アルコール系有機溶剤を添加する場合、各段階の包接定数が大幅にアップされ、パクリタクセル溶解度も著しくアップされることが確認された。純水におけるシクロデキストリンのパクリタクセルに対する溶解度向上効果も良好であり、約50%濃度のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液におけるパクリタクセルの溶解度が3.4mg/ml(J Pharm Sci,1995, 84;1223-1229)に達することができ、これは、今までの報告で最も良い結果である。テトラエチレンペンタミン架橋ビスシクロデキストリンを使用する場合、パクリタクセルの溶解度が2.0mg/ml(CN1440748)まで向上される。シクロデキストリンの溶解度向上はシクロデキストリンの種類と関係がある以外、パクリタクセル‐シクロデキストリンの比率にも関係がある。パクリタクセルは包接された後、その安定性が高くなり、活性もある程度改善された。蛍光スペクトル研究によると、シクロデキストリンの間隔が16.1Aである架橋ビスシクロデキストリンは、β-シクロデキストリンとパクリタクセルに対して、107M-1と高い包接定数を有し、1:1の分子比で調製した包接体の安定性は高く、且つパクリタクセル成分には変化がなく、包接した後薬物‐腫瘍細胞の作用時間を著しく延長できる(Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 2001, 39: 13-18)。研究によると、パクリタクセルの溶解度の向上により、細胞外のパクリタクセル濃度が向上され、これは薬物が細胞膜を透過することに有利であり、シクロデキストリンの溶解度の向上作用は、パクリタクセルに対する活性の維持或いは向上の効果を持っている(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2002,12:1637-1641)。パクリタクセルをシクロデキストリンに添加して、少量の有機溶剤或いは添加剤を含有する安定した調合剤溶液(HU P9701945、CN1281373/ZL98811010.5)を調製することができ、1:50比率のシクロデキストリン溶液におけるパクリタクセルの溶解度は1.5mg/mlに達し、アセチル-β-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを使用して調製した包接調合剤は、現有のパクリタクセル調合剤(ポリオキシエチレンカスターオイル/無水アルコール溶媒)の心血管と呼吸系統に対する毒・副作用を著しく低減することができる。また、研究によると、包接作用はパクリタクセル薬物自身の副作用を効率よく低減することができる。動物実験によると(USP 6218374、USP 5804568)、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンより調製されたパクリタクセル包接体の注射剤は、アルコールにより溶解したパクリタクセル調合剤に比べ、注射部に対する組織損傷を2/3に低減することができた。
ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン(HP-SBE-β-CD)、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン(SBE-b-CD)、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンの混合物の純水溶液中に、攪拌しながらパクリタクセルのアルコール溶液を滴下する(或いは、まずシクロデキストリン、パクリタクセルと純水とを混合し、体系が完全に溶解するまで、攪拌しながら緩やかにアルコールを滴下することは、効果が完全に同等なステップである)、
体系が溶解した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過する、
ろ過液を減圧してアルコールを除去し、液体包接体を得る、
または、減圧でアルコールを除去してから、さらに減圧して水を除去し、乾燥させて、固形包接体を得る。
ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン(HP-SBE-β-CD)、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン(SBE-b-CD)、又はスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物の純水溶液に、攪拌しながらパクリタクセルのアルコール溶液を滴下するステップ(或いは、まずシクロデキストリン、パクリタクセルと純水とを混合し、攪拌しながら体系が完全に溶解するまで緩やかにアルコールを滴下することは、効果が完全に同等なステップである)、
体系が溶解した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過するステップ、
ろ過液を減圧してアルコールを除去し、液体パクリタクセル包接体を得るステップ、
または、減圧してアルコールを除去した後、さらに減圧で水を除去し、乾燥させて、固形パクリタクセル包接体を得るステップ。
1:25質量比のパクリタクセルとシクロデキストリンを配合してシクロデキストリンの純水溶液を得た。該溶液は、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン(HP-SBE-β-CD)、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン(SBE-b-CD)、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物と、2〜10倍質量の純水とを混合してなる溶液に、攪拌しながら、緩やかにパクリタクセルとアルコールで調合した溶液を規定比率で添加してなる溶液を指す。アルコールの使用量は、パクリタクセルを溶解できる量であれば特に限定がなく、通常パクリタクセルの同量〜パクリタクセル量の10倍質量の範囲である。パクリタクセルは、室温で攪拌しながら添加しても、25〜65℃に加熱・攪拌しながら添加してもよく、包接体を生成した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過してから、減圧してアルコールをできるだけ完全に除去して、液体の包接体を得た。または、更に水分が完全に除去できるまで引き続き減圧を行い、減圧、真空乾燥を行って、固形包接体を得た。
D2Oを溶剤とするスルホブチル-b-シクロデキストリン原料と包接体のH,C-COSY(13C、1Hの関連スペクトル)対照結果によれば、包接体におけるシクロデキストリンのブドウ糖環内の H-3及びH-5プロトン(d4.1-3.4)の強磁場への移動が著しく(図1)、パクリタクセル分子のベンゾイル基側鎖がシクロデキストリンに包接されていることを表する。
包接安定定数Kaは、包接作用の強さを測る尺度であり、紫外線分光光度法は、Kaを測定する通常の方法である。シクロデキストリンの濃度(シクロデキストリン自身は吸収しない)を変える場合、一定濃度のパクリタクセル溶液の紫外線吸収は規律的な変化を示し、これによりシクロデキストリンの濃度(C)と紫外線吸光度(A)の関係を獲得し、1/C と1/Aの関係曲線より、シクロデキストリン・パクリタクセルの見掛けの1次元包接安定定数Kaを定量的に求めると共に、アルコールを添加して、アルコールがKaに対する影響を測定した。各シクロデキストリンのKaは、表1に示す通りである。
適量のアルコールを添加して充分包接した後、さらに減圧してアルコールを除去し、乾燥して、各種比率のスルホブチル-b-シクロデキストリン・パクリタクセル、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン・パクリタクセル、スルホブチル-b-シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンの混合物・パクリタクセルの固形包接体を製造した。DTAの実験によると、当該固形物が包接体であり、簡単な物理的な混合物ではないことが証明できた。以下、スルホブチル-b-シクロデキストリン・パクリタクセル(質量比として25:1)を挙げて説明する。
包接体の1HNMRは、微弱なエタノールのメチル基ピークを示し、エタノールのメチル基ピーク(t, d=1.10941)とシクロデキストリンの特徴ピーク(H-1ピーク,d, d= 5.18258〜5.05405)の積分面積比から、各ロットの包接体におけるアルコール残存量(%)を求め、その結果を表2に示す。
標準曲線:アルコール溶液で0.225mg/mlパクリタクセル母液を調製し、純水で希釈して0.25mg/ml〜2.25mg/mlシリーズの溶液にし、234nmにおける紫外線吸収Aを測定し、Aと濃度C(mg/ml)とをプロットして、標準曲線を得る(A = 393.2C-0.0123、r =0.9998 )。
薬物組成物の安定性は、薬物の化学的安定性及び組成物の薬剤学上の安定性を含み、薬物組成物が応用できる基本的な要素である。
HPLC法クロマトグラフィー条件:クロマトカラムがODS C18(250mm×4.6mm)、流動相がメタノール:水:アセトニトリル(20:30:50)、流速が1.0ml/min、検測波長が228nm、測定時間:30.00分、検測感度が1.0000AUFS。
サンプルを透明な密閉容器に置き、デーライトランプが設けられた光照射試験用箱に入れ、4500 ±500LX照度の下で5日間置いてから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
サンプルをそれぞれ密閉した清潔容器に入れ、60℃下で5日間放置しから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
サンプルをそれぞれ温度が25℃、相対湿度が90±5%の密閉容器に置き、5日間放置してから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
(1)溶液安定性
質量比が1:25の固形包接体を、それぞれ生理食塩水、等張ブドウ糖溶液でパクリタクセル10mg/mlを含有する溶液に配合し、更に1〜1000倍に希釈し、殺菌処理をして、濃度が異なる注射液とし、5時間〜10日間連続に観察した。パクリタクセル・ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン包接体の生理食塩水希釈体系の安定性に対する観察試験結果は、表5に記載した通りである。
上記と同じサンプルとHPLCクロマトグラフィー条件を使用し、少量のパクリタクセル原料と包接体を取って、流動相(pH = 6.50)で溶解させ、超音波で30分間処理してから、100倍に希釈して、静置し、それぞれ0、2、4、6、8時間のサンプルを取って、HPLCクロマトグラフィーを測定する。各サンプルの含水溶液における化学性質は安定化し、含有量には殆ど変化がなかった。
(参考文献:国家食品薬品監督管理局「化学薬物刺激性、過敏性及び溶血性研究の技術指導原則」、2005,3,18、国家薬品監督管理局「漢方薬注射剤研究の技術要求」、1999,11,12)
包接体、生理食塩水で調合した溶液の溶血性と現有パクリタクセル調合剤とを比べて見たところ、著しい差異があった。固形包接体を希釈してなる溶液の溶血作用は軽微であった。一方、現有パクリタクセル調合剤を臨床投与量0.06mg/mlの薄い濃度に希釈したところ、溶血作用はやはり15%以上であった。その結果を図5に示した。
20±2の昆明雄マウスの右脇に、1×107/ml S180細胞(2×l06細胞)実体腫瘍モデル0.2mlを皮下注射し、パクリタクセル及びパクリタクセル・シクロデキストリン包接体のサンプル溶液を腹腔から7日間投与した。当該実験条件の下で、パクリタクセル・シクロデキストリン包接体5mg/kgドーセージの腫瘍抑え率は94.69%で、包接していないパクリタクセル(腫瘍抑え率が82.77%である)より明らかに高い。また、パクリタクセル及びパクリタクセル・シクロデキストリン包接体は、共に動物の体重を低減させるが、パクリタクセル組による体重の低減が、包接体組より大きい。これは、包接後のパクリタクセルの腫瘍抑え活性が強くなり、毒・副作用が降下されたことを表する。
Claims (5)
- シクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物であって、パクリタクセル、シクロデキストリン及び薬用補助剤からなり、ここで、パクリタクセルとシクロデキストリンの質量比が1:10〜150であり、前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンを任意の比率で混合した混合物であり、シクロデキストリンでパクリタクセルを包接する安定定数Ka=5396M-1〜14121M-1であることを特徴とするシクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物。
- 前記シクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物が、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンの混合物の純水溶液に、攪拌しながらパクリタクセルのアルコール溶液を滴下し、体系が溶解した後、0.2〜0.4mmの微孔ろ過膜でろ過し、ろ過液を減圧してアルコールを除去し、さらに減圧して水分を除去し、乾燥して固形包接体を得る、または減圧してアルコールを除去して液体包接体を得る製造方法により得られることを特徴とする、請求項1に記載のシクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物。
- 前記包接体におけるアルコールの含有量が2%未満であることを特徴とする、請求項1または2に記載のシクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物。
- ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物の純水溶液に、攪拌しながらパクリタクセルのアルコール溶液を滴下し、
体系が溶解した後、0.2〜0.4mmの微孔ろ過膜でろ過し、ろ過液を減圧してアルコールを除去して液体包接体を得る、または減圧でアルコールを除去した後さらに減圧して水分を除去し、乾燥して固体包接体とし、且つ得られた包接体におけるアルコールの含有量が2%未満である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物の製造方法。 - 前記シクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物の製造方法において、その具体的なステップが、
1:25の質量比のパクリタクセルとシクロデキストリンでシクロデキストリンの純水溶液を調製し、該溶液は、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン、又はスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物と、2〜10倍質量の純水とを混合してなる溶液に、攪拌しながら、緩やかにパクリタクセルとパクリタクセルを溶解できる適量のアルコールで配合した溶液を規定比率に添加してなる溶液を指し、パクリタクセルは、室温で又は25〜65℃の温度で攪拌しながら添加してなり、
包接体を生成した後、0.2〜0.4mmの微孔ろ過膜でろ過してから、減圧してアルコールを完全に除去して、液体の包接体を得る、または、更に水分が完全に除去できるまで引き続き減圧を行い、減圧、真空乾燥を行って、固形包接体を得ることである、請求項4に記載のシクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物の製造方法。
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