CN101039682A - 磺基烷基醚－烷基醚环糊精衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供磺基烷基醚－烷基醚环糊精(SAE－AE－CD)衍生物。所述SAE－AE－CD由于具有更好的水溶性以及更低的膜破坏性从而优于已知的SAE－CD和AE－CD衍生物。所述SAE－AE－CD包含至少一个磺基烷基醚基团以及至少一个烷基醚基团，但官能团的取代度可以不同。比所述AE官能团相比，所述SAE官能团可以摩尔过量的形式存在，反之亦然。环糊精的这两种官能团的总取代度可以改变，从而使得CD的少数或大多数的羟基被衍生化。所述SAE－AE－CD衍生物可用于增溶水溶性不足的化合物。在某些情况下，它们还可稳定溶液中的化合物以抵抗降解或者增溶降解过程中产生的降解产物。此外，SAE－AE－CD还可用于其他目的如渗透装置、用于掩盖问题药物的味道的物质。出人意料的是，尽管已知AE－CD由于具有膜破坏性而具有毒性，但SAE－AE－CD的膜破坏性低因而具有更高的安全性。

Description

磺基烷基醚-烷基醚环糊精衍生物
技术领域
本发明涉及在同一环糊精上包含磺基烷基醚和烷基醚取代基的混合物的水溶性环糊精衍生物。本发明还提供其制备和应用方法。
背景技术
环糊精已广泛用于许多不同类型的化妆品、食品和药物制剂中。环糊精是由淀粉衍生的一种环状碳水化合物。未被修饰的(母体)环糊精的不同之处在于圆柱状结构中连在一起的吡喃葡萄糖单元的数目不同。母体环糊精含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元，并分别被称为α-、β-和γ-环糊精。未被衍生化的α-环糊精和β-环糊精是应用最广泛的环糊精。每个环糊精亚单位在2和3位上都有仲羟基并在6位上有伯羟基。环糊精可以被形象地描述为具有亲水性外表面和疏水性内腔的截断的空心圆锥。在水溶液中，这些疏水性内腔可以容纳能将其部分或全部结构置于这些内腔中的疏水性有机化合物。这种熟知的包合复合过程可提高复合物的表观水溶性及稳定性。该复合物通过疏水性相互作用被稳定化而不涉及任何共价键的形成。
这种动态可逆的平衡过程可以用方程1和2来描述，其中复合物的量是药物和环糊精浓度以及平衡或结合常数Kb的函数。当环糊精制剂通过注射给药进入血流中时，由于稀释作用和药物与血液和组织成分的非特异性结合作用，该复合物迅速解离。
方程1
Figure A20048003235000111
环糊精和活性物质的结合常数可通过平衡溶解度技术和其它适当的技术测定(T.Higuchi等，″Advances in Analytical Chemistry andInstrumentation Vol.4″；C.N.Reilly编辑；John Wiley & Sons，Inc，1965，pp.117-212)。通常，环糊精的浓度越高，方程1和2的平衡越向更多复合物形成的方向移动，这意味着活性物质的浓度一般随着溶液中环糊精浓度的增高而降低。
α-CD和β-CD由于损害肾脏上皮细胞所致的严重肾毒性而被认为是不安全的。该肾毒性的机理尚未完全知晓。母体环糊精还造成红细胞溶血和细胞膜刺激，这似乎与其萃取脂质膜成分的能力有关。现已意识到CD引起红细胞溶血的能力与其肾毒性之间具有良好的相关性。
疏水性、亲水性、聚合的、离子化的、非离子化的以及其它多种对环糊精的修饰已经被开发出来而且已确定其在各种产业中的应用。在母体环糊精一个或更多个羟基上的化学修饰产生一系列具有更加优良的性质的衍生物。在至今所制备的众多环糊精衍生物中，仅有两种似乎具有药用经济价值：2-羟丙基衍生物(HP-CD，由Janssen等商业开发的中性环糊精)和磺基烷基醚衍生物(SAE-CD，如磺基丁基醚(SBE-CD，CyDex，Inc开发的阴离子环糊精))。然而，HP-β-CD仍然具有SBE-CD所没有的安全问题。
很多参考文献公开了水溶性磺基烷基醚环糊精以及其制备和应用方法。SAE-CD可以根据Stella等、Parmerter等、Lammers等或Qu等的公开内容进行制备(见下面的引用)。
β-环糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE-β-CD)，特别是每个环糊精分子平均具有约7个取代基的衍生物已经被CyDex公司作为CAPTISOL_商品化。阴离子磺基丁基醚取代基显著地改善了母体环糊精的水溶性和安全性。药物和CAPTISOL_环糊精的可逆的非共价复合物通常可以增加药物在水溶性中的溶解度，且在某些情况下可提高药物在水溶液中的稳定性。
Figure A20048003235000121
                R＝(-H)21-n或(-(CH2)4-SO3Na)n
                其中n＝6.0-7.1
磺基丁基醚-β-环糊精(Captisol_)
然而，磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)被认为其所能结合的分子具有局限性。例如：已知SAE-CD尤其是Captisol_仅可与化合物如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平和克霉唑结合。
混合磺基烷基醚环糊精——即包含两个结构上不同的醚官能团的环糊精——的各种具体实施方案是已知的。混合醚环糊精包括：二十烷-O-(甲基)-6G-O-(4-磺基丁基)-β-环糊精、七-O-(磺基甲基)-十四-O-(3-磺基丁基)-β-环糊精、七-O-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-十四十四-O-(3-磺基丙基)-β-环糊精、七-O-(磺基甲基)-十四-O-3-磺基丙基)-β-环糊精以及七-O-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-十四-O-(磺基甲基)-β-环糊精。
其他熟知的含有磺基烷基部分(moiety)的醚环糊精衍生物包括磺基烷硫基和磺基烷硫基烷基醚衍生物如：八-(S-磺基丙基)-辛硫基-γ-环糊精、八-O-[3-[(2-磺基乙基)硫基]丙基]-β-环糊精]以及八-S-(2-磺基乙基)-辛硫基-γ-环糊精。
Yoshinaga在日本专利No.JP 05001102中公开制备环糊精磺酸衍生物的方法，其中环糊精的伯羟基主要衍生形成一、二、四和七磺酸取代的CD衍生物。
Yoshinaga在美国专利No.5,241,059中公开含有磺基烷基醚(SAE)、铵、含磷的(phosphoric)、羧基、羟基、甲苯磺酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叠氮化物、三甲基铵、或羧基烷基醚CD的环糊精衍生物的制备方法。特别地，他们公开了包含SAE和TBDMS的混合衍生物。
Zhang等在PCT国际公开WO 01/40316中公开了通式为CD-6-O-CH2-S-R-X的6-巯基-环糊精衍生物的制备，其中R可以为烯基而X可以为-SO3H基。该环糊精可以是α、β或γ型。
Adam等(J.Med.Chem.(2002)，45，1806-1816)公开了一组在C6位上具有不同官能团的环糊精衍生物。特别地，他们公开了磺基烷基(磺基甲基、磺基乙基、磺基丙基)硫醚环糊精衍生物。
Tarver等(Bioorganic & Medicinal Chemistry(2002)，10，1819-1827)公开了磺基烷基(磺基乙基)硫代烷基醚环糊精衍生物，其中的衍生化发生在C6位。
Seyschab等在美国专利No.5,594,125(1997年1月14日)公开了一种每个环糊精分子至少含有一个亲脂性取代基和一个亲水性取代基的水溶性环糊精衍生物。所述亲水性取代基可以是甲基、乙基、羟乙基、羟基异丙基、羟基正丙基、二羟基异丙基、二羟基正丙基、羧甲基、羧乙基、羧基-异丙基、羧基正丙基或者是羧烷基取代基的碱金属盐。亲水性取代基特别优选的具体实例包括甲基、2-羟丙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基钠、羧甲基钾或羧甲基锂。所述亲脂性取代基可以是被C4-C12烷氧基和/或C6-C10芳氧基和/或C7-C15芳烷氧基取代的C5-C12羟基烷基，C6-C10羟基环烷基或羟丙基，其中所述烷基部分可以是直链或支链的。亲脂性取代基之特别优选的具体实例包括羟己基、羟辛基、羟癸基、羟基环己基、羟基环辛基、3-丁氧基-羟丙基、3-己氧基羟丙基、3-(2-乙基己氧基)-羟丙基、3-辛氧基-羟丙基、3-苯氧基-羟丙基、3-甲苯氧基(cresyloxy)-羟丙基或3-萘氧基-羟丙基，其中所述烷基无支链或者为偶数个。
Joullie等在美国专利No.5,760,015(1998年6月2日)和No.5,846,954中公开了一种在CD分子的一侧具有至少10个阴离子基团的“一侧”(“one-sided”)水溶性环糊精衍生物。大多数的阴离子取代基都位于环糊精糖环的C-2和C-3位。所述阴离子取代基是“任何强酸的阴离子，这些阴离子的非限定性实例包括硫酸根、硝酸根、磺酸根以及磷酸根。优选为硫酸根”。若干阴离子取代基已列出，然而只有硫酸根阴离子得以例证。该衍生物还包括至少位于糖的C-6位上的疏水性取代基。这些专利中不包括对聚合或非聚合SAE-AE-CD衍生物的充分公开。
Folkman等在美国专利No.5,019,562中公开了具有硫酸根、磷酸根和羧基的阴离子CD衍生物。Weisz等在美国专利No.5,183,809中公开了具有硫酸根、磷酸根、羧基或硝基的聚离子衍生物。这些专利中不包括对聚合或非聚合SAE-AE-CD衍生物的充分公开。
Weisz等在美国专利No.5,658,894中提示了聚合CD衍生物，其中所述CD包含选自硫酸根、磷酸根、磺酸根、羧基和硝基的阴离子R基，以及选自氢、烷基、芳基、酯、醚、硫代酸酯和硫醚的非阴离子R基。该专利中不包括对聚合或非聚合SAE-AE-CD衍生物的充分公开。
烷基醚衍生化的环糊精(AE-CD)为大家所熟知。它们记载于各种不同的专利文献中，且其合成和性质大量记载于各种综述和书籍中(参见Fromming and Szejtli，Cyclodextrins in Pharmacy，Kluwer AcademicPublishing，Dordrecht，1994以及其中的参考文献)。甲基醚CD被认为是强结合剂(binder)，其通过提高CD环的高度从而为相互作用的分子提供额外的相互作用区域。然而这些衍生物的重大局限性是它们的水溶性。具体而言，高度烷基化的CD如乙基和丙基醚环糊精随着TDS(总取代度)的增高而表现出水溶性降低。
正如以上对SAE-CD所述，已知AE-CD也是由于溶解度较差以及缺乏安全性而限制了其使用。例如：当向个体给药时，已知AE-CD可以引起大量的红细胞溶血。而红细胞溶血与肾毒性以及膜破坏的增加有关。然而，与SAE-CD相比，AE-CD对某些化合物的增溶效果更佳。
根据本发明发明人的认识，在同一环糊精上含有烷基醚官能团和磺基烷基醚官能团的混合醚环糊精仅公开过一次。Jiczinszky等(″Cyclodextrin：From Basic Research to Market″，InternationalCyclodextrin Symposium，10th，Ann Arbor，MI，United States，May21-24，2000(2000)，46-52；Wacker Biochem Corp.：Adrian，Mich.)公开全甲基化的6-O-磺基丁基醚环糊精衍生物的推荐的合成方法。具体而言，他们公开了6-O-(4-磺基丁基)-全甲基化的-β-环糊精衍生物，其中所述衍生物仅包含一个单独的磺基丁基部分。然而，在与作者的交流中证实，该所推荐的合成方法不能用于制备目标衍生物。因此，此环糊精衍生物可能具备与全甲基化的-β-环糊精非常相似的性质，而人本文所述，已知烷基化的环糊精衍生物在向个体给药时会引起大量的溶血。Rajewski等在早期研究工作中(Journal of Pharmaceutical Sciences，(1995)，84，927-932)证实，低度磺基丁基化不能阻止红细胞溶血，因此优选为较高的取代度。
在本领域中已知环糊精衍生物的制备方法能严重影响产物衍生物的最终结构和相关性质。合成路线可以改变总取代度(TDS)以及取代的区域化学(regiochemistry)(取代模式)。例如，在烷基化过程中当烷基化剂与CD相互作用时，改变反应环境的pH值和/或改变烷基化过程中烷基化剂与CD的摩尔比例会影响TDS和取代模式。
由于已知这些衍生物分别都具有局限性，因此需要改进的SAE-CD和改进的AE-CD。现代药物发现方法鉴定出更大更复杂的分子，它们的物理和化学性质尤其是溶解度和稳定性的问题更加严重。因此，需要能够与更大更复杂的分子相互作用的CD。β-和γ-CD两者的AE-CD都可以提供更多的相互作用空间但是却会引发严重的安全问题。确定一种能够提供比结构相关的SAE-CD以及比AE-CD更加优良的性质的环糊精衍生物极为有益。确定一种具有SAE-CD和AE-CD的有利性质而不具有通常与这些衍生物相关的弊端的CD衍生物是有用的。
发明内容
本发明寻求提供一种能够比已知的烷基醚环糊精和已知的磺基烷基醚环糊精表现出更加优良的性质和/或性能的水溶性环糊精衍生物。所述衍生物至少克服了已知制剂中存在的一些缺点。本发明的混合醚环糊精通过增加磺基烷基醚部分的取代度以及减少烷基醚部分的取代度提供了优于Jicsinszky等的6-O-(4-磺基丁基)-全甲基化-β-环糊精衍生物的更加优良的性质。此外，与已知的SAE-CD和已知的AE-CD相比，本发明的混合醚环糊精提供了更加优良的性质。具体而言，此处所述的SAE-AE-CD提供了一种能与更大更复杂的分子相互作用而不牺牲其安全性的能力。与结构相关的SAE-CD相比，本发明的SAE-AE-CD拥有更长的结合腔；因此，与结构相关的SAE-CD相比，本发明的CD衍生物与某些活性物质的结合更加优良。与AE-CD相比，本发明的SAE-AE-CD对红细胞溶血的可能性降低。在很多情况下，尽管本发明的CD衍生物拥有至少一个AE官能团，但SAE-AE-CD的安全性仍与结构相关的SAE-CD相当。
本发明一方面提供一种在同一环糊精部分上包含一个或更多个烷基醚(AE)官能团和一个或更多个磺基烷基醚(SAE)官能团的水溶性磺基烷基醚-烷基醚环糊精衍生物(SAE-AE-CD)。根据需要各种官能团的取代度(DS)可以不同，只要两种官能团的总数不超出未衍生化的母体环糊精的可利用的羟基的数目。SAE-AE-CD可以包含大部分的SAE官能团以及少部分的AE和OH官能团。或者，SAE-AE-CD可包含大部分的AE官能团以及少部分的SAE和OH官能团。
在另一个具体实施方案中，该SAE-AE-CD包含大部分的OH官能团以及少部分的SAE和AE官能团。因此，在母体环糊精上可以有一个或更多个羟基保持不被SAE或AE衍生化。换句话说，两种官能团的总取代程度(TDS)可以比母体环糊精上的羟基总数少。在一个具体实施方案中，母体环糊精上的大部分羟基被SAE或AE基团衍生化。
根据需要，被SAE和AE衍生化的区域异构也可以不同，只要所存在的大多数SAE基团优先位于母体环糊精的伯羟基或者一个或两个仲羟基上。相似地，所存在的大多数AE基团优先位于母体环糊精的伯羟基或者一个或两个仲羟基上。在一个具体实施方案中，SAE或AE基团在CD环中的分布为2＞6＞3，而在另一个具体实施方案中该分布为6＞2＞3。
在各种情况下SAE-AE-CD分子中的AE和SAE部分可以单独或非单独地进行选择。根据所使用的起始原料和制备方法，单个SAE-AE-CD分子中的AE和SAE官能团的烷基部分的结构可相同或不同。
母体环糊精与AE和SAE官能团前体的衍生化(烷基化和磺基烷基化)可以在第一步衍生化之后进行处理(with workup)的两步反应中完成；在第一步衍生化之后不进行处理(without workup)的两步反应中完成；在同时加入2种烷基化剂的一步反应中完成。在一个具体实施方案中，先制备或得到AE-CD，然后将AE-CD用SAE前体衍生化形成SAE-AE-CD。在另一个具体实施方案中，先制备或得到SAE-CD，然后将该SAE-CD用AE前体衍生化形成SAE-AE-CD。或者使母体环糊精在SAE前体和AE前体同时存在的情况下进行衍生化。
与制剂中存在的其它物质的量相比，SAE-AE-CD可以低于化学计量、以化学计量或以高于化学计量的量存在。含SAE-AE-CD的组合物中可以包含的其它物质包括一种或更多种赋形剂和/或一种或更多种活性物质。
本发明的组合物可包含少量的(＜5％)各种未衍生化的母体环糊精，添加到含SAE-AE-CD的组合物中的和/或由于在处理SAE-AE-CD过程中没有完全去除未衍生化的母体环糊精而存在的SAE-CD和/或AE-CD。
本发明还提供一种包含本发明的SAE-AE-CD组合物和活性物质，例如治疗性药物的活性组合物。在该具体实施方案中，所述活性组合物和SAE-AE-CD组合物可彼此单独地并任选地包含一种或更多种赋形剂。在一个具体实施方案中，所述活性物质或其中的大部分与SAE-AE-CD复合。在另一具体实施方案中，所述活性物质或其中的大部分不与SAE-AE-CD复合。
在本发明的特定具体实施方案包括的实施方案中：1)活性物质与SAE-AE-CD的摩尔比低于1至大约为1；2)该SAE-AE-CD组合物包括式3的化合物或其混合物；3)活性物质与SAE-AE-CD的摩尔比大于1；4)SAE-AE-CD的环糊精内核是β-CD或γ-CD；5)SAE官能团的取代度(DS)较AE官能团的取代度高；6)AE官能团的DS较SAE官能团的DS高；7)SAE-AE-CD中超过一半的羟基被衍生化；8)SAE-AE-CD中一半或少于一半的羟基被衍生化；9)SAE和AE官能团包含相似的亚烷基(烷基)基团；和/或10)SAE和AE官能团包含不同的亚烷基(烷基)基团。
本发明的一个具体实施方案中排除了SBE1.0-Me20-β-CD。另一个具体实施方案中排除了SBE1-Me(3v+5)-CD，其中当CD环大小包含6、7或8个吡喃葡萄糖单元时，v分别是6、7或8。另一个具体实施方案中排除了包括单一-SBE部分的全甲基化的β-CD。
本发明还提供包含SAE-AE-CD的组合物的制备方法，其中所述SAE-AE-CD是式3的化合物，所述方法包括以下步骤：
在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将其中SAE-CD至少包含一个未衍生化的羟基部分的SAE-CD暴露于AE前体足够的时间以形成SAE-AE-CD化合物，并处理所述包含SAE-AE-CD化合物的介质以去除不需要的成分，从而形成含SAE-AE-CD的组合物。
本发明还提供含SAE-AE-CD的组合物的制备方法，其中所述SAE-AE-CD为式3的化合物，所述方法包括以下步骤：
a)在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将未衍生化的母体CD暴露于AE前体、SAE前体、或两者的组合足够的时间以分别形成AE-CD、SAE-CD或SAE-AE-CD化合物；以及
b)如果在步骤a)中不存在SAE前体，则在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将其中AE-CD化合物至少含有一个未衍生化的羟基部分的AE-CD化合物暴露于SAE前体足够的时间以形成SAE-AE-CD化合物；或
b)如果在步骤a)中不存在AE前体，则在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将其中SAE-CD化合物至少含有一个未衍生化的羟基部分的SAE-CD化合物暴露于AE前体足够的时间以形成SAE-AE-CD化合物；
c)处理所述含有SAE-AE-CD化合物的介质以去除非所需的成分，从而形成含SAE-AE-CD的组合物。
本发明还提供含SAE-AE-CD的组合物的制备方法，其中所述SAE-AE-CD是式3的化合物，所述方法包括以下步骤：
在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将AE-CD暴露于SAE前体足够的时间以形成SAE-AE-CD化合物；以及
处理含有SAE-AE-CD化合物的介质以去除非所需的成分，从而形成含SAE-AE-CD的组合物。
本发明还提供包含式3的SAE-AE-CD化合物的组合物，以及包含式3的SAE-AE-CD化合物的混合物的组合物。
SAE-AE-CD组合物的特定的具体实施方案还可包括的实施方案中：1)该组合物还包含AE-CD；2)该组合物还包含SAE-CD；3)该组合物还包含SAE-CD和AE-CD；4)该组合物还包含未衍生化的母体CD；5)该组合物还包含SAE-CD、AE-CD和未衍生化的母体CD；6)该组合物包含少于50重量％的AE-CD；7)该组合物包含少于50重量％的SAE-CD；8)该组合物包含少于50重量％的总SAE-CD和AE-CD；9)该组合物包含少于50重量％的未衍生化的母体CD；10)该组合物包含少于50重量％的总SAE-CD、AE-CD和未衍生化的母体CD；11)该组合物包含5重量％或更少的AE-CD；12)该组合物包含少于5重量％的SAE-CD；13)该组合物包含5重量％或更少的总SAE-CD和AE-CD；14)该组合物包含5重量％或更少的未衍生化的母体CD；15)该组合物包含5重量％或更少的总SAE-CD、AE-CD和未衍生化的母体CD；16)该组合物包含大于5重量％并少于50重量％的AE-CD；17)该组合物包含大于5重量％并少于50重量％的SAE-CD；18)该组合物包含大于5重量％并少于50重量％的总SAE-CD和AE-CD；19)该组合物包含大于5重量％并少于50重量％的未衍生化的母体CD；或20)该组合物包含大于5重量％并少于50重量％的总的SAE-CD、AE-CD和未衍生化的母体CD。
以下将参考下述的具体实施方案、实施例、权利要求书和附图说明本发明的这些和其它方面。
附图说明
下图仅作为说明目的，因此并非意欲限制本发明的范围。
图1所示为示例性的SAE-AE-CD(SBE4.6-Et6.0-β-CD)的HMQC图谱。
图2所示为用作制备SBE5.2-Et4.9-γ-CD的起始原料的SBE5.2-γ-CD的电泳图谱。
图3所示为由图2的SBE5.2-γ-CD制备的SBE5.2-Et4.9-γ-CD的电泳图谱。
图4所示为SBE4.6-β-CD、SBE4.6-Et6.0-β-CD、SBE4.6-Et9-β-CD及Et-β-CD的13C NMR图谱。
图5所示为SBE4.6-Et6.0-β-CD的15-32ppm区域的放大的13C NMR图谱。
图6a-6b所示为环糊精浓度对观察到的兔红细胞溶血百分比的图。图6c所示为环糊精浓度对观察到的人红细胞溶血百分比的图。
图7a-7h所示为含有本发明的SAE-AE-γ-CD与多种不同药物的溶出结合试验的结果的图。
图8a-8g所示为含有本发明的SAE-AE-β-CD与多种不同药物的溶出结合试验的结果的图。
图9所示为一种SAE-AE-CD衍生物以及药物曲安西龙、泼尼松龙及D-(-)-炔诺孕酮的相溶解度图。
图10所示为几种不同的CD衍生物以及药物D-(-)-炔诺孕酮的相溶解度图。
图11所示为显示氢化可的松和SAE-AE-CD之间的结合常数与衍生物SAE-AE-γ-CD和SAE-AE-β-CD的取代度之间的关系的图。
图12所示为显示布地奈德和SAE-AE-CD之间的结合常数与衍生物SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的取代度之间的关系的图。
图13所示为在SBE链DS为5.2以及AE链DS为4～6的γ-CD环糊精衍生物中α-甲基泼尼松龙的最大溶解度相对于AE取代基的烷基链长度的变化。
图14所示为α-甲基泼尼松龙和三种CD：CAPTISOLTM(SBE6.5-β-CD)、SBE5.2-γ-CD及SBE5.2-Et4.9-γ-CD的相溶解度图。
图15所示为SBE5.2-Et8.9-γ-CD衍生物与药物紫杉醇(paclitaxel)的相溶解度图。
图16所示为两种不同CD衍生物和药物D-(-)-炔诺孕酮的相溶解度图。
图17所示为几种不同的CD衍生物和药物桂利嗪的相溶解度图。
具体实施方式
本发明的SAE-AE-CD比结构上相关的SAE-CD和/或AE-CD具有意想不到的优势。“结构上相关”是指例如所比较的SAE-CD的SAE取代基与所比较的SAE-AE-CD的SAE取代基在本质上相同，类似地，所比较的AE-CD的AE取代基与所比较的SAE-AE-CD的AE取代基在本质上相同。与结构上相关的SAE-CD相比，SAE-AE-CD具有的示例性的优点包括SAE-AE-CD具有更加优异的生成复合物的能力，从而比结构上相关的SAE-CD能够更好的增溶和/或稳定中性、阳离子或阴离子分子。与结构上相关的AE-CD相比，SAE-AE-CD的示例性的优点包括SAE-AE-CD具有比结构上相关的AE-CD更加优异的增溶和/或稳定阳离子分子的能力，并且更重要的是，SAE-AE-CD对红细胞具有较小的溶血性从而具有更高的安全性。
本发明的组合物可以为液体、固体、混悬剂、胶体、小丸、小球、颗粒剂、膜剂(film)、散剂、凝胶、乳膏、软膏剂、糊剂、stick、片剂、胶囊剂、渗透装置、分散体、乳剂、贴剂或任何其它剂型。
SAE-AE-CD可以通过用AE前体烷基化式1的SAE-CD来制备，其中所述SAE-CD为：
Figure A20048003235000221
                         式1
其中：
P为4、5或6；
R1在各种情况下独立地选自-OH或-SAET；
-SAE为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基，其中至少一个SAE独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基，优选为-O-(CH2)gSO3 -基，其中g为2至6，优选为2至4(如-OCH2CH2CH2SO3 -或-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；
T在各种情况下独立地选自由药物学可接受的阳离子组成的组中，其中所述组包括例如H+、碱金属(如Li+、Na+、K+)、碱土金属(如，Ca+2、Mg+2)、铵离子和胺阳离子如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺、乙二胺以及(C4-C8)-环烷醇胺等的阳离子；并且
条件是至少一个R1为羟基部分并且至少一个R1为-SAET。当CD分子中至少一个R1为-SAET时，就-SAET部分而言的SAE-AE-CD分子取代度应理解为至少为1。
所用的SAE-CD记载于Stella等的美国专利No.5,376,645及No.5,134,127，其全部内容并入此处作为参考。Parmerter等(美国专利No.3,426,011)、Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-171)、Qu等(J.Inclusion Phenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)、Yoshinaga(日本专利No.JP05001102；美国专利No.5,241,059)、Zhang等(PCT国际公开No.WO01/40316)、Adam等(J Med.Chem.(2002)，45，1806-1816)、以及Tarver等(Bioorganic & Medicinal Chemistry(2002)，10，1819-1827)公开了在制备本发明的SAE-AE-CD中可用作起始原料的其他适当的磺基烷基醚衍生化的环糊精。
合适的SAE-CD起始原料可以根据Stella等、Parmerter等、Lammers等、Qu等、Yoshinaga、Zhang等、Adam等或Tarver等的公开内容来制备。合适的SAE-CD也可以根据此处所述的过程来制备。在用AE前体烷基化之前，可任选地处理SAE-CD以除去大部分的未衍生化的母体环糊精或其它杂质。
SAE-AE-CD可以通过用SAE前体磺基烷基化式2的AE-CD来制备，其中所述的AE-CD为：
Figure A20048003235000241
                    式2
其中：
m为4、5或6；并且
R1在各种情况下独立地选自-OH或AE；
AE为-O-(C1-C3烷基)；
条件是至少一个R为-OH；并且至少存在一个AE。
合适的AE-CD起始原料包括例如但不限于从各种来源购买及非购买得到的AE-CD。
AE-CD起始原料可以按照可得自文献中的标准程序或本发明所述的方法制备。二甲基环糊精可购自FLUKA Chemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)。水溶性AE-CD分子的实例包括烷基化衍生物如甲基、乙基及丙基。所有这些材料可根据现有技术中已知的方法制备。合适的衍生化的环糊精公开于 Modified Cyclodextrins： Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry(Eds.Christopher J.Easton，Stephen F.Lincoln，Imperial College Press，London，UK，1999和 New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Ed.Dominique Duchene，Editions de Santé，Paris，France，1991)。
或者，SAE-AE-CD可以从未衍生化的母体环糊精如α-CD、β-CD或γ-CD通过烷基化及磺基烷基化母体环糊精进行制备，或者反之亦可。所述α-CD、β-CD或γ-CD可购自WACKER BIOCHEM CORP.(Adrian，MI)和其它来源。SAE-AE-CD的制备方法在以下详细描述。
此处所用的“烷基醚前体”(AE前体)是指能够在母体环糊精的羟基上形成烷基醚取代基的任意试剂或试剂组合以及反应条件。AE前体将会与母体环糊精的羟基部分的氧原子发生反应从而将所述羟基部分转化为环糊精上的烷基醚部分。AE前体在此处也被称作烷基化剂。可用于衍生化(醚化)环糊精的烷基化剂实例包括但不限于各种烷基硫酸酯。具体的AE前体包括硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯及硫酸二丙酯。
此处所用的“磺基烷基醚前体”(SAE前体)是指能够在母体环糊精的羟基上形成磺基烷基醚取代基的任意试剂或试剂组合以及反应条件。SAE前体将会与母体环糊精的羟基部分的氧原子发生反应从而将所述羟基部分转化为环糊精上的磺基烷基醚部分。SAE前体在此处也被称作磺基烷基化剂。可用于衍生化(醚化)环糊精的磺基烷基化剂实例包括例如但不限于烷基磺内酯。具体的SAE前体包括1，4-丁磺酸内酯、1，5-戊磺酸内酯、1，3-丙磺酸内酯、以及其它磺基烷基化剂。
本发明的(SAET)x-(AE)y-CD由式3表示：
                        式3
其中：
v为4、5或6；并且
Q在各种情况下独立地选自-OH、-SAET以及-AE；
x为SAET部分的取代度并且为1至3v+5；
y为AE部分的取代度并且为1至3v+5；
-SAE为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -；
T在各种情况下独立地为阳离子；并且
AE为-O-(C1-C3烷基)；
条件是至少存在一个-SAET部分和至少一个AE部分；并且x、y与环糊精衍生物中的-OH总数之和为3v+6。
本发明衍生物的特定的具体实施方案包括的方案中：1)-SAE的亚烷基部分与-AE的烷基部分具有相同的碳数；2)-SAE的亚烷基部分与-AE的烷基部分具有不同的碳数；3)所述烷基和亚烷基部分独立地选自由直链或支链部分组成的组中；4)所述烷基和亚烷基部分独立地选自由饱和或不饱和部分组成的组中。
此处所用的术语“亚烷基”及“烷基”(如在-O-(C2-C6-亚烷基)SO3 -基团中或在烷基胺阳离子中的)分别包括直链、环状或支链，饱和及不饱和(即含有一个双键)的二价亚烷基基团及单价烷基基团。在本文中术语“烷醇”同样包括烷醇的直链、环状或支链，饱和及不饱和的烷基成分，其中羟基基团可位于烷基部分的任意位置。术语“环烷醇”包括未取代的或(如由甲基或乙基)取代的环醇。
本发明的特定的具体实施方案提供在下表中列出的SAE-AE-CD，其中所述表包括对各SAE及AE官能团的烷基部分的确认、所测定的各SAE及AE官能团的取代度、每摩尔SAE-AE-CD的制备中应用的SAE-CD的烷基化试剂(如硫酸二乙酯)的摩尔当量，以及制备SAE-AE-CD的合成收率。制备这些衍生物的合成步骤在下列实施例中详细描述。
                    SAE-AE-γ-CD衍生物
  产物SAEx-AEy-γ-CD   硫酸二烷基酯当量   合成收率(％)   DS“y”
  Et4.5-γ-CD   5   60   4.5
  SBE5.2-Et1-γ-CD   1.5   60   1.2
  SBE5.2-Et4.9-γ-CD   6.5   85   4.9
  SBE5.2-Et6.9-γ-CD   12   80   6.9
  SBE5.2-Et8.9-γ-CD   20   85   8.9
  SBE9-Et4.5-γ-CD   6.5   85   4.5
  SBE5.2-Me4.5-γ-CD   5   60   4.5
  Me5.1-γ-CD   5.5   60   5.1
  SBE5.2-Me3.5-γ-CD   5   70   3.5
  SBE5.2-Me5.2-γ-CD   6.5   85   5.2
  Pr5.5-γ-CD   6.0   60   5.5
  SBE5.2-Pr5.4-γ-CD   5   70   5.4
  SBE5.2-Pr8.1-γ-CD   10   70   8.1
  SBE5.2-Pr5.5-γ-CD   6.5   65   5.5
在上表中，对照AE-CD(Et4.5-γ-CD)根据下列实施例制备，γ-CD用作表中所包含的各种衍生物的母体环糊精。各种SAE-AE-CD根据下列实施例制备。在式SAEx-AEy-γ-CD中字母“x”表示由实验测得的SAE官能团的取代度(DS)，而字母“y”表示由实验测得的AE官能团的取代度(DS)。各种SAE和AE官能团中烷基“A”为：SBE表示磺基丁基醚基团；Me表示甲基醚基团；Et表示乙基醚基团；Pr表示丙基醚基团。所使用的硫酸二烷基酯对应于CD上形成的烷基醚取代基，即硫酸二乙酯用于制备乙基醚衍生化的CD，硫酸二甲酯用于制备甲基醚衍生物，硫酸二丙酯用于制备丙基醚衍生物。
                           SAE-AE-β-CD衍生物
  产物SAEx-AEy-β-CD   硫酸二烷基酯当量   合成收率(％)   DS“y”
  Et4.2-β-CD   5   65   4.2
  SBE4.6-Et1-β-CD   1.5   70   1.3
  SBE4.6-Et3.5-β-CD   6.5   85   3.5
  SBE4.6-Et6.5-β-CD   12   80   6.5
  SBE4.6-Et8.5-β-CD   20   85   8.5
  SBE7-Et3.5-β-CD   6.5   85   3.5
  Me5.1-β-CD   5.5   60   5.1
  SBE4.6-Me4.1-β-CD   5   80   4.1
在上表中，对照AE-CD(Et-β-CD)是根据下列实施例制备，β-CD用作表中所包含的各种衍生物的母体环糊精。各种SAE-AE-CD均根据下列实施例进行制备。
本发明的其它SAE-AE-CD化合物实例包括：
  SAEx-AEv-α-CD   SAEx-AEy-β-CD   SAEx-AEy-γ-CD
  SEEx-Mey-α-CDSEEx-Ety-α-CDSEEx-Pry-α-CDSPEx-Mey-α-CDSPEx-Ety-α-CDSPEx-Pry-α-CDSBEx-Mey-α-CDSBEx-Ety-α-CDSBEx-Pry-α-CDSPtEx-Mey-α-CDSPtEx-Ety-α-CDSPtEx-Pry-α-CDSHEx-Mey-α-CDSHEx-Ety-α-CDSHEx-Pry-α-CD   SEEx-Mey-β-CDSEEx-Ety-β-CDSEEx-Pry-β-CDSPEx-Mey-β-CDSPEx-Ety-β-CDSPEx-Pry-β-CDSBEx-Mey-β-CDSBEx-Ety-β-CDSBEx-Pry-β-CDSPtEx-Mey-β-CDSPtEx-Ety-β-CDSPtEx-Pry-β-CDSHEx-Mey-β-CDSHEx-Ety-β-CDSHEx-Pry-β-CD   SEEx-Mey-γ-CDSEEx-Ety-γ-CDSEEx-Pry-γ-CDSPEx-Mey-γ-CDSPEx-Ety-γ-CDSPEx-Pry-γ-CDSBEx-Mey-γ-CDSBEx-Ety-γ-CDSBEx-Pry-γ-CDSPtEx-Mey-γ-CDSPtEx-Ety-γ-CDSPtEx-Pry-γ-CDSHEx-Mey-γ-CDSHEx-Ety-γ-CDSHEx-Pry-γ-CD
本发明的一个具体实施方案提供了含有具有式3所示结构的环糊精衍生物混合物的组合物。在单个母体CD分子中，有3v+6个可以衍生化的羟基部分。
特定部分(例如，SAE或AE)的取代度(DS)为与个体CD分子相连的SAE(或AE)取代基数目的度量，换句话说，是每摩尔CD的取代基摩尔数的度量。因此，对于本发明的SAE-AE-CD而言，每个取代基都有其自身的DS。SAE-AE-CD的总取代度(TDS)为每个CD分子的SAE及AE取代基总数的度量。因此，SAE4.0-AE5.0-CD的TDS(每个CD分子)为9.0(4.0+5.0)，并且其SAE基团的DS(每个CD分子)为4.0，而AE基团的DS为5.0。TDS可以高达到3v+6(可用的羟基基团的最大数)或低至2(其中，单个CD平均包含一个SAE部分和一个AE部分)。例如，TDS为10意味着在SAEx-AEy-CD中x和y的值相加为10，其中分别地x为从1至9，而y为从9至1。
本发明的组合物包含不同的SAE-AE-CD分子的混合物。更具体而言，SAEx-AEy-CD组合物包含多于一个的对于各取代基来说分别具有特定的取代度的SAE-AE-CD分子。因而SAE-AE-CD组合物的SAE和AE的各自DS代表组合物中大量个体分子的各自DS值的平均值。例如，SAE5.2-AE6.9-CD组合物包含SAEx-AEy-CD分子的混合物，其中个体CD分子的x(SAE基团的DS)可以从1至10-11，而个体CD分子的y(AE基团的DS)可以从1至11-12；但是大量的SAE-AE-CD分子使得x的平均值(SAE基团的平均DS)为5.2，y的平均值(AE基团的平均DS)为6.9。对于该相同化合物而言，平均TDS为12.1(得自：5.2+6.9)。
SAE-AE-CD组合物的每个环糊精分子平均可以含有至少1到≤3v+5个SAE部分并且每个环糊精分子平均至少1到≤3v+5个AE部分。
本发明也包括含有具有窄或宽以及高或低TDS(和/或DS)的环糊精衍生物的组合物。这些组合可以根据需要优化以提供具有特定性质的环糊精组合物。
母体环糊精包括在构成环糊精的吡喃葡萄糖残基的C-2及C-3位的仲羟基和在构成环糊精的吡喃葡萄糖残基的C-6位的伯羟基。所有这些羟基部分均可被SAE前体或AE前体衍生化。依赖于在SAE-AE-CD制备中应用的合成方法学，所述SAE及AE部分可以随机分布或在可被衍生化的羟基位置以稍微有序的方式分布。本发明的一个具体实施方案包括其中大多数SAE部分位于C-6位并且大多数AE部分位于C-2和/或C-3位的SAE-AE-CD分子。本发明的另一个具体实施方案包括其中大多数SAE部分位于C-2和/或C-3位并且大多数AE部分位于C-6位的SAE-AE-CD分子。本发明的另一个具体实施方案包括其中SAE及AE部分在C-2、C-3及C-6位基本均匀分步的SAE-AE-CD分子。对于低DS衍生物而言，本发明也提供其中大多数的AE及SAE位于C-2和/或C-3位的具体实施方案，或其中大多数的AE及SAE位于C-6位的具体实施方案。
SAE及AE部分可以具有相同类型的亚烷基(烷基)或所述亚烷基基团可以是不同的。例如但不限于，SAE部分可以为磺基丁基，AE部分可以为乙基。相似地，SAE可以为磺基丙基，AE可以为丙基。在一个具体实施方案中，SAE基团的亚烷基与AE基团的烷基相同。在另一个具体实施方案中，SAE基团的亚烷基不同于AE基团的烷基。
通过控制在环糊精中SAE部分与AE部分的相对比例，可以制备得到具有不同物理性质的SAE-AE-CD分子及组合物。SAE-AE-CD的疏水性及亲水性可以通过制备具有预定的各官能团取代度的衍生物、通过制备具有预定总取代度的衍生物、和/或通过使用彼此相对具有不同的疏水及亲水程度的预定的AE和SAE前体加以平衡。例如，具有某一TDS的SAE-AE-CD组合物可以对特定化合物比具有不同TDS的另一SAE-AE-CD具有更大的增溶能力。
在SAEx-AEy-CD组合物中的大量SAE-AE-CD分子均具有相同的SAE部分及相同的AE部分的情况下，本发明提供含有单一类型环糊精衍生物的组合物。也就是说，应理解本发明的SAE-AE-CD还可包含残留的或少量的母体CD、SAE-CD和/或AE-CD。若存在于SAEx-AEy-CD中的母体CD、SAE-CD或AE-CD的量≤5重量％(定义为残留量)，则认为该SAEx-AEy-CD分别基本不含母体CD、SAE-CD或AE-CD。
如果SAEx-AEy-CD组合物包含多于5％的母体CD、SAE-CD和/或AE-CD，则该SAEx-AEy-CD组合物的性质可以通过独立地或相互依赖地控制组合物中各CD成分的量而改变。例如，若已知母体CD或AE-CD具有毒性，则将SAEx-AEy-CD加工为使它们的含量最小化。如果已知母体CD或AE-CD为无毒的，则可以制备含有5％或更多的母体CD或AE-CD的SAEx-AEy-CD。除了安全性之外还应考虑其它的限制条件，如母体CD或AE-CD的溶解度。在一个具体实施方案中，SAEx-AEy-CD含有的SAE-CD、AE-CD及母体CD的总量在约5％至小于50％之间。在SAE-AE-CD中的SAE-CD、AE-CD及母体CD的量可分别地为0至49.9％，只要它们的总量小于50％从而确保所述SAE-AE-CD为主要的成份即可。
本发明的SAEx-AEy-CD衍生物包括其中SAEx-AEy-CD占所存在的环糊精分子的大多数的具体实施方案。换句话说，SAEx-AEy-CD的摩尔或重量百分比大于存在的SAE-CD、AE-CD和/或母体CD的总量。这样，SAEx-AEy-CD作为存在于环糊精组合物中的环糊精分子的主要部分而存在。
术语SAE用于表示磺基烷基(烷磺酸)醚部分，应理解除非另有说明SAE部分含有阳离子(T)。因此，术语SAE及SAET可在本文中适当地交替使用。
由于SAE-CD和SAE-AE-CD为聚阴离子环糊精，因此它们可以不同的盐的形式提供。适宜的抗衡离子包括有机原子或分子阳离子及无机原子或分子阳离子。所述SAE-AE-CD可包括单一类型的抗衡离子或不同抗衡离子的混合。该SAE-AE-CD的性质可以通过存在的抗衡离子的来改变。例如，SAE-AE-CD组合物的一种盐形式可比相同的SAE-AE-CD的另一种盐形式具有更大的渗透势，或一种盐形式可比另一种盐形式具有更加优良的成片性能(tabletting property)。
“复合”是指“为与…的包合物或包合复合物的一部分”，即复合治疗剂为与环糊精衍生物的包合物或包合复合物的一部分。“大部分”是指大于约50重量％或大于约50摩尔％。因此，根据本发明的制剂可以含有其大于约50重量％的量与环糊精相复合的活性物质。所复合的活性物质的实际百分比取决于表征特定环糊精与特定活性物质的复合的复合平衡结合常数。本发明还包括其中活性成分不与环糊精复合或其中较小部分的活性物质与衍生化的环糊精复合的具体实施方案。应注意，SAE-AE-CD或其它任何阴离子衍生化的环糊精都可以与带正电的化合物形成一个或多个离子键。该离子缔合不管所述带正电的化合物是否通过包合复合物与环糊精相复合都可以出现。
SAE-AE-CD比相应的制得其的母体环糊精具有更大的水溶性。未衍生化的α-CD的饱和溶解度为约14.5％w/v。未衍生化的β-CD的饱和溶解度为约1.85％w/v。未衍生化的γ-CD的饱和溶解度为约23.2％w/v，但这个数字存有疑问，实际上不能制得澄清的23.2％的γ-CD溶液并使其保持澄清。该SAE-AE-CD的水溶解度大于50％w/v。例如，这里制备的所有SAE-AE-CD(参见以下的实施例)具有＞50％的水溶解度。
SAE-AE-CD比具有相同AE官能团及相同的该AE官能团取代度的AE-CD具有更大的水溶性。例如，二甲基-β-环糊精(Me2-β-CD，一种AE-CD)在饱和情况下形成43％w/w的水溶液；但SBE7-Me2-β-CD由于它的离子性更高而具有更大的水溶性。另外，非肠道给药以及给药至粘膜表面如鼻腔及眼角膜时，Me2-β-CD是有毒的。SBE7-Me2-β-CD对粘膜表面的刺激较小，并基于其较低的红细胞溶血性质推测其对肾的刺激性较小。
图6a所示为环糊精浓度增加对红细胞溶血的影响图。该图包括γ-CD、SBE5.2-γ-CD、SBE5.2-Et8.9-γ-CD、Et4.5-γ-CD及SBE5.2-Et4.9-γ-CD的数据。图6b所示为对β-CD、SBE4.6-β-CD；SBE4.6-Et6.5-β-CD、SBE4.6-Et3.5-β-CD、SBE4.6-Et8.5-β-CD及CAPTISOLTM进行的相同类型的溶血试验结果。图6c所示为对γ-CD、SBE5.2-Et4.9-γ-CD、SBE6.5-β-CD、SBE5.2-Me3.5-γ-CD及SBE5.2-Pr5-γ-CD、Et-γ-CD及SBE5.2-γ-CD的溶血试验结果。结果证明，Et4.5-γ-CD的磺基烷基化产生更安全的具有较小溶血性的CD。因此，本发明提供一种减小AE-CD的溶血性的方法，该方法包括使AE-CD磺基烷基化从而将其转化为与AE-CD相比具有减小的溶血性的SAE-AE-CD的步骤。
下表详述一些本发明的SAE-AE-CD。这些产物是根据下列实施例制备。该表显示所示的药物及环糊精形成的包合复合物以及于25℃测定的它们相应的线性结合常数(K1∶1)。
  底物   环糊精SAEx-AEy-γ-CD   K1∶1 25℃
  α-甲基-泼尼松龙   γ-CD(SBE)5.2-γ-CD(SBE)5.2-γ-Et4.9-CD(SBE)5.2-γ-Et6.9-CD(SBE)5.2-γ-Et8.9-CD   3038(269)1392.37(67.4)4630.4(10.3)1987.53(80.54)935.59(26.34)
  泼尼松龙   γ-CD(SBE)5.2-γ-CD(SBE)5.2-γ-Et4.9-CD(SBE)5.2-γ-Et6.9-CD(SBE)5.2-γ-Et8.9-CD   3300.42(21)1632(10)2338(26.11)2805.66(126)1371.25(27.5)
  底物   环糊精SAEx-AEy-γ-CD   K1∶1 25℃
  硝苯地平   γ-CD(SBE)5.2-γ-CD(SBE)5.2-γ-Et4.9-CD(SBE)5.2-γ-Et6.9-CD(SBE)5.2-γ-Et8.9-CD   1416.1(162)379.73(73.03)925.82(104.6)977.42(0.75)1367.8(19.37)
  尼莫地平   γ-CD(SBE)5.2-γ-CD(SBE)5.2-γ-Et4.9-CD(SBE)5.2-γ-Et6.9-CD(SBE)5.2-γ-Et8.9-CD   1780(190)2925(300)5515(102)5814(219)6045(100)
  尼群地平   γ-CD(SBE)5.2-γ-CD(SBE)5.2-γ-Et4.9-CD(SBE)5.2-γ-Et6.9-CD(SBE)5.2-γ-Et8.9-CD   2508(59)4288(6)6578.5(136)2138(81.9)1980(99)
  克霉唑   γ-CD(SBE)5.2-γ-CD(SBE)5.2-γ-Et4.9-CD(SBE)5.2-γ-Et6.9-CD(SBE)5.2-γ-Et8.9-CD   1015(30)1592(55)3143.3(84)3015.2(70)1620.8(80)
  曲安西龙   γ-CD(SBE)5.2-γ-CD(SBE)5.2-γ-Et4.9-CD(SBE)5.2-γ-Et6.9-CD(SBE)5.2-γ-Et8.9-CD   9769(560)4172(258)4505(167)4383(378)3983(1081)
  喜树碱   γ-CD(SBE)5.2-γ-CD(SBE)5.2-γ-Et4.9-CD(SBE)5.2-γ-Et6.9-CD(SBE)5.2-γ-Et8.9-CD   7350(18)90(20)20(7)20(7)
  底物   环糊精SAEx-AEy-β-CD   K1∶1 25℃
  α-甲基-泼尼松龙   (SBE)6.5-β-CD(SBE)4.6-β-CD(SBE)4.6-β-Et3.5-CD(SBE)4.6-Et5.9-β-CD(SBE)4.6-Et7.9-β-CD   721(57)719(84)7958.8(494)6080.5(649)6567.2(345)
  泼尼松龙   (SBE)6.5-β-CD(SBE)4.6-β-CD(SBE)4.6-Et3.5-β-CD(SBE)4.6-Et5.9-β-CD(SBE)4.6-Et7.9-β-CD   1821(58)1131(85.28)3165(153.2)2748(123)1140(109)
  硝苯地平   β-CD(SBE)6.5-β-CD(SBE)4.6-β-CD(SBE)4.6-Et3.5-β-CD(SBE)4.6-Et5.9-β-CD(SBE)4.6-Et7.9-β-CD   121.9(35)600.5(13.5)1369.25(52.75)2845.53(360.83)3260.6(568)1480(101)
  尼莫地平   (SBE)6.5-β-CD(SBE)4.6-β-CD(SBE)4.6-Et3.5-β-CD(SBE)4.6-Et5.9-β-CD(SBE)4.6-Et7.9-β-CD   717.9(24)679.75(106)4197.6(376)5175.8(560)4686(407)
  克霉唑   (SBE)6.5-β-CD(SBE)4.6-β-CD(SBE)4.6-Et3.5-β-CD(SBE)4.6-Et5.9-β-CD(SBE)4.6-Et7.9-β-CD   604.8(98)1905(45)535.4(101)935.01(208)734(154)
  曲安西龙   (SBE)6.5-β-CD(SBE)4.6-β-CD(SBE)4.6-Et3.5-β-CD(SBE)4.6-Et5.9-β-CD(SBE)4.6-Et7.9-β-CD   3030.1(181.1)818.19(60)2698.4(209)4177.2(301)821(120)
  卡马西平   (SBE)6.5-β-CD   612(66)
  尼群地平   (SBE)6.5-β-CD(SBE)4.6-β-CD(SBE)4.6-Et3.5-β-CD(SBE)4.6-Et6.5-β-CD(SBE)4.6-Et8.5-β-CD   1238(350)2040(105)5898.1(726)7028(284)2260(220)
在上表中，“x”的值在3至9的范围内，“y”的值在2至10的范围。本发明的特定的具体实施方案中包括其中x大于1且y大于1的物质实施方案。
通常，“y”值在1至3v+5的范围内。其中v＝4(α-CD)，“y”可在1至17的范围内。当v＝5(β-CD)时，“y”可在1至20的范围内。在v＝6(γ-CD)时，“y”可在1至23范围内。通常，“y”还在1至3v+z的范围内，其中z值在0至5的范围内。“y”还可在1至2v+z，或在1至1v+z范围内。
通常，“x”值在1至3v+5的范围内。当v＝4(α-CD)时，“x”可在1至17的范围内。当v＝5(β-CD)时，“x”值可在1至20的范围内。当v＝6(γ-CD)时，“x”可在1至23的范围内。通常，“x”值在1至3v+z的范围内，其中z值在0至5的范围内。“x”值也可在1至2v+z，或在1至1v+z的范围内。
除其它应用外，SAE-AE-CD可以用于增溶和/或稳定许多不同的物质并用于制备特定用途的制剂。本发明环糊精衍生物可以提供更高的溶解度和/或其它成分在组合物中更高的化学、热化学、水解和/或光化学稳定性。例如，SAE-AE-CD可以用于稳定在含水介质中的活性物质。SAE-AE-CD还可用于提高活性物质在含水介质中的溶解度。例如，在将SAE-CD转化为SAE-AE-CD时观察到对特定活性物质的结合常数增加。
还通过与相同药物与结构上相关的SAE-CD的结合相比评价了本发明SAE-AE-CD与不同的药物相结合的能力。图7a-7h所示为SAE-AE-γ-CD与药物硝苯地平(图7a)、尼莫地平(图7b)、尼群地平(图7c)、曲安西龙(图7d)、α-甲基-泼尼松龙(图7e)、泼尼松龙(图7f)、克霉唑(图7g)、喜树碱(图7h)及布地奈德(图7i)的结合试验结果。测定了每个SAE-AE-CD衍生物与各种药物的结合常数。数据表示为乙基化(即，SAEx-Ety-γ-CD)的DS(y)对上述药物所观察到的结合常数。相似地，图8a-8f所示为SAE-AE-β-CD与药物硝苯地平(图8a；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、5.9、7.9)、尼莫地平(图8b；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、6.9、8.9)、尼群地平(图8c；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、6.9、8.9)、曲安西龙(图8d；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、6.0、8.9)、α-甲基-泼尼松龙(图8e)、泼尼松龙(图8f；SBE4.6-Ety-β-CD，其中y＝0、3.5、6.0、7.9)及布地奈德(图8g；SBE5.2-Ety-β-CD，其中y＝0、4.9、6.9、8.9)的结合试验结果。在各图中，与结构相关的SBE-CD相比，SAE-AE-CD与上述药物的结合更好(结合常数更高)。不管在SAE-AE-CD中的环糊精环是否为β-CD或γ-CD，该结果都显然成立。在一些具体实施方案中，当Et(AE)取代基的DS(“y”值)在大于0且小于或等于约10、约1至约9、约1至约9或约1至约8的范围内时观察到高的结合常数。甲基和丙基醚衍生物分别为SAE-Me-CD和SAE-Pr-CD，它们在“y”值与SAE-Et-CD相似或不同时都可以提供更高的结合常数。
因此，本发明提供同结构相关的SAE-CD与活性物质的结合常数相比具有更高的结合常数的SAEx-Ety-CD。本发明还提供一种提高SAEx-CD与活性物质的结合常数的方法，该方法包括用AE前体衍生化SAEx-CD而生成与活性物质具有更高的结合常数的SAEx-AEy-CD，其中任选地纯化所述SAEx-AEy-CD以除去不需要的物质。
母体CD的环大小及取代度以及烷基醚取代基的长度均可影响环糊精增溶化合物的能力。该影响可以被平衡以提供能以较高程度增溶化合物的SAE-AE-CD衍生物。下表详述了在所示环糊精的存在下的喜树碱的溶解度(mg/ml)，其中环糊精在水中存在的浓度为约50mM。
  环糊精   喜树碱溶解度(mg/ml)
  对照(HP4.6-β-CD)   0.022
  SBE4.6-β-CD   0.025
  SBE4.6-Et6-β-CD   0.025
  SBE4.6-Et8.5-β-CD   0.028
  SBE5.2-γ-CD   0.013
  SBE5.2-Me3.2-γ-CD   0.013
  SBE5.2-Et3.9-γ-CD   0.009
  SBE5.2-Et4.9-γ-CD   0.012
  SBE5.2-Et8.9-γ-CD   0.028
众所周知，不同的CD衍生物与结构不同的药物具有不同的亲和力。图9所示为衍生物SBE5.2-Et4.9-γ-CD与药物曲安西龙、泼尼松龙及D-(-)-炔诺孕酮的相溶解度图。该衍生物与所有三种药物的表现均不同。这些药物之间主要的结构差异为在17位的未定的(pendant)侧链的结构。
图10所示为药物D-(-)-炔诺孕酮和下列CD的相溶解度图：1)γ-CD；2)Et5.1-γ-CD；3)SBE5.2-γ-CD；4)SBE5.2-Et4.9-γ-CD；及5)SBE5.2-Et6.9-γ-CD。γ-CD与炔诺孕酮的结合通过用乙基部分衍生化而增强并且通过用磺基丁基部分衍生化进一步增强。但是，组合衍生化即乙基和磺基丁基衍生化在结合中提供了意想不到的更大的改善(参见SBE5.2-Et4.9-γ-CD)。乙基部分取代度的增加提供了与炔诺孕酮的更好的结合(参见SBE5.2-Et6.9-γ-CD)。
图11所示为显示氢化可的松与SAE-AE-CD间的结合常数同衍生物SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的取代度之间的关系的图。SBE-γ-CD对氢化可的松的结合常数比SBE-β-CD的低，指示前者具有更大的增溶能力。当SBE5.2-Ety-γ-CD的乙基醚取代基(Et)的取代度(DS；y)从0增加至4.9时，结合常数明显升高。但是，进一步将所述DS增加至6.9或8.9则使结合常数大大降低。除了SBE5.2-γ-CD对氢化可的松已经具有的已较低的亲和力外，将Et的DS增加至4.9、6.9或8.9还导致结合常数开始时升高然后降低。当与氢化可的松结合时，所述SAE-AE-CD具有最佳的Et取代基DS。
图12所示为显示布地奈德与SAE-AE-CD间的结合常数同衍生物SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的取代度之间的关系的图。SBE-β-CD与布地奈德的结合常数比SBE-γ-CD低，指示前者具有更大的增溶能力。当SBE4.6-Ety-β-CD的乙基醚取代基(Et)的取代度(DS；y)从0增加至3.5时，结合常数明显升高。但是，进一步将DS升高至6.5或8.5却使结合常数明显降低。除了SBE5.2-γ-CD对布地奈德已经具有的已较低的亲和力外，将Et的DS增加至4.9、6.9或8.9还导致结合常数开始升高然后降低。当与布地奈德结合时SAE-AE-CD具有最佳的Et取代基DS。
图13所示为对烷基醚取代基长度可能对CD增溶能力的影响的直接观察，图13显示了在相同浓度(100mM)的环糊精衍生物存在下溶解的α-甲基泼尼松龙的最大浓度。对于该模型药物而言，烷基醚取代基的链长增加提高CD衍生物对药物的结合亲和力(结合常数)增加。例如，将SBE5.2-AE5-γ-CD的AE取代基从Me改变为Et改变为Pr导致增溶α-甲基泼尼松龙的能力提高。
图14所示为α-甲基泼尼松龙与以下三种CD的相溶解度图：CAPTISOLTM(SBE7-β-CD)、SBE5.2-γ-CD及SBE5.2-Et4.9-γ-CD。数据显示γ-CD环比β-CD环对与药物的结合更有利；但是将SBE5.2-γ-CD转化为SBE5.2-Et4.9-γ-CD使得与药物的结合更佳。
如下评价紫杉醇(TAXOL_)与HP-β-CD、SBE4-β-CD、SBE4.6-Et6-β-CD、SBE4.6-Et8.5-β-CD、CAPTISOL_、SBE5.2-γ-CD、SBE5.2-Me3.2-γ-CD、SBE5.2-Et3.5-γ-CD、SBE45.2-Et4.9-γ-CD以及SBE5.2-Et8.9-γ-CD的结合。制备含有CD(10mM或50mM，水，pH 4.5)的储备液并分成几部分。将过量的药物加入到CD溶液中然后将溶液涡旋、超声5分钟并在25℃下平衡24小时，然后达到平衡。将溶液离心，在1和5天后用HPLC测定各上清液中药物的浓度。在制备5天后测定紫杉醇在环糊精存在下储存于4℃的稳定性。用于溶解度试验的紫杉醇的浓度基于使用连接有UV/Vis检测器的HPLC方法得到的标准曲线来计算。数据总结于下表。
  10mM(CD)   50mM(CD)
CD(10mM)   紫衫醇(μg/ml)1天   紫衫醇(μg/ml)5天   紫衫醇(μg/ml)1天   紫衫醇(μg/ml)5天
  HP-β-CD   1.94   1.47   14.35   14.89
  SBE4-β-CD   3.25   1.08   9.39   10.11
  SBE4.6-Et6-β-CD   1.68   2.01   17.32   16.15
  SBE4.6-Et8.5-β-CD   2.27   2.81   13.71   13.29
  Captisol   1.04   1.03   14.12   13.33
  SBE5.2-γ-CD   0.96   1.44   8.14   7.73
  SBE5.2-Me3.2-γ-CD   1.34   1.92   13.81   12.90
  SBE5.2-Et3.5-γ-CD   3.53   3.74   20.06   18.36
  SBE5.2-Et4.9-γ-CD   2.96   4.10   16.31   17.64
  SBE5.2-Et8.9-γ-CD   7.29   7.52   40.29   40.18
受试环糊精中，发现SBE5.2-Et8.9-γ-CD在增溶紫杉醇方面最好。因此，在SBE5.2-Et8.9-γ-CD存在下测定紫杉醇的溶解度。
图15中所示为相溶解度图。用多西他赛(TAXOTERE_)及SBE5.2-Et8.9-γ-CD及SBE5.2-Et4.9-γ-CD进行类似的试验。在于25℃下涡旋、超声及平衡24小时后采集数据并总结于下表。
  CD   多西他赛的最大溶解度(mg/ml)(CD)＝10mM   多西他赛的最大溶解度(mg/ml)(CD)＝50mM   K(M-1)多西他赛
  SBE5.2-Et4.9-γ-CD   0.022   0.066   115
  SBE5.2-Et8.9-γ-CD   0.025   0.098   200
很明显在相同CD环上同时存在的AE和SAE链可以改善母体CD或AE-CD及SAE-CD的结合能力。
所有受试分子的结合能力随CD衍生物的DS(y)不同而改变。此变化不仅仅存在于具有不同结构的分子之间，还存在于具有相似结构的分子之间，如：尼莫地平、尼群地平、以及硝苯吡啶。
本发明的制剂可以包括一种或更多种的活性物质。包含于本发明中的活性物质的水中溶解度、生物利用度和亲水性值可在非常宽的范围内。本发明特别适用的活性物质包括不溶于水的、难溶于水的、微溶于水的、可溶于水的、易溶于水的、非常易溶于水的、疏水性或亲水性的治疗药物。普通技术人员应理解本发明制剂中所用的活性物质在各种情况下独立地选自任何已知的活性物质以及本文所公开的那些活性物质。所述活性物质不必与衍生化的环糊精复合或与衍生化的环糊精形成离子缔合。
活性物质通常包括能够对动物或人产生全身或局部产生作用的生理学或药理学活性物质。活性物质还包括农药(pesticide)、除草剂、杀虫剂(insecticide)、抗氧化剂、植物生长促进剂、灭菌剂、催化剂、化学试剂、食品、营养品、化妆品、维生素、不育抑制剂(sterility inhibitor)、促育剂(fertility instigators)、微生物、矫味剂、甜味剂、清洁剂、药物学有效的物质以及其它应用于药物、兽医、园艺、家用、食物、烹调、农业、化妆品、工业、清洁、糖果制造以及矫味用途的这种化合物。该活性物质可以其中性形式、离子形式、盐形式、碱形式、酸形式、天然形式、合成形式、非对映异构体形式、异构体形式、光学纯形式、外消旋体形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、类似物形式或其它的常见形式存在。
典型的药物学有效的活性物质包括营养品和营养物质、血液药物(hematological agent)、内分泌和代谢药物、心血管药物、肾脏和泌尿生殖药物、呼吸系统药物、中枢神经系统药物、胃肠道药物、抗感染药、生物和免疫药物、皮肤用药、眼用药、抗肿瘤药和诊断用药。示例性的营养品和营养物质包括：矿物质、微量元素、氨基酸、抗脂肪肝药、酶和螯合剂。示例性的血液药物包括：造血剂、抗血小板剂、抗凝剂、香豆素和茚满二酮衍生物、凝血剂、血栓溶解剂、抗镰形细胞形成剂、血液流变学药物(hemorrheologic agent)、抗血友病药、止血剂、血浆扩容剂和氯高铁血红素。示例性的内分泌和代谢药物包括：性激素、子宫活性药(uterine-active agent)、二膦酸酯、抗糖尿病药、葡萄糖升高药、肾上腺皮质类固醇、甲状旁腺激素、甲状腺药物、生长激素、垂体后叶激素、醋酸奥曲肽、伊米苷酶、鲑鱼降钙素、苯丁酸钠、无水甜菜碱、半胱胺酒石酸氢盐、苯甲酸钠和苯乙酸钠、甲磺酸溴隐亭酯、卡麦角林、痛风用药和解毒剂。
示例性的心血管药物包括益智药、抗心律失常药、钙离子通道阻滞剂、血管扩张药、抗肾上腺素药/交感神经阻滞剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、抗高血压药组合、嗜铬细胞瘤药物、高血压危象用药、抗高脂血症药、抗高脂血症药组合产品、休克用血管加压药、去除钾离子的树脂、乙二胺四乙酸二钠、心脏停博液、用于动脉导管未闭的药物以及硬化用药(sclerosing agent)。示例性的肾脏和泌尿生殖药物包括：间质膀胱炎用药、纤维素磷酸钠、抗阳萎药、醋羟胺酸(aha)、泌尿生殖器清洗药、胱氨酸耗竭剂、尿液碱化剂、尿液酸化剂、抗胆碱能药、泌尿器官胆碱能药、聚合磷酸盐结合剂、阴道制剂和利尿药。示例性的呼吸系统药包括：支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯生成抑制剂、呼吸吸入剂、鼻解充血剂(nosal decongestant)、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺剂、非镇静止咳药和祛痰剂。示例性的中枢神经系统药物包括：CNS激动剂、镇静激动止痛剂、镇静激动-拮抗止痛剂、中枢止痛剂、对乙酰氨基酚、水杨酸盐、非麻醉止痛剂、非甾体-抗炎药、偏头痛用药、止吐剂/抗晕眩剂、抗焦虑药、抗抑郁剂、精神病药、胆碱酯酶抑制剂、非巴比妥类镇静催眠药、非处方安眠药、巴比妥类镇静催眠药、普通麻醉药、注射局麻药、抗惊厥药、肌解痉药、抗帕金森氏病药、磷酸腺苷、胆碱能肌肉兴奋剂、二硫龙(disulfuram)、戒烟药(smoking deterrent)、透明质酸衍生物和肉毒杆菌毒素。示例性的胃肠道药物包括：H幽门药、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、硫糖铝、前列腺素类药、抗酸药、胃肠道抗胆碱能药/解痉药、美沙拉嗪、奥沙拉秦钠、巴柳氮二钠、柳氮磺吡啶、塞来昔布、因福利美(infliximab)、马来酸替加色罗、泄药、抗腹泻药、抗气胀药、脂肪酶抑制剂、胃肠道刺激物、消化酶、胃酸化剂(gastric acidifier)、胆液排泄增多剂、胆石溶解剂、口和喉用药品、全身除臭剂和肛门直肠制剂。示例性的抗感染药包括：青霉素、头孢菌素和相关的抗生素、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、氯霉素、奎诺酮类、氟奎诺酮、四环素类、大环内酯类、大观霉素、链阳性菌素、万古霉素、oxalodinone、林克酰胺类、口服和非胃肠道氨基糖苷类、多粘菌素E甲磺酸钠、多粘菌素B硫酸盐、杆菌肽、甲硝唑、磺胺、硝基呋喃、乌洛托品、叶酸拮抗剂、抗真菌剂、抗疟制剂、抗结核药、抗变形虫剂、抗病毒药、抗逆转录酶病毒药、抗麻风病药、抗原生动物药、驱虫剂以及cdc抗感染药。示例性的生物和免疫药物包括免疫球蛋白、单克隆抗体药物、抗蛇毒血清、自动免疫药物、变应原提取物、免疫药物(immunologicagent)以及抗风湿药。示例性的皮肤用药包括局部抗组胺制剂、局部抗感染药、抗炎药、抗牛皮癣药、抗皮脂溢产品、山金车油、收敛剂、清洁剂、辣椒素、破坏性药物(destructive agent)、干燥剂、酶制剂、局部免疫调节剂、角质软化剂、肝脏衍生复合体(liver derivative complex)、外用局麻药、米诺地尔、盐酸依氟鸟氨酸、光化学治疗药物、色素药物、局部毒性常春藤产品、局部嘧啶拮抗剂、吡硫翁锌、类维生素A、倍克罗汀(rexinoids)、灭疥癣药/灭虱药、伤口愈合剂、润肤剂、保护剂、防晒剂、软膏和洗剂基质、搽剂(rubs)和擦剂(liniment)、敷料和颗粒、以及生理冲洗液。示例性的眼科用药包括青光眼用药、肥大细胞稳定剂、眼用杀菌剂、眼用光疗用药、眼用润滑剂、人工泪液、眼高渗透压制剂以及接触镜产品。
示例性的抗肿瘤药包括：烷基化剂、抗代谢物、抗有丝分裂药、epipodophyllotoxins、抗生素、激素、酶、放射性药物、铂配位络合剂、蒽二酮、取代尿素、甲基肼衍生物、咪唑四嗪衍生物、细胞保护剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、类维生素A、倍克罗汀、单克隆抗体、蛋白质-酪氨酸酶抑制剂、卟吩姆钠、米托坦(o，p′-ddd)以及三氧化砷。示例性的诊断药物包括体内诊断辅助剂、体内诊断生物药和不透射线药。
上述所列条目并不能认为是对活性物质的穷举，而仅仅是在本发明范围内的许多具体实施方案的例举。许多其它活性物质可与本发明制剂一同给药。
本发明制剂可用于传递两种或更多种不同的活性物质。通过本发明的胶囊(capsule)可以提供活性物质的特殊组合。一些活性物质的组合包括：1)一种来自于第一种治疗种类的药物和另一种来自于相同治疗种类的不同药物；2)一种来自于第一种治疗种类的药物和另一种来自于不同疗效种类的不同药物；3)一种具有第一类生物活性的药物和另一种具有大致相同的生物活性的不同药物；4)一种具有第一类生物活性的药物和另一种具有第二种不同生物活性的不同药物。此处所述为示例性的活性物质组合。
一种包含在本发明制剂内的活性物质可以其药物学可接受的盐的形式存在。此处所用的“药物学可接受的盐”是所公开的化合物的衍生物，其中所述活性物质根据与所需的酸或碱反应形成离子键合对。药物学可接受的盐的实例包括由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规的非毒性盐或季铵盐。适当的非毒性盐包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及其它本领域普通技术人员所熟知的酸。所述盐还可制备自有机酸如氨基酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、以及其它本领域普通技术人员所熟知的酸。本发明的药物学可接受的盐可以通过常规的化学方法从包含碱或酸部分的母体活性物质合成。其它适当的盐的列举可见Remington′sPharmaceutical Sciences，17th.ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其相关内容并入此处作为参考。
SAE-AE-CD不必与包含其的制剂中存在的其它材料如活性物质结合。然而，如果SAE-AE-CD与另一种材料结合，则该结合可通过包合复合、生成离子对、氢键和/或范德华力形成。
阴离子衍生化的环糊精可以与酸可电离的(acid-ionizable)的物质复合或结合。此处所用的术语酸可电离的物质是指在酸存在下可变得离子化或被电离的任意化合物。酸可电离的物质至少包括一个遇酸或置于酸性介质中可被电离的酸可电离的官能团。示例性的酸可电离的官能团包括：伯胺、仲胺、叔胺、季铵、芳香胺、不饱和胺、伯硫醇、仲硫醇、锍、羟基、烯醇以及其它化学领域普通技术人员所熟知的官能团。
酸可电离的物质通过非共价离子键结合的程度对通过形成包合复合物而结合的程度可使用光谱方法如1HNMR、13CNMR或圆二色谱法测定，以及例如通过分析所述酸可电离的物质与阴离子衍生化的环糊精的相溶解度数据测定。本领域普通技术人员将能够应用这些常规的方法估计在溶液中发生的各种结合的量以确定各物种间是否正在主要通过非共价离子键结合或形成包合复合物而结合。在非共价离子键比包合复合物形成占优势的情况下，通过NMR或圆二色谱法测得的包合复合物的量将减少，尽管在那些情况下相溶解度数据显示各物种间大量结合；并且，通过相溶解度数据测定的酸可电离物质的固有溶解度一般将比在那些情况下所期望的高。
此处所用的术语非共价离子键是指在阴离子物种和阳离子物种之间形成的键。该键是非共价的，从而使两个物种一同形成盐或离子对。阴离子衍生化环糊精提供了离子对的阴离子物种而酸可电离的基团提供了离子对的阳离子物种。既然阴离子衍生化的环糊精是多价的，因此SAE-AE-CD可与一个或更多个酸可电离的物质或者阳离子物质形成离子对。
本发明的液体制剂可被转化为用于重构(reconstitution)的固体制剂。根据本发明可重构的固体组合物包括活性物质、衍生化的环糊精以及任选的至少一种其它药物赋形剂。用含水液体重构该组合物以形成得到保存的(preserved)的液体制剂。该组合物可包含固体衍生化的环糊精以及含有活性物质的固体以及任选的至少一种固体药物赋形剂的混合物(最少至不存在包合复合物)，使得活性物质的大部分在重构前不与衍生化的环糊精复合。或者，该组合物可包含衍生化的环糊精以及活性物质的固体混合物，其中所述活性物质的大部分在重构前与所述衍生化的环糊精复合。该可重构的固体还可包含衍生化的环糊精以及其中基本上全部或至少大部分与衍生化的环糊精复合的活性物质。
所述可重构的制剂可根据任意的以下方法制备。首先制备本发明的液体制剂，然后通过以下方法形成用于重构的固体：冻干法(冷冻-干燥)、喷雾-干燥、喷雾冷冻-干燥、抗溶剂沉淀(antisolvent precipitation)、各种利用超临界流体或接近超临界的流体的方法、或其它本领域普通技术人员所熟知的方法。
包含在本发明制剂中的液体载体包括含水液体载体或不含水的液体载体，含水液体载体如水、含水醇、或含水有机溶剂。
尽管并非必需，但本发明的制剂可包含一种或多种选自以下组中的药物赋形剂：常规的防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、增容剂(bulking agent)、着色剂、复合增强剂、冷冻保护剂、电解质、葡萄糖、乳化剂、油、增塑剂、增溶剂、稳定剂、渗透压调节剂、矫味剂、甜味剂、吸附剂、抗粘剂、粘合剂、稀释剂、直接压制赋形剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、遮光剂、打光剂、络合剂、芳香剂、其它本领域普通技术人员所熟知的用于制剂中的辅料、以及其组合。
此处所用的术语“吸附剂”意指能够通过物理的或化学的(化学吸附作用)手段将其它分子吸附到其表面的物质。这样的化合物包括但不限于粉状并活化的炭以及其它本领域普通技术人员所熟知的物质。
此处所用的术语“碱化剂”意指为使产物稳定而用于提供碱性介质的化合物。这样的化合物包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸及三乙醇胺以及其它本领域普通技术人员所熟知的化合物。
此处所用的术语“酸化剂”意指为使产物稳定而用于提供酸性介质的化合物。这样的化合物包括但不限于醋酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其它α-羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及其它本领域普通技术人员所熟知的化合物。
此处所用的术语“抗粘剂”是指在生产中防止固体剂型配方成分粘附于压片机的冲及冲模的物质。这些化合物包括但不限于硬酯酸镁、滑石、硬酯酸钙、山嵛酸甘油酯、PEG、氢化植物油、矿物油、硬酯酸及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“粘合剂”是指用于使固体制剂中粉末微粒相粘连的物质。这些化合物包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、可压性蔗糖(如，NuTab)、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮及预胶化淀粉以及本领域的普通技术人员所熟知的其它物质。
需要时粘合剂也可以包括在所述剂型中。示例性的粘合剂包括阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素材料如甲基纤维素及羧甲基纤维素钠、海藻酸及其盐、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖、斑脱土、蔗糖、转化糖、泊洛沙姆(PLURONICTM F68，PLURONICTM F127)、胶原、白蛋白、明胶、非水溶剂中的纤维素、其组合以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。其它的粘合剂包括例如聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯山梨聚糖酯、聚环氧乙烷、其组合以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的常规防腐剂为用于至少减少污染菌数(bioburden)增加的速率、但是优选维持污染菌数稳定或在污染后降低污染菌数的化合物。这种化合物包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、西吡氯铵、氯代丁醇(chlorobutanol)、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、十四烷基对甲基吡啶氯化物、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、麝香草酚及羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯或羟苯丁酯、以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。应理解一些防腐剂可能与SAE-AE-CD相互作用从而降低防腐效果。但是，通过调整所选择的防腐剂及防腐剂与SAE-AE-CD的浓度即可充分地保护制剂。
此处所用的术语“稀释剂”或“填充剂”是指在制备固体剂型时用作填充物以产生所需的体积(bulk)、流动特性及压制特性的惰性物质。这种化合物包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、右旋糖、碳酸镁、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、碳酸钙沉淀、山梨醇、及淀粉以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“直接压制赋形剂”是指用于压制固体剂型的化合物。这种化合物包括但不限于磷酸氢钙(如，Ditab)及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“抗氧化剂”是指抑制氧化并从而用于预防制剂被氧化而变质的物质。这种化合物包括但不限于丙酮、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、柠檬酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、巯基乙酸、EDTA、喷替酸(pentetate)及焦亚硫酸钠以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“缓冲剂”是指用于抵抗稀释或加入酸或碱时pH变化的化合物。这种化合物包括但不限于乙酸、乙酸钠、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、氨基乙酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷、酒石酸钠及无水柠檬酸钠及二水柠檬酸钠以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
复合增强剂可以加入到本发明的制剂中。当这种物质存在时，可以改变环糊精/活性物质的比例。复合增强剂为可增强活性物质与环糊精的复合的化合物。适宜的复合增强剂包括一种或多种药物学惰性的水溶性聚合物、羟酸、以及其它通常用于经保存的制剂以提高特定药物与环糊精的复合的有机化合物。
亲水性聚合物可用作复合增强剂、溶解度增强剂和/或水活性降低剂以提高含有环糊精基防腐剂的制剂的性能。Loftsson已经公开许多适于与(未衍生化的或衍生化的)环糊精联合应用以提高环糊精的性能和/或特性的聚合物。适宜的聚合物公开于Pharmazie(2001)，56(9)，746-747；International Journal of Pharmaceutics(2001)，212(1)，29-40；Cyclodextrin：From Basic Research to Market，International Cyclodextrin Symposium，10th，Ann Arbor，MI，United States，May 21-24，2000(2000)，10-15(WackerBiochem Corp.：Adrian，Mich.)；PCT国际公开No.WO 9942111；Pharmazie，53(11)，733-740(1998)；Pharm.Technol.Eur.，9(5)，26-34(1997)；J Pharm.Sci.85(10)，1017-1025(1996)；欧洲专利申请EP0579435；Proceedings ofthe International Symposium on Cyclodextrins，9th，Santiago de Comostela，Spain，May 31-June 3，1998(1999)，261-264(Editor(s)：Labandeira，J.J.Torres；Vila-Jato，J.L.Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，Neth)；S.T.P.Pharma Sciences(1999)，9(3)，237-242；ACS Symposium Series(1999)，737(Polysaccharide Applications)，24-45；Pharmaceutical Research(1998)，15(11)，1696-1701；Drug Development and Industrial Pharmacy(1998)，24(4)，365-370；International Journal of Pharmaceutics(1998)，163(1-2)，115-121；Book of Abstracts，216th ACS National Meeting，Boston，August23-27(1998)，CELL-016，American Chemical Society；Journal of ControlledRelease，(1997)，44/1(95-99)；Pharm.Res.(1997)14(11)，S203；Investigative Ophthalmology & Visual Science，(1996)，37(6)，1199-1203；Proceedings of the International Symposium on Controlled Release ofBioactive Materials(1996)，23rd，453-454；Drug Developmentand IndustrialPharmacy(1996)，22(5)，401-405；Proceedings of the InternationalSymposium on Cyclodextrins，8th，Budapest，Mar.31-Apr.2，(1996)，373-376.(Editor(s)：Szejtli，J.；Szente，L.Kluwer：Dordrecht，Neth.)；Pharmaceutical Sciences(1996)，2(6)，277-279；European Journal ofPharmaceutical Sciences，(1996)4(SUPPL.)，S144；Third EuropeanCongress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh，Scotland，UK September15-17，1996；Pharmazie，(1996)，51(1)，39-42；Eur.J.Pharm.Sci.(1996)，4(Suppl.)，S143；美国专利No.5,472,954以及No.5,324,718；InternationalJournal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Dec.29，1995)126，73-78；Abstracts of Papers of the American Chemical Society，(02 APR 1995)209(1)，33-CELL；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1994)2，297-301；Pharmaceutical Research(New York)，(1994)11(10)，S225；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Apr 11，1994)104，181-184；以及International Journal of Pharmaceutics(1994)，110(2)，169-77；其全部内容并入此处作为参考。
其它适宜的聚合物为药物制剂领域常用的公知赋形剂，其可见于如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Alfonso R.Gennaro(编辑)，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，pp.291-294；AlfredMartin，James Swarbrick以及Arthur Commarata，Physical Pharmacy.Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences，3rd edition(Lea& Febinger，Philadelphia，PA，1983，pp.592-638)；A.T.Florence and D.Altwood，(Physicochemical Principles of Pharmacy，2nd Edition，MacMillanPress，London，1988，pp.281-334。这些文献的全部内容并入此处作为参考。其它适宜的聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如纤维素的水溶性衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊粉、果胶、海藻酸衍生物(如海藻酸钠)及琼脂，以及多肽如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚如羟丙基甲基纤维素及其它的混合醚如羟乙基乙基纤维素及羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、以及羧甲基纤维素及其盐，尤其是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)及聚乙烯衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及聚苯乙烯磺酸酯)、以及丙烯酸的多种共聚物(如卡波姆)。此处未提名但符合水中溶解度、药物学可接受性及药理学非活性标准的其它天然、半合成及合成聚合物同样被认为在本发明的范围内。
此处所用的芳香剂为可以产生可觉察的芳香、气味或香气的相对挥发性的物质或物质组合。示例性的芳香剂包括那些通常被作为FD&C接受的物质。
此处所用的术语“助流剂”是指用于固体制剂以提高固体物料的流动性的物质。这种化合物包括但不限于胶体氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、胶体硅、磷酸钙、硅水凝胶以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“润滑剂”是指用于固体剂型中以减少压制时的摩擦的物质。这种化合物包括但不限于硬酯酸钙、硬酯酸镁、PEG、滑石、矿物油、硬酯酸及硬脂酸锌以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“遮光剂”是指用于生成遮光涂层的化合物。其可以单独应用或与着色剂联合使用。这种化合物包括但不限于二氧化钛、滑石以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“磨光剂”是指用于赋予固体剂型迷人光泽的化合物。这些化合物包括但不限于巴西棕榈蜡、白蜡及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“崩解剂”是指用于固体剂型中以促进固体团块瓦解为更易于分散或溶解的小颗粒的化合物。示例性的崩解剂包含例如但不限于淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、它们的预胶化以及改性淀粉、甜味剂、粘土、脱斑土、微晶纤维素(如Avicel)、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、cellulose polyacrilin potassium(如Amberlite)、海藻酸盐、羟乙酸淀粉钠、树胶、琼脂、瓜尔胶、槐豆、刺梧桐、果胶、黄蓍胶、交联聚维酮以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“稳定剂”是指用于稳定治疗剂以对抗可降低所述药物的治疗效果的物理、化学或生物化学过程的化合物。适宜的稳定剂包括但不限于白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸及其它氨基酸、烟酰胺、sodium acetyl tryptophonate、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠及糖精钠以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“渗透压调节剂”是指能够用于调节液体制剂渗透压的化合物或多种化合物。适宜的渗透压调节剂包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、海藻糖以及本领域普通技术人员所熟知的其它化合物。在一个具体实施方案中，液体制剂的渗透压与血液或血浆的渗透压接近。
此处所用的术语“消泡剂”是指预防或减少在液体制剂表面生成的泡沫的量的化合物或多种化合物。适宜的消泡剂包括二甲硅油、西甲硅油、辛苯昔醇(octoxynol)以及本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
此处所用的术语“增容剂”是指用于大量加大固体产品体积和/或在冻干期间协助控制液体制剂的性质的化合物。这种化合物包括但不限于右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲基亚砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸钙以及本领域普通技术人员所熟知的其它化合物。
此处所用的术语“冻干保护剂”是指在冻干期间用于保护活性治疗剂不被物理或化学降解的化合物。这种化合物包括但不限于二甲基亚砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇以及本领域普通技术人员所熟知的其它化合物。
此处所用的术语“乳化剂”或“乳化物质”是指加入至乳剂乳剂的一种或多种相成份中以稳定化内相在外相中的液滴的化合物。这种化合物包括但不限于卵磷酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、脱水山梨醇酯、硬酯醇、泰洛沙泊、黄蓍胶、黄原胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、斑脱土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、胆固醇、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、辛苯聚糖、油醇、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠以及本领域普通技术人员所熟知的其它化合物。
可以将溶解度增加剂加入本发明的制剂中。溶解度增加剂为在液体制剂中时可提高活性物质的溶解度的化合物或多种化合物。当存在这种物质时，环糊精/活性物质的比例可以改变。适合的溶解度增加剂包括一种或多种有机溶剂、清洁剂、肥皂、表面活性剂以及其它通常用于非胃肠道制剂中以提高特定物质的溶解度的有机化合物。
适合的有机溶剂包括如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、poloxomer以及本领域普通技术人员所熟知的其它溶剂。
本发明的制剂也可包含油，如不挥发性油如花生油、芝麻油、棉花籽油、玉米油及橄榄油；脂肪酸如油酸、硬脂酸及异硬脂酸；以及脂肪酸酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯及乙酰化的脂肪酸甘油酯。其还可包含醇如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油及丙二醇；甘油缩酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇；醚如聚乙二醇450；以及石油烃，如矿物油及矿酯；或它们的混合物；可添加或不添加药物学适宜的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。
应理解，用于药物制剂领域中所用的化合物通常具有多种功能或用途。因此，如果某化合物于此处仅提及一次或用于定义多于一种术语，其用途或功能不应被理解为仅限于所提及的用途或功能。
本发明的制剂还可包含生物盐(biological salt)、氯化钠、氯化钾或其它电解质。
由于一些活性物质易于被氧化降解，因此本发明的液体制剂可以脱氧。例如，通过充入惰性气体如氮气或氩气或通过使惰性气体在液体制剂中鼓泡使容纳有液体制剂的容器的顶空为无氧、基本无氧或氧气减少。对于长期储存，含有易于被氧化降解的活性物质的液体制剂优选储存于无氧或低氧环境中。从制剂中去除氧气将会提高制剂对好氧微生物防腐性；然而，向制剂中加入氧气将会提高对厌氧菌的防腐性。
用于此处的短语“药物学可接受的”是指在合理的医学判断范围之内，那些化合物、物质、组合物和/或剂型适用于与人类及动物的组织相接触而没有额外的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，并与合理的收益/风险比相匹配。
此处所用的术语“患者”或“受试者”是指恒温动物如哺乳动物，例如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛(bovine cow)、绵羊以及人类。
本发明的制剂将含有有效量的活性物质。术语“有效量”是指活性物质的量足以诱发产生所需的或有益的反应，或者换句话说，所述量足以在向受试者给药时诱发产生可感知的生物反应。
以下的实施例详细描述了用于制备SAE-CD、AE-CD及SAE-AE-CD的几种不同方法。通常在中性至碱性含水介质中将环糊精起始原料暴露于烷基化剂和/或磺基烷基化剂。烷基化基和/或磺基烷基化剂可以递增地加入或一次性加入(as a bolus)，且其可在环糊精起始原料暴露于任选的碱性含水介质之前、期间或之后加入。额外的碱性物质或缓冲物质可按需要加入以保持pH在所需的范围之内。衍生化反应可以在环境温度至升温下进行。一旦烷基化和/或磺基烷基化分别进行到所需的程度，通过加入酸任选地终止反应。将反应环境进一步处理(如溶剂沉淀、过滤、离心、蒸发、浓缩、干燥、色谱法、渗析和/或超滤)以除去不需要的物质并生成SAE-AE-CD组合物。最终处理后，所述组合物可以为固体、液体、半固体、凝胶、糖浆、糊剂、粉末、聚集物、微颗粒、小球、浓缩物、可重构固体、混悬液、玻璃状、晶体块、无定形物、颗粒、小珠、乳剂或湿团块(wet mass)形式。
当配制为剂型时，SAE-AE-CD可以可重构固体、片剂、胶囊、丸剂、锭剂、贴片、渗透装置、stick、栓剂、植入剂、胶剂(gum)、泡腾组合物、注射液体、眼用或鼻用溶液或吸入粉末或溶液的形式存在。
本发明还提供制备包含SAE-AE-CD和活性物质的液体制剂的方法。第一种方法包括以下步骤：生成第一种含有环糊精衍生物的含水溶液；生成含有活性物质的第二种含水溶液或混悬液；以及将所述第一种与第二种溶液混合以生成液体制剂。第二种方法与第一种相似，但将活性物质直接加入第一种溶液中而不生成第二种溶液。第三种方法与第一种方法相似，但将环糊精衍生物直接加入第二种溶液/混悬液中而不生成第一种溶液。第四种方法包括将含有活性物质的溶液加入到粉末状或颗粒状环糊精衍生物中的步骤。第五种方法包括以下步骤：将活性物质直接加入粉末状或颗粒状环糊精衍生物中；加入第二种溶液。第六种方法包括以下步骤：通过以上任一种方法生成液体制剂然后通过冻干、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、抗溶剂沉淀、利用超临界流体或接近超临界的流体的方法或其它本领域已知的用于制备可重构粉末的方法分离出固体物质。
制备液体制剂的方法的特定实施方案包括的实施方案中：1)所述方法进一步包括通过孔径为0.1微米或更大的过滤介质对该制剂进行无菌过滤的方法；2)通过辐射或高压灭菌来使液体制剂无菌；3)所述方法进一步包括从溶液中分离固体的方法；4)将氮气或氩气或其它药物学可接受的惰性气体充入溶液中以除去溶于和/或在表面与溶液接触的大部分氧气。
本发明的另一方面提供含有活性物质、环糊精衍生物及任选的至少一种其它药物赋形剂的可重构的固体药物组合物。当用含水液体使该组合物重构以形成保存的液体制剂时，其可通过注射、输注、局部途径、吸入或口服向患者给药。
该可重构固体药物组合物包括的具体实施方案中：1)所述组合物含有固体SAE-AE-CD以及含活性物质的固体的组合物，其中所述含活性物质的固体含有活性物质以及至少一种固体药物赋形剂从而使大部分活性物质在重构之前不与SAE-AE-CD复合；和/或2)所述组合物含有SAE-AE-CD及活性物质的固体混合物，其中大部分所述活性物质在重构之前与SAE-AE-CD复合。
本发明的SAE-AE-CD可用于药物剂型、药物组合物或其它物质的组合中。这些CD还将可用于但不局限于分析试剂用于食物及化妆品中、以及作为环境净化剂。
鉴于以上描述及以下的实施例，本领域普通技术人员无需过多的试验即可实施如所要求保护的本发明。参考以下实施例将能更好地理解前述说明，在以下实施例中详细记载了用于制备本发明分子、组合物以及制剂的某些过程。在提到这些实施例时均为举例说明的目的。下列实施例不应被认为是穷举性的，而只是用于举例说明本发明预期的许多具体实施方案中的几个。
实施例1
可使用下列通用的方法制备本发明的示例性SAEx-AEy-CD，其中用AE前体衍生化碱性含水介质中的SAE-CD生成SAEx-AEy-CD。
将SAEx-CD置于存在足以使所得混合物为碱性并使环糊精环上的至少一个羟基取代基去质子化的量的碱性物质的含水介质中。将足以醚化所述SAEx-CD的摩尔量的AE前体加入所述混合物中以生成具有所需的AE的DS的SAEx-AEy-CD。碱性物质可于将SAEx-CD暴露于AE前体之前、期间或之后加入。y∶x的比例可通过在反应期之前、期间控制AE前体与SAEx-CD的摩尔比例确定，或者可在反应完成后或SAEx-AEy-CD的纯化完成后通过于此描述的其它方法测定。
实施例2
可使用下列可供选择的通用方法制备本发明示例性的SAEx-AEy-CD，其中用SAE前体衍生化碱性含水介质中的AE-CD生成SAEx-AEy-CD。
将AEy-CD置于存在足以使所得混合物为碱性并使环糊精环上的至少一个羟基取代基去质子化的量的碱性物质的含水介质中。将足以醚化所述AEy-CD的摩尔量的SAE前体加入所述混合物中以生成具有所需的SAE的DS的SAEx-AEy-CD。碱性物质可于将AEy-CD暴露于SAE前体之前、期间或之后加入。y∶x的比例可通过在反应期之前、期间控制SAE前体与AEy-CD的摩尔比例确定，或者可在反应完成后或SAEx-AEy-CD的纯化完成后通过于此描述的其它方法测定。
实施例3
可使用下列可供选择的通用方法制备本发明示例性的SAEx-AEy-CD，其中用SAE前体和AE前体衍生化碱性含水介质中的未衍生化的母体CD生成SAEx-AEy-CD。
将母体环糊精(CDz，其中“z”表示摩尔数)置于存在足以使所得混合物为碱性并使环糊精环上的至少一个羟基取代基去质子化的量的碱性物质的含水介质中。将足以醚化母体CD的摩尔量的SAE前体、AE前体或它们的混合物加入母体环糊精中以分别生成SAE-CD、AE-CD或SAEx-AEy-CD。碱性物质可于将母体CD暴露于前体之前、期间或之后加入。SAE前体及AE前体可以顺次、同时或以重叠的方式加入。x∶y、x∶z、y∶z及x∶y∶z的摩尔比例可以在反应期之前或期间通过控制SAE前体和AE前体与母体CD的摩尔比例而确定，或者在反应完成后或SAEx-AEy-CD的纯化完成后通过于此描述的其它方法测定。
该反应也可以顺次进行，其中加入SAE前体并使其进行完全，不经进一步纯化即加入AE前体进行反应。
实施例4
下列方法用于通过毛细管电泳分析SAE-AE-CD。
使用配有UV吸收检测器的Beckman P/ACE 2210毛细管电泳系统(Beckman instruments，Inc.，Fullereton，CA)分析各种SBE-β及SBE-γCD衍生物的5mM溶液。分离于25℃下使用熔融石英毛细管(内径50μm全长57cm、有效长度50cm)用pH7.0的23mM苯甲酸及25mmTRIS(三羟甲基氨基甲烷)作为运行缓冲液(running buffer)进行。
在每一次进样前按照以下洗涤顺序处理毛细管：7体积交换量(volume exchanges，VE)的水、5VE的0.01N NaOH、3VE水、5VE运行缓冲液。检测器设定于230nm。电流为25-30μA。样品通过压力进样引入：5psi、1s。
图2-3所示为分析SBE5.2-γ-CD(图2)及SBE5.2-Et4.9-γ-CD(图3)得到的电泳图。电泳图显示各峰对应于各种异构体。例如图2显示九个峰，其中每个峰都对应具有如峰顶数字所示的取代度的SBE-γ-CD。因此，起始原料SBE5.2-γ-CD实际上含有约九个不同的种类，即SBE1-9-γ-CD。但是如通过平均峰面积所测，SBE基团的平均TDS为5.2。
图3也显示九个编号的峰，因为其为源自SBE5.2-γ-CD的乙基醚衍生物的电泳图。乙基醚取代的TDS以NMR通过积分下述谱图的峰测得。
实施例5
下列方法用于评价环糊精衍生物的含水量。
使用Brinkman 652 Karl-Fischer电量计(Brinkman Instruments Co.，IL)一式三份测定5-10mg的各样品。将已知重量的固体CD加入到Karl-Fischer电量计中并读出样品中水的总量。然后将其转化为固体的百分比从而得出样品的含水百分比。
实施例6
通过以Bruker Avance 400或500设备在D2O中测定1HNMR、13CNMR、COSY NMR及HMQC来鉴定环糊精衍生物。
图1所示为SBE4.6-Et6.0-β-CD的HMQC谱图。在图中指出了对应于吡喃葡萄糖碳上的所示碳原子的峰归属。含有SBE侧链、乙基侧链、以及两者皆有的化合物的HMQC谱图显示因取代引起的化学位移变化具有一致的模式。SBE取代和乙基取代的影响非常相似，因为在各种情况下都会形成到糖碳的醚键，在醚氧原子的另一侧有-CH2基，而另一个碳连到其上。直接取代的糖碳向低场位移约8ppm，而连接到该碳上的质子向高场位移-0.2ppm。与该取代位置相邻的糖碳向高场位移2-3ppm，而连接到该碳上的质子向低场位移约-0.2ppm。在2位的取代对于C-1和H-1信号的影响很明显。在6位的取代的影响在碳谱上也容易看到，因为C-6比其他糖碳向高场位移10ppm以上。在3位的取代的影响较难以观察到。C-2或C-3位的取代使该碳信号位移至接近C-4的位移，然而，C-3位的取代使C-4信号向高场位移并使C-3向低场位移。
图4所示为SBE4.6-β-CD、SBE4.6-Et6.0-β-CD、SBE4.6-Et9-β-CD及Et-β-CD组合物的13CNMR谱。
图5所示为本发明的SAE-AE-CD、具体而言是SBE4.6-Et6.0-β-CD的C2、C3和C6碳原子的放大的13CNMR谱。利用峰的振幅测定取代度。分析1D谱用于定量(测定DS)。首先，由于糖碳的T1值短，因此将脉冲间延迟(inter-pulse delay)设为高于5×T1。然而，除了整个分子的迁移率(mobility)外还具有内部迁移率的所述侧链碳却显示出更大的NOE，并且同时具有更长的T1值。NOE对所观测的信号强度具有更大的影响。这意味着人们不能够简单地通过积分以通常的参数获得的碳谱而确定乙基或SBE基团的数量；这些碳相对于糖碳具有不成比例的增大的信号。但是对照取代的6个碳积分未取代的6个碳，或者对照另一乙基碳积分一种乙基CH3的情况较好。在这种情况下T1值和NOE非常相似。因此可以直接从信号6确定6位取代的量，从信号1确定2位取代的量。此外我们从1H谱知道总取代度，因此通过比较产物与起始原料的差异可确定在3位的取代水平。从SBE的13C谱中可明显看出2位高度取代而6位反应得较少。取代得次序似乎为2＞3＞6。然而，在随机的乙基中，6位比2位衍生化的程度更大。同时乙基CH3碳信号分裂成3个信号。可以合理地假定它们对应于在2、3或6位的乙基取代，因而我们可以直接由这些碳信号测定乙基取代水平。在这种情况下，取代次序为6＞2＞3。
应注意当使用不同的测定方法时报导的特定环糊精组合物的DS或TDS可能有轻微的不同。除非另有说明，物质的DS或TDS为试验测定值的精确估计。
实施例7
下列通用方法用于测定各种活性物质/环糊精衍生物组合的相溶解度图。
溶解度试验使用由Higuchi和Connors(T.Higuchi and K.A Connors，″Phase solubility techniques″，Advance in Analytical Chemistry andInstrumentation，vol.4(1965)，117-212)所记载的相溶解度方法进行。
将过量的药物加入到含有CD的水溶液(浓度范围为0至0.10M)中。将该溶液于室温下平衡24小时后，得到混悬液。将该混悬液于3000rpm离心5分钟(DynacTM centrifuge，Clay Adams，Parsippany，NJ.)。从上清液得到20μL样品并用glass重蒸水稀释至1-5ml。通过带有UV检测器的HPLC在所设定在取决于所分析的药物的特定波长(λ，nm)下测定稀释后溶液中的药物量。
HPLC装置由以下部分组成：a)LC-10AT液相色谱、SIL-10A自动进样器、SPD-10A-Vis检测器及SCL-10系统控制器(SchimadzuScientific Instruments，Inc.Japan)；b)Hewlett Packard 1090 Series L，Rheodyne，(Cotati)进样器，连接有Agilent ChemStation数据处理系统的二极管阵列检测器；色谱柱为15cm×4.6mm i.d.C18 ODS Hypersil(孔径为5μm)。
流动相根据被分析药物的性质及其与色谱载体的相互作用的行为来选择。适于特定药物的示例性条件在下表中进行详述。
  药物   流动相   λnm
  喜树碱   H2O∶CH3CN∶蚁酸(6.5∶3.0∶0.05V/V)pH＝4.4   370
  α-甲基-泼尼松龙   CH3CN∶醋酸盐缓冲液(0.02M)(30∶70V/V)pH＝4.7   254
  硝苯地平   H2O∶CH3CN(6.0∶4.0V/V)+Acedic acid/醋酸铵pH＝4.0   340
  卡马西平   CH3CN∶磷酸盐缓冲液(45∶55V/V)pH＝6.5   215
实施例8
下列通用方法用于测定活性物质/环糊精衍生物组合形成包合复合物的程度。监测由于药物形成包合复合物而产生的吸光度的变化。测定在固定的底物浓度下吸光度值随配体总浓度的变化。根据被分析的药物而选择适当的分析波长。使用配备有数据处理软件及具有水套的多单元附件(multicell attachment)的Perkin Elmer双光束UV/Vis Lamda 6装置进行分析。在实验期间使用循环水浴以提供恒温。数据使用Foster等：R.Foster，D.L.Hammich，A.A Wardley(Interaction of Polynitro compoundswith Aromatic Hydroquinones and Bases.Part III.A New Method forDetermining the Association Constants for Certain Interactions betweenNitro Compounds and Bases in Solution.J.Chem.Soc.(1953)3817-20)所描述的方法线性化。
将1μl等分试样的浓环糊精溶液(0.1M)递增地加入到含有药物(5×10-5M)的溶液中，而参比溶液中不含药物。每次加入1μl环糊精至最大体积为10μl。含药物和含环糊精的溶液均通过Acrodisc过滤器过滤。使用所配的体积为1.5ml、光程为1cm的石英比色杯。每次通过5.0μlHamilton注射器直接在于比色杯中的药物溶液内滴定1μl环糊精溶液。将含药物的比色杯倒转以利于复合物生成并在测定前平衡5分钟。以下条件用于下表中所示的药物。
  药物   λmax   pH
  α-甲基-泼尼松龙   246   6.5
  泼尼松龙   246   6.5
  硝苯地平   340   6.5
  尼莫地平   340   6.5
  尼群地平   340   6.5
  克霉唑   266   3.0
  曲安西龙   238   6.5
  卡马西平   215   6.5
实施例9
使用下列方法制备制备示例性的SBE-β-CD及SBE-γ-CD，其中用SBE前体分别衍生化碱性含水介质中的母体CD生成SBEx-β-CD或SBE-γ-CD。
将β或γCD溶于4N NaOH水溶液中。将所述混合物加热至75℃，并搅拌直到完全溶解。每10分钟加入分为四等份1，4-丁磺酸内酯。加入的等份的量与最终产物的取代度成比例。监测反应的pH值1.5小时，需要时用4N的NaOH水溶液调节pH为9-10。使该反应继续进行16小时。用冷水稀释反应介质(反应体积的50％)，冷却至室温并用3N的HCL水溶液中和(pH6.8-7.2)。将溶液通过0.45μm过滤器进行过滤，稀释至约为5％溶液并用水渗析。超滤终点用毛细管电泳测定，其中滤液显示没有或基本没有4-羟基丁磺酸钠盐和/或4，4-二磺基丁基醚二钠盐存在，并通过与0.1M的AgNO3溶液的沉淀反应测定，其中滤液显示没有或基本没有氯阴离子存在。将所得溶液用Rotavap于50℃真空浓缩并冷冻干燥。烷基化剂的当量及反应产率如以上指向SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的各表中所示。
实施例10
使用下列方法制备示例性的SBE-Et-β-CD及SBE-Et-γ-CD，其中用AE前体分别衍生化碱性含水介质中的起始原料SBE-β-CD或SBE-γ-CD以分别生成SBEx-Ety-β-CD或SBEx-Et-γ-CD。
将具有所需的SBE的DS(取代度)的SBE-β-CD或SBE-γ-CD衍生物溶于4N的NaOH水溶液中。将混合物于室温下搅拌至完全溶解。每10分钟加入分为四等份硫酸二乙酯，或直到生成澄清的溶液。加入的等份的量与最终产物乙基化取代度成比例。监测反应的pH值1小时，需要时用4N的NaOH水溶液调节pH为9-12。使该反应继续进行72小时。用水稀释反应介质(反应体积的50％)、冷却至室温并用3N的HCL水溶液中和(pH6.8-7.2)。将溶液通过0.45μm的过滤器过滤，稀释至约为5％溶液并用水渗析(超滤)。超滤终点通过与0.1M的AgNO3溶液的沉淀反应测定(滤出液显示不存在氯阴离子)。将所得溶液用Rotavap于50℃真空浓缩并冷冻干燥。烷基化剂的当量及反应产率如以上指向SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的各表中所示。
实施例11
使用下列方法制备示例性的SBE-Me-β-CD及SBE-Me-γ-CD，其中用AE前体分别衍生化碱性含水介质中的起始原料SBE-β-CD或SBE-γ-CD以分别生成SBEx-Mey-β-CD或SBEx-Mey-γ-CD。
将具有所需的SBE的DS的SBE-β-CD或SBE-γ-CD衍生物溶于4N的NaOH水溶液中。将混合物于室温下搅拌至完全溶解。将反应液于冰/水浴中冷却。每10分钟加入分为四等份的硫酸二甲酯，或直到生成澄清的溶液。加入的摩尔当量与最终产物的甲基化取代度成比例。监测反应的pH值1小时，需要时用4N的NaOH水溶液调节pH为9-12。使该反应于室温下继续进行48小时。用冷水稀释反应介质(反应体积的50％)、冷却至室温并用3N的HCL水溶液中和(pH6.8-7.2)。将溶液通过0.45μm的过滤器过滤，稀释至约为5％溶液并用水渗析(超滤)。超滤终点通过与0.1M的AgNO3溶液的沉淀反应测定(滤液显示不存在氯阴离子)。将所得溶液用Rotavap于50℃真空浓缩并冷冻干燥。烷基化剂的摩尔当量及反应产率如以上指向SAE-AE-γ-CD及SAE-AE-β-CD的各表中所示。
实施例12
方法A
使用下列“一步”法制备示例性的SBE-Et-β-CD及SBE-Et-γ-CD，其中用SAE前体分别衍生化碱性含水介质中的母体β-CD或γ-CD生成SBEx-β-CD或SBEx-γ-CD，然后用AE前体处理该SBE-CD分别生成SBE-Et-β-CD和SBE-Et-γ-CD。
将β-CD或γ-CD溶于4N NaOH水溶液中。将所述混合物加热至75℃，并搅拌直到完全溶解。每10分钟将分为四等份的1，4-丁基磺酸内酯加入至溶液中。加入的等份的量与最终产物的取代度成比例。监测反应的pH值1.5小时，需要时用4N的NaOH水溶液将pH调节为9-10。使该反应继续进行16小时。之后监测pH并用4N的NaOH(5当量)水溶液调至10-12。将混合物冷却至室温，并加入分为四等份的硫酸二乙酯。加入的量与所需的TDS成比例。使该反应于室温下继续进行72小时。用冷水稀释(反应体积的50％)反应介质，冷却至室温并用3N的HCL水溶液中和(至pH6.8-7.2)。将溶液通过0.45μm的过滤器过滤，稀释至约为5％的溶液并用水渗析(超滤)。超滤终点用毛细管电泳(滤液显示没有或基本没有4-羟基丁磺酸钠盐和/或4，4-二磺基丁基醚二钠盐存在)并通过与0.1MAgNO3溶液的沉淀反应(滤液显示没有或基本没有氯阴离子存在)进行测定。所得溶液用Rotavap于50℃真空浓缩并冷冻干燥。
方法B
使用下列“一步”法制备示例性的SBE-Et-β-CD及SBE-Et-γ-CD，其中用AE前体分别衍生化碱性含水介质中的母体β-CD或γ-CD生成Ety-β-CD或Ety-γ-CD，然后用SAE前体处理该Et-CD分别生成SBEx-Ety-β-CD和SBEx-Ety-γ-CD。
除了起始原料的加入顺序颠倒外均按照方法A的程序进行。AE前体与碱性介质中的母体CD反应，所得AE-CD与SAE前体反应生成所需的产物。
实施例13
方法A
使用下列“一步”(one-pot)法制备示例性的SBE-Me-β-CD及SBE-Me-γ-CD，其中用SAE前体碱性分别衍生化含水介质中的母体β-CD或γ-CD以生成SBEx-β-CD或SBEx-γ-CD，然后用AE前体处理该SBE-CD分别生成SBE-Me-β-CD和SBE-Me-γ-CD。
除了使用硫酸二甲酯而不是硫酸二乙酯作为AE前体外均按照实施例12(方法A)的方法进行。
方法B
使用下列“一步”法制备示例性的SBE-Me-β-CD及SBE-Me-γ-CD，其中用AE分别前体衍生化碱性含水介质中的母体β-CD或γ-CD以生成Mey-β-CD或Mey-γ-CD，然后用SAE前体处理该Me-CD分别生成SBEx-Mey-β-CD和SBEx-Mey-γ-CD。
除了使用硫酸二甲酯而不是硫酸二乙酯作为AE前体外均按照实施例12(方法B)的方法进行。
实施例14
可使用下列通用方法制备含有活性物质和SAEx-AEy-CD的示例性液体制剂。
方法A
将SAEx-AEy-CD及活性物质置于水溶液中，然后进行混合，任选地同时加热一段时间直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物质溶解，任选地生成SAEx-AEy-CD与活性物质的复合物。
方法B
搅拌下将SAEx-AEy-CD加入到活性物质的含水溶液中，并任选地同时加热一段时间直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物质溶解，任选地生成SAEx-AEy-CD与活性物质的复合物。
方法C
搅拌下将活性物质加入到SAEx-AEy-CD的含水溶液中，并任选地加热一段时间直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物质溶解，任选地生成SAEx-AEy-CD与活性物质的复合物。
方法D
搅拌下将含有活性物质与SAEx-AEy-CD的混合物的组合物与含水溶液混合，任选地加热一段时间直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物质溶解，任选地生成SAEx-AEy-CD与活性物质的复合物。
方法E
搅拌下将含有活性物质与SAEx-AEy-CD的包合复合物的组合物与含水溶液混合，任选地加热一段时间直到至少部分SAEx-AEy-CD及活性物质溶解，任选地生成SAEx-AEy-CD及活性物质的复合物。
只要在该条件下实质量的SAE-AE-CD和/或活性物质不会降解便可在升温下加热溶液(25-30℃)。
实施例15
下列方法用于评价本发明SAE-AE-CD的溶血可能性。
将红细胞从新鲜取出的柠檬酸化的兔血中分离并通过以1000×g离心10分钟进行分离(DynacTM centrifuge，Clay Adams，Parsippany，NJ.)。随后除去血浆并用磷酸缓冲盐(pH7.4)将红细胞洗涤三次并重新混悬于缓冲溶液中使血细胞比容为5％。将红细胞混悬液(0.1ml)加入到不同浓度的2ml的CD缓冲液(浓度范围：0.01至0.1M)中。于37℃温育30分钟后，用分光光度法在543mn处测定血红蛋白的释放(Perkin Elmer双光束UV/Vis Lamda 6装置)。溶血程度报告为总血红素释放百分比。用2mL蒸馏水代替CD溶液得到100％的血红素释放。
本文中引用的文献的全部内容并入此处作为参考。
                       符号及缩写列表
AEy-CD         烷基醚环糊精，其中烷基醚基团的取代度定义为数
               字“y”。
CD             环糊精
CE             毛细管电泳
DS             取代度
eq.            当量
HMQC           异核多量子相关谱
HPLC           高效液相色谱
K1∶1          1∶1的环糊精∶药物复合物的结合常数
MW             分子量
NMR            核磁共振
SAEx-C         磺基烷基醚环糊精，其中磺基烷基醚基团的取代度
               定义为数字“x”。
SBE-CD         磺基丁基醚环糊精
SAE-AE-CD      磺基烷基醚-烷基醚环糊精
SBE-AE-CD      磺基丁基醚-烷基醚环糊精
SBE-Et-CD      磺基丁基醚-乙基醚环糊精
SBE-Me-CD      磺基丁基醚-甲基醚环糊精
SPE-Me-CD      磺基丙基醚-甲基醚环糊精
SEE-Pr-CD      磺基乙基醚-丙基醚环糊精
SPtE-Me-CD     磺基戊基醚-甲基醚环糊精
SHE-ME-CD      磺基己基醚-甲基醚环糊精
TDS            总取代度
UV             紫外
上述为本发明具体实施方案的详细描述。应意识到，尽管本文出于举例说明的目的描述了本发明的详细的实施方案，但是可以进行各种改进而不偏离本发明的主旨及范围。因此，本发明仅受所附权利要求书的限定。鉴于本发明公开，无需过度的试验即可制备及实施于此所公开及要求保护的所有具体实施方案。

Claims (43)

1、一种包含式3的(SAET)x-(AE)y-CD的组合物：
                      式3
其中：
v为4、5或6；并且
Q在各种情况下独立地选自：-OH、-SAET和-AE；
x为SAET部分的取代度并且为1至3v+z；
y为AE部分的取代度并且为1至3v+z；
z为0-5；
-SAE为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -；
T在各种情况下独立地为阳离子；并且
AE为-O-(C1-C3烷基)；
条件是至少存在一个-SAET部分以及至少一个AE部分；并且x、y与环糊精衍生物中的-OH总数之和为3v+6。
2、如权利要求1的组合物，其中所述SAETx-AEy-CD选自：
SEEx-Mey-α-CD、SEEx-Mey-β-CD、SEEx-Mey-γ-CD、
SEEx-Ety-α-CD、SEEx-Ety-β-CD、SEEx-Ety-γ-CD、
SEEx-Pry-α-CD、SEEx-Pry-β-CD、SEEx-Pry-γ-CD、
SPEx-Mey-α-CD、 SPEx-Mey-β-CD、   SPEx-Mey-γ-CD、
SPEx-Ety-α-CD、 SPEx-Ety-β-CD、   SPEx-Ety-γ-CD、
SPEx-Pry-α-CD、 SPEx-Pry-β-CD、   SPEx-Pry-γ-CD、
SBEx-Mey-α-CD、 SBEx-Mey-β-CD、   SBEx-Mey-γ-CD、
SBEx-Ety-α-CD、 SBEx-Ety-β-CD、   SBEx-Ety-γ-CD、
SBEx-Pry-α-CD、 SBEx-Pry-β-CD、   SBEx-Pry-γ-CD、
SPtEx-Mey-α-CD、SPtEx-Mey-β-CD、  SPtEx-Mey-γ-CD、
SPtEx-Ety-α-CD、SPtEx-Ety-β-CD、  SPtEx-Ety-γ-CD、
SPtEx-Pry-α-CD、SPtEx-Pry-β-CD、  SPtEx-Pry-γ-CD、
SHEx-Mey-α-CD、SHEx-Mey-β-CD、    SHEx-Mey-γ-CD、
SHEx-Ety-α-CD、SHEx-Ety-β-CD、    SHEx-Ety-γ-CD、
SHEx-Pry-α-CD、SHEx-Pry-β-CD、以及SHEx-Pry-γ-CD。
3、如权利要求1的组合物，其中x等于y。
4、如权利要求1的组合物，其中x大于y。
5、如权利要求1的组合物，其中x小于y。
6、如权利要求1的组合物，其中x在1至11的范围内；y在1至11的范围内。
7、如权利要求1的组合物，其中多于一半的Q基团为-SAET或-AE。
8、如权利要求1的组合物，其中一半或少于一半的Q基团为-SAET或-AE。
9、如权利要求1的组合物，其中SAE基团的亚烷基与AE基团的烷基相同。
10、如权利要求1的组合物，其中SAE基团的亚烷基与AE基团的烷基不同。
11、如权利要求1的组合物，其不是含有单个-SBE部分的全甲基化的β-CD。
12、如权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步含有AE-CD。
13、如权利要求12的组合物，其中所述组合物含有少于50重量％的AE-CD。
14、如权利要求12的组合物，其中所述组合物进一步含有SAE-CD。
15、如权利要求14的组合物，其中所述组合物进一步含有未衍生化的母体CD。
16、如权利要求15的组合物，其中所述组合物中SAE-CD、AE-CD及未衍生化的母体CD的总含量少于50重量％。
17、如权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步含有SAE-CD。
18、如权利要求17的组合物，其中所述组合物含有少于50重量％的SAE-CD。
19、如权利要求17的组合物，其中所述组合物进一步含有未衍生化的母体CD。
20、如权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步含有未衍生化的母体CD。
21、如权利要求20的组合物，其中所述组合物含有少于50重量％的未衍生化的母体CD。
22、如权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步含有AE-CD。
23、如权利要求1的组合物，其中母体环糊精的大部分羟基被SAE部分衍生化。
24、如权利要求1的组合物，其中母体环糊精的大部分羟基被AE部分衍生化。
25、如权利要求1的组合物，其中所存在的大部分SAE基团位于母体环糊精的C-6位。
26、如权利要求1的组合物，其中所存在的大部分SAE基团位于母体环糊精的C-2或C-3位或位于C-2和C-3位。
27、如权利要求1的组合物，其中所存在的大部分AE基团位于母体环糊精的C-6位。
28、如权利要求1的组合物，其中所存在的大部分AE基团位于母体环糊精的C-2或C-3位或位于C-2和C-3位。
29、如权利要求1的组合物，其中所述SAE及AE部分基本平均地分布于母体环糊精的C-2、C-3和C-6位。
30、如权利要求1的组合物，其中每个环糊精分子中，SAE-AE-CD含有平均至少1至≤3v+5个SAE部分以及平均至少1至≤3v+5个AE部分。
31、一种活性组合物，其含有如权利要求1的含(SAET)x-(AE)y-CD的组合物以及至少一种活性物质。
32、如权利要求31的活性组合物，其中与(SAET)x-(AE)y-CD相比，所述至少一种活性物质以摩尔过量的形式存在。
33、如权利要求31的活性组合物，其中与所述至少一种活性物质相比，(SAET)x-(AE)y-CD以摩尔过量的形式存在。
34、如权利要求31的活性组合物，其中所述至少一种活性物质的大部分与(SAET)x-(AE)y-CD复合。
35、如权利要求31的活性组合物，其中所述至少一种活性物质的大部分不与(SAET)x-(AE)y-CD复合。
36、如权利要求31的活性组合物，其进一步含有至少一种药物赋形剂。
37、如权利要求31的活性组合物，其中所述活性物质选自农药、除草剂、杀虫剂、抗氧化剂、植物生长促进剂、灭菌剂、催化剂、化学试剂、食品、营养品、化妆品、维生素、抑菌剂、促育剂、微生物、矫味剂、甜味剂、清洁剂、药物学有效的活性物质以及其它应用于制药、兽医、园艺、家用、食品、烹调、农业、化妆品、工业、清洁、糖果制造以及矫味用途的这种化合物。
38、如权利要求37的活性组合物，其中所述活性物质是以其中性形式、离子形式、盐形式、碱形式、酸形式、天然形式、合成形式、非对映异构体形式、异构体形式、光学纯形式、外消旋体形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、或类似物形式存在。
39.如权利要求37的活性组合物，其中所述药物学有效的活性物质选自以下组中：营养品、营养物质、血液药物、内分泌药物、代谢药物、心血管药物、肾脏药物、泌尿生殖药物、呼吸系统药物、中枢神经系统药物、胃肠道药物、抗感染药物、生物药物、免疫药物、皮肤用药、眼用药、抗肿瘤药物和诊断用药物。
40、一种含SAE-AE-CD的组合物的制备方法，其中所述SAE-AE-CD为式3的化合物，该方法包括以下步骤：
在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将其中SAE-CD至少包含一个未衍生化的羟基部分的SAE-CD暴露于AE前体足够的时间以允许形成SAE-AE-CD化合物；以及处理所述包含SAE-AE-CD化合物的介质以去除不需要的成分，从而形成含SAE-AE-CD的组合物。
41、一种含SAE-AE-CD的组合物的制备方法，其中所述SAE-AE-CD为式3的化合物，该方法包括以下步骤：
a)在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将未衍生化的母体CD暴露于AE前体、SAE前体或AE前体和SAE前体两者足够的时间以分别形成AE-CD、SAE-CD或SAE-AE-CD化合物；以及
b)如果在步骤a)中不存在8AE前体，则在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将其中AE-CD化合物至少含有一个未衍生化的羟基部分的AE-CD化合物暴露于SAE前体足够的时间以形成SAE-AE-CD化合物；或
b)如果在步骤a)中不存在AE前体，则在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将其中SAE-CD化合物至少含有一个未衍生化的羟基部分的SAE-CD化合物暴露于AE前体足够长的时间以形成SAE-AE-CD化合物；以及
c)处理所述含有SAE-AE-CD化合物的介质以去除非不需要的成分，从而形成含SAE-AE-CD的组合物。
42、一种含SAE-AE-CD的组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将式1的SAE-CD化合物暴露于AE前体足够长的时间以形成SAE-AE-CD化合物，
Figure A2004800323500008C1
                        式1
其中：
P为4、5或6；
R1在各种情况下独立地选自-OH或-SAET；
-SAE为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -；
T在各种情况下独立地选自阳离子；
条件是至少一个R1是羟部分以及至少一个R1是SAET；以及
b)处理所述含有SAE-AE-CD化合物的介质以去除不需要的成分，从而形成含SAE-AE-CD的组合物。
43、一种含SAE-AE-CD的组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)在足够的温度以及足够的溶液pH值下，在含水碱性介质中将式2的AE-CD化合物暴露于SAE前体足够的时间以形成SAE-AE-CD化合物，
Figure A2004800323500009C1
                        式2
其中：
m为4、5或6；并且
R在各种情况下独立地选自-OH和AE；
AE为-O-(C1-C3烷基)；
条件是至少一个R为-OH并且至少存在一个AE；以及
b)处理所述含有SAE-AE-CD化合物的介质以去除不需要的成分，从而形成含SAE-AE-CD的组合物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105073785A (zh) * 2012-10-22 2015-11-18 锡德克斯药物公司 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法
CN105288650A (zh) * 2008-04-28 2016-02-03 锡德克斯药物公司 磺烷基醚环糊精组合物
CN106519080A (zh) * 2017-01-10 2017-03-22 长沙理工大学 一种γ‑环糊精‑丙酸包合物及其制备方法
CN111393543A (zh) * 2020-05-20 2020-07-10 黑龙江八一农垦大学 环糊精衍生物、环糊精衍生物包覆的除草剂及制备方法和应用

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
AU2013201437B2 (en) * 2004-04-23 2015-09-03 Cydex Pharmaceuticals, Inc DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
RU2006141358A (ru) 2004-04-23 2008-05-27 Сайдекс, Инк. (Us) Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина
DK2581078T3 (en) 2005-10-26 2015-03-02 Cydex Pharmaceuticals Inc Sulfoalkylætercyclodekstrinsammensætninger and processes for the preparation thereof
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
CN100503647C (zh) 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
CN100411688C (zh) * 2006-09-12 2008-08-20 南京师范大学 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN100486645C (zh) * 2006-09-12 2009-05-13 南京师范大学 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
US20090239942A1 (en) 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
US11357728B2 (en) 2009-10-26 2022-06-14 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt
US9504641B2 (en) * 2011-09-10 2016-11-29 Richard C. K. Yen Therapy to reduce extravasation damage
US11260109B2 (en) 2010-11-16 2022-03-01 Richard C. K. Yen Albumin nanoparticles to augment stem cell function in vivo
US10603287B2 (en) 2016-07-20 2020-03-31 Ptlnv, Llc, Series Three (3) Albumin nanosphere preparations to control bleeding from surgical operations
US11260110B2 (en) 2009-11-18 2022-03-01 Ptlnv, Llc, Series Four (4) Nanoparticles for the therapeutic treatment of radiation-induced skin ulcers
DE102010012281A1 (de) * 2010-03-22 2011-09-22 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend substituiertes 6-Deoxy-6-sulfanylcyclodextrin
DK3702374T3 (da) 2012-02-15 2022-06-27 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremsgangsmåde til fremstilling for cyclodextrin-derivater
KR20200106100A (ko) 2012-02-28 2020-09-10 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
ES2771423T3 (es) * 2012-12-24 2020-07-06 Softkemo Pharma Corp Composición de cabazitaxel
CN103554307B (zh) * 2013-09-25 2017-01-11 南京师范大学 羧甲基‑羟丙基‑β‑环糊精及其制备方法
WO2016029179A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Fractionated alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
CN108348560A (zh) 2015-03-19 2018-07-31 锡德克斯药物公司 包含水飞蓟素和磺烃基醚环糊精的组合物及其使用方法
US20170007617A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 Gilead Sciences Drive Intravenous formulations of a late sodium current inhibitor
CA3001200A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Uti Limited Partnership Multifunctional polyanionic cyclodextrin dendrimers
EA201892413A1 (ru) 2016-05-09 2019-05-31 Кселлия Фармасьютикалз Апс Стабилизированные препараты гликопептидного антибиотика
KR102500936B1 (ko) * 2016-07-22 2023-02-16 에꼴 뽈리떼끄닉 뻬데랄 드 로잔느 (으뻬에프엘) 살바이러스 화합물 및 이의 용도
AU2018263924B2 (en) 2017-05-03 2024-07-04 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing cyclodextrin and busulfan
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CA3149472A1 (en) * 2019-08-26 2021-03-04 Mervyn B. Forman Medical devices for continuous delivery of therapeutic agents

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146841A3 (de) * 1983-12-17 1986-11-20 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Wasserlösliche Mischether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US5183809A (en) 1990-02-15 1993-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface
US5019562A (en) 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
US5658894A (en) 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
US5760015A (en) 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
EP0485614B1 (en) 1990-05-21 1997-08-13 Toppan Printing Co., Ltd. Cyclodextrin derivative
DE4428654A1 (de) 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
PT889056E (pt) * 1997-07-01 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Processo para produzir um,a ciclodextrina.
US6316613B1 (en) * 1997-07-25 2001-11-13 Beckman Coulter, Inc. Chiral separation of pharmaceutical compounds with charged cyclodextrins using capillary electrophoresis
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US6479467B1 (en) * 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
JP2005503446A (ja) * 2001-01-11 2005-02-03 イーストマン ケミカル カンパニー シクロデキストリンスルホネート、ゲスト包接錯体、その製造方法及び関連物質

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105288650A (zh) * 2008-04-28 2016-02-03 锡德克斯药物公司 磺烷基醚环糊精组合物
CN114053423A (zh) * 2008-04-28 2022-02-18 锡德克斯药物公司 磺烷基醚环糊精组合物
CN105073785A (zh) * 2012-10-22 2015-11-18 锡德克斯药物公司 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法
CN106519080A (zh) * 2017-01-10 2017-03-22 长沙理工大学 一种γ‑环糊精‑丙酸包合物及其制备方法
CN111393543A (zh) * 2020-05-20 2020-07-10 黑龙江八一农垦大学 环糊精衍生物、环糊精衍生物包覆的除草剂及制备方法和应用

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