KR20060096490A - 술포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체 - Google Patents

술포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체 Download PDF

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KR20060096490A
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제이. 스텔라 발렌티노
세레나 톤기아니
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더 유니버시티 오브 캔사스
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Abstract

술포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-AE-CD) 유도체가 제공된다. 이 SAE-AE-CD는 수용성이 더 강하고 막 파괴가 적은 점에서 공지 SAE-CD 및 AE-CD 유도체 뿐만아니라 모 시클로덱스트린에 비하여 이점을 보유한다. SAE-AE-CD는 1 이상의 술포알키 에테르 기 및 1 이상의 알킬 에테르 기를 포함하지만 상기 작용기에 대한 치환도는 상이할 수 있다. SAE 작용기는 AE 작용기에 대하여 몰 과량으로 존재할 수 있고 또 그 역도 가능하다. 양 작용기에 대한 시클로덱스트린의 총 치환도는 다양할 수 있어서 CD의 히드록실 잔기의 소수 또는 대다수는 유도화된다. SAE-AE-CD 유도체는 불충분한 수용해도를 갖는 화합물을 용해시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 경우, 이들은 또한 용액중의 화합물을 분해로부터 안정화시키거나 또는 분해되는 동안 형성되는 분해 생성물을 용해화할 수 있다. 또한, SAE-AE-CD는 삼투제, 문제되는 약물의 맛을 가리기 위해 사용되는 물질로서 사용되는 것과 같은 다른 목적으로도 사용될 수 있다. 놀랍게도, AE-CD는 막 파괴로 인하여 독성을 갖는 것으로 알려져 있지만, SAE-AE-CD는 막 파괴가 덜해서 현저한 안전성을 갖는다.
시클로덱스트린, SAE-AE-CD, SAE-CD, AE-CD, 모 시클로덱스트린, 술포알킬 에테르- 알킬 에테르 시클로덱스트린, 수용해도, 막 파괴

Description

술포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체{SULFOALKYL ETHER-ALKYL ETHER CYCLODEXTRIN DERIVATIVES}
본 발명은 동일 시클로덱스트린 상에 술포알킬 에테르 및 알킬 에테르 치환기의 혼합물을 포함하는 수용성 시클로덱스트린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조방법 및 그의 사용방법도 제공한다.
시클로덱스트린은 다양한 유형의 화장품, 식품 및 약제학적 제제에 널리 사용되어 왔다. 시클로덱스트린은 녹말로부터 유도된 고리상 탄수화물이다. 변형되지 않은(모) 시클로덱스트린은 원통 구조로 함께 결합된 글루코피라노오스 단위의 개수로 구별된다. 모(parent) 시클로덱스트린은 6, 7 또는 8개의 글루코피라노오스 단위를 함유하며 각각 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이라 칭한다. 유도되지 않은 α-시클로덱스트린 및 β-시클로덱스트린은 가장 널리 사용되는 시클로덱스트린이다. 각 시클로덱스트린 서브유닛은 2 및 3 위치에서 이차 히드록실 기를 가지며 6-위치에서 일차 히드록실 기를 갖는다. 시클로덱스트린은 친수성 외면 및 소수성 내부 공동을 갖는 속이 비고(hollow) 끝이 잘린(truncated) 원추형으로 그려질 수 있다. 수용액에서, 이들 소수성 공동은 이들 구조의 전부 또는 일부가 이들 공동에 들어맞을 수 있는 소수성 유기 화합물에 대한 안식처를 제공한다. 혼입 착 화(inclusion complexation)로 알려진 상기 공정은 착화된 화합물에 대하여 분명히 증가된 수용해성 및 안정성을 초래할 수 있다. 착물은 소수성 상호작용에 의해 안정화되며 공유 결합의 형성은 포함하지 않는다.
상기와 같은 동적이며 가역적인 평형반응 과정은 하기 방정식 1, 2로 표시할 수 있으며, 착화된 형태에서 양은 약물과 시클로덱스트린의 농도와 평형 또는 결합 상수, Kb 의 함수이다. 시클로덱스트린 제제를 주사에 의해 혈류에 투여하면, 상기 착물은 희석 효과 및 혈액과 조직 성분에 대한 약물의 비특이적 결합력으로 인하여 신속하게 분해된다.
방정식 1
Figure 112006030320873-PCT00001
방정식 2
Figure 112006030320873-PCT00002
시클로덱스트린 및 활성제의 결합 상수는 다른 적합한 수법뿐만 아니라 평형 용해도 수법에 의해 결정될 수 있다(T. Higuchi 등, "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4"; C.N. Reilly 편찬; John Wiley & Sons, Inc, 1965, pp.117-212). 일반적으로, 시클로덱스트린의 농도가 높을수록, 방정식 1과 2의 평형 과정은 착물을 더 많이 형성하는 쪽으로 이동하므로, 자유 활성제의 농도는 용액중의 시클로덱스트린의 농도를 증가시키는 것에 의해 일반적으로 감소 됨을 의미한다.
α-CD 및 β-CD는 신장 상피세포의 손상에 기인한 심각한 신장 독성으로 인하여 안전하지 않은 것으로 알려져 있다. 상기 신장 독성의 메카니즘은 충분히 알려져 있지 않다. 모 CD는 적혈구 세포 용혈을 유발하는 CD의 능력과 이들의 신장독성 사이의 상당한 상호관계가 확인되어 있다.
시클로덱스트린의 소수성, 친수성, 중합된, 이온화된, 비이온화된 및 다수의 다른 변형물이 개발되어 있으며, 다양한 산업에서 이들의 사용이 확인되어 있다. 모 시클로덱스트린이 1 이상의 히드록실 기에서 화학적 변형은 향상된 특성을 갖는 유도체를 초래할 수 있다. 지금까지 제조된 다수의 유도된 시클로덱스트린중에서, 약학적 용도로 상업적으로 유용한 것으로 밝혀진 것은 2-히드록시프로필 유도체(HP-CD; 중성 시클로덱스트린은 얀센 및 기타에 의해 상업적으로 개발됨) 및 술포알킬 에테르 유도체(SAE-CD; 술포부틸 에테르; (SBE-CD; 음이온 시클로덱스트린은 시덱스, 인코포레이티드에 의해 개발됨) 2개 뿐이다. 그러나, HP-β-CD는 SBE-CD는 갖지 않는 안전성 문제를 여전히 갖고 있다.
다수의 문헌이 수용성 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 그의 제조방법과 사용방법을 개시하고 있다. SAE-CD는 스텔라(Stella) 등, 파미터(Parmeter) 등, 라머스(Lammers) 등, 또는 쿠(Qu) 등에 의해 기재된 내용에 따라서 제조될 수 있다.
베타 시클로덱스트린(SBE-β-CD)의 술포부틸 에테르 유도체, 특히 시클로덱스트린 분자당 평균 약 7개의 치환기를 갖는 유도체는 Cydex, Inc.에 의해 캅티솔 CAPTISOL®로서 시판되고 있다. 음이온성 술포부틸 에테르 치환기는 모 시클로덱스트린의 수용해도 및 안전성을 현저하게 향상시킨다. 약물과 CAPTISOL® 시클로덱스트린의 가역적이고 비공유적인 착화는 일반적으로 용해도를 향상시키지만, 일부 경우에서는 수용액에서 약물의 안정성을 향상시킨다.
Figure 112006030320873-PCT00003
그러나, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD)은 이들이 결합될 수 있는 분자면에서 제한이 있음이 알려져 있다. 예컨대, SAE-CD, 특히 CAPTISOL® 은 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀 및 클로트리마졸과 같은 화합물에는 잘 결합되지 않는 것으로 알려져 있다.
혼합된 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 다양한 구체예, 즉, 2개의 구조적으로 상이한 에테르 작용기를 포함하는 단일 시클로덱스트린이 공지되어 있다. 혼합된 에테르 시클로덱스트린의 일부는 아이코사-O-(메틸)-6G-O-(4-술포부틸)-β-시 클로덱스트린, 헵타키스-O-(술포메티)-테트라데카키스-O-(3-술포프로필)-β-시클로덱스트린, 헵타키스-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-테트라키스-O-(3-술포프로필)-β-시클로덱스트린, 헵타키스-O-(술포메틸)-테트라데카키스-O-(3-술포프로필)-β-시클로덱스트린 및 헵타키스-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-테트라데카키스-O-(술포메틸)-β-시클로덱스트린을 포함한다.
술포알킬 잔기를 함유하는 다른 공지된 에테르 시클로덱스트린 유도체는 옥타키스-(S-술포프로필)-옥타티오-γ-시클로덱스트린, 옥타키스-O-[3-[(2-술포에틸)티오]프로필]-β-시클로덱스트린], 및 옥타키스-S-(2-술포에틸)-옥타티오-γ-시클로덱스트린과 같은 술포알킬티오 및 술포알킬티오알킬 에테르 유도체를 포함한다.
요시나가에 허여된 일본 특허번호 JP 05001102호는 시클로덱스트린의 일차 히드록실 기가 우세하게 유도화되어 모노-, 디-, 테트라-, 및 헵타-술폰산 유도화된 CD를 형성하는 시클로덱스트린의 술폰산 유도체의 제조방법을 개시하고 있다.
요시나가에게 허여된 미국특허 5,241,059호는 술포알킬 에테르(SAE), 암모늄, 인산, 카르복실, 히드록실, 토실, t-부틸-디메틸실릴(TBDMS), 아지드, 트리메틸 암모늄, 또는 카르복시알킬 에테르 CD를 함유하는 시클로덱스트린 유도체의 제조방법을 개시한다. 특히 이들은 SAE 및 TBDMS를 포함하는 혼합된 유도체를 개시하고 있다.
장(Zhang) 등에 의한 PCT 국제출원공개 WO 01/40316호는 화학식 CD-6-O-CH2-S-R-X (식중에서, R은 알킬렌 기일 수 있고 또 X는 -SO3H 기일 수 있음)의 6-머캅토 -시클로덱스트린 유도체의 제조를 개시하고 있다. 이 시클로덱스트린은 α, β, 또는 γ일 수 있다.
아담 등(J. Med . Chem . (2002), 45, 1806-1816)은 C6 위치에서 상이한 작용기를 함유하는 CD 유도체 군을 개시한다. 특히 이들은 술포알킬(술포메틸, 술포에틸, 술포프로필) 티오 에테르 시클로덱스트린 유도체를 개시한다.
타르베르 등(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827)은 C6 위치에서 유도화가 생기는 술포알킬(술포에틸)티오알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체를 개시한다.
세이샤브 등에 의한 미국특허 5,594,125호(1997년 1.14.)는 시클로덱스트린 분자당 1 이상의 친유성 치환기 및 1 이상의 친수성 라디칼을 갖는 수용성 시클로덱스트린 유도체를 개시한다. 친수성 치환기는 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 히드록시-i-프로필, 히드록시-n-프로필, 디히드록시-i-프로필, 디히드록시-n-프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시-i-프로필, 카르복시-n-프로필 또는 카르복시알킬 치환기의 알칼리 금속 염일 수 있다. 친수성 치환기의 특히 바람직한 구체예는 메틸, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, Na-카르복시메틸, K-카르복시메틸 또는 Li-카르복시메틸을 포함한다. 친유성 치환기는 C5-C12 히드록시-알킬, C6-C10 히드록시시클로알킬 또는 히드록시프로필일 수 있으며, 이들은 C4-C12 알킬옥시 및/또는 C5-C10 아릴옥시 및/또는 C7-C15 아르알킬옥시 라디칼에 의해 치환될 수 있으며, 이때 알킬 라디칼은 비측쇄 또는 측쇄일 수 있다. 친유성 치환기의 특히 바람 직한 구체예는 히드록시헥실, 히드록시옥틸, 히드록시데실, 히드록시시클로헥실, 히드록시시클로옥틸, 3-부톡시-히드록시프로필, 3-헥실옥시히드록시프로필, 3-(2-에틸헥시옥시)-히드록시프로필, 3-옥틸옥시-히드록시프로필, 3-페닐옥시-히드록시프로필, 3-크레실옥시-히드록시프로필 또는 3-나프틸옥시히드록시프로필을 포함하며, 이때 알킬 라디칼은 비측쇄이고 짝수이다.
조울리 등에 허여된 미국특허 5,760,015호(1998. 6. 2) 및 5,846,954호는 CD 분자의 1측에 10개 이상의 음이온성 기를 갖는 1측 수용성 시클로덱스트린 유도체를 개시한다. 음이온성 치환기의 대부분은 시클로덱스트린의 탄수화물 고리의 C-2 및 C-3 위치에 존재한다. 음이온성 치환기는 "이들 음이온의 강산, 비제한적 예는 술페이트, 니트레이트, 술포네이트 및 포스페이트를 포함한다. 술페이트가 바람직하다"의 음이온이다. 몇 개의 음이온성 치환기를 수록한다; 그러나, 술페이트 음이온만을 예시한다. 이들 유도체는 또한 탄수화물의 적어도 C-6 위치에 존재한 소수성 치환기를 포함한다. 이들 특허의 어떤 것도 중합성 또는 비중합성 SAE-AE-CD 유도체는 개시하고 있지 않다.
포크맨 등에 허여된 미국특허 5,019,562호는 술페이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트 기를 갖는 음이온성 CD 유도체를 개시한다. 바이즈 등에게 허여된 미국특허 5,183,809호는 술페이트, 포스페이트, 카르복실레이트 또는 니트레이트 기를 갖는 중합성 유도체를 개시한다. 이들 특허의 어떤 것도 중합성 또는 비중합성 SAE-AE-CD 유도체는 개시하고 있지 않다.
바이즈 등에게 허여된 미국특허 5,658,894호는 중합성 CD 유도체를 개시하 며, 이 CD는 술페이트, 포스페이트, 술포네이트, 카르복실레이트 및 니트레이트로 구성된 군으로부터 선택된 음이온 R기를 포함하며, 또 비음이온 R기는 H, 알킬, 아릴, 에스테르, 에테르, 티오에스테르, 티오에테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 특허는 중합성 또는 비-중합성 SAE-AE-CD 유도체의 실행가능성은 포함하지 않는다.
알킬 에테르 유도된 시클로덱스트린(AE-CD)은 공지되어 있다. 이들은 다양한 특허문헌에 개시되어 있으며 그의 합성 및 특성도 또한 다양한 리뷰 및 책에 수록되어 있다(Fromming 및 Szejtli, Cyclodextrin in Pharmacy, Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994 및 그에 기재된 참고문헌 참조요망). 메틸 에테르 CD는 CD 고리의 "높이"를 증가시키는 것에서 강한 결합제인 것으로 보이므로, 상호작용 분자와 상호작용하기 위한 부가적인 영역을 제공한다. 그러나, 이들 유도체는 그 수용해도에서 주요 제한이 있다. 특히, 에틸 및 프로필 에테르 CD와 같은 고 알킬화된 CD는 TDS(전체 치환도)의 증가로 인하여 수용해도는 감소되는 것으로 밝혀졌다.
SAE-CD와 관련하여 상기 기재한 바와 같이, AE-CD 또한 불량한 용해도, 안전성 결여로 인하여 그 사용이 제한되는 것으로 알려져 있다. 예컨대, AE-CD는 검체에 투여될 때 적혈구 세포 용혈의 상당량을 유발하는 것으로 알려져 있다. 적혈구 세포 용혈은 신장 독성 및 막 파괴 증가와 관련되어 있다. 그러나, AE-CD는 SAE-CD 에 비하여 일부 화합물을 더 잘 용해시킬 수 있다.
본 발명자들이 알고 있는 한, 동일 시클로덱스트린 상에 알킬 에테르 작용기 및 술포알킬 에테르 작용기를 포함하는 혼합된 에테르 시클로덱스트린은 오직 한번 개시되어 있다. Jiczinszky 등("Cyclodextrin: From Basic Research to Market", International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, MI, 미국, 2000년 5월 21-24, 46-52; Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich. )은 과메틸화된 6-O-술포부틸 에테르 시클로덱스트린 유도체를 개시하고 있다. 특히, 이들은 6-O-(4-술포부틸)-과메틸화된-β-시클로덱스트린 유도체를 개시하고, 그 유도체는 단일 술포부틸 잔기만을 함유한다. 그러나, 상기 저자와의 서신왕래를 통하여, 상기 제안된 합성은 표적 유도체를 제조하기 위해 이용될 수 없다는 것을 확인하였다. 따라서, 상기 시클로덱스트린 유도체는 과메틸화된 β-시클로덱스트린과 아주 유사한 특성을 가질 것이며 본 명세서에 개시된 바와 같이, 알킬화된 시클로덱스트린 유도체는 검체에 투여되면 상당량의 용혈을 유발하는 것으로 알려져 있다. Rajewski 등(Journal of Pharmaceutical Sciences, (1995), 84, 927-932)에 의한 초기 작업은 낮은 정도의 술포부틸화는 적혈구 세포 용혈을 방지하지 않으며 고도의 치환이 바람직하다는 것을 나타낸다.
시클로덱스트린 유도체의 제조방법은 생성물 유도체의 최종 구조 및 관련 특성에 중대한 영향을 가질 수 있음이 당해 분야에 공지되어 있다. 합성 과정은 치환의 위치화학(치환 패턴) 뿐만 아니라 전체 치환도(TDS)를 변경할 수 있다. 예컨대, 알킬화하는 동안 알킬화제와 CD의 상호작용, 반응 환경의 pH 변화, 및/또는 알킬화 동안 알킬화제 대 CD의 몰비의 다양화는 TDS 및 치환 패턴에 영향을 줄 수 있다.
향상된 AE-CD 뿐만 아니라 향상된 SAE-CD에 대한 요구는 여전한데, 이는 상 기 유도체가 각기 제한이 있기 때문이다. 현대의 약물 발견 과정은 물리적 및 화학적 특성, 특히 용해도 및 안정성이 더욱 문제로 되고 있는 더 크고 더 복잡한 분자를 확인하고 있다. 따라서, 더 크고 더 복잡한 분자와 상호작용할 수 있는 CD가 요청되고 있다. β- 및 γ-CD 양쪽의 AE-CD는 상호작용을 위한 증가된 영역을 제공할 수 있지만 심각한 안전성 문제가 있다. 구조적으로 관련된 SAE-CD 및 AE-CD에 비하여 향상된 특성을 제공할 수 있는 시클로덱스트린 유도체를 확인한다면 아주 유리할 것이다. SAE-CD 및 AE-CD의 유리한 특성은 갖지만 이들 유도체와 관련된 결점은 갖지 않는 CD 유도체를 확인한다면 유익할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 공지된 알킬 에테르 시클로덱스트린 및 공지된 술포알킬 에테르 시클로덱스트린에 비하여 향상된 특성 및/또는 성능을 나타내는 수용성 시클로덱스트린을 제공한다. 본 발명의 유도체는 공지 배합물에 존재하는 결점의 적어도 일부를 극복한다. 본 발명의 혼합된 에테르 시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 잔기의 치환도를 증가시키고 알킬 에테르 잔기의 치환도는 감소시키는 것에 의해 Jicsinszky 등의 6-O-(4-술포부틸)-과메틸화된-β-시클로덱스트린 유도체에 비하여 향상된 특성을 제공한다. 본 발명의 혼합된 에테르 시클로덱스트린은 공지된 SAE-CD 및 공지된 AE-CD에 비하여 향상된 특성을 제공한다. 특히, 본 명세서에 기재된 SAE-AE-CD는 안전성을 포기하지 않고도 더 크고 더 복잡한 분자와 상호작용할 수 있는 능력을 제공한다. 본 발명의 SAE-AE-CD는 구조적으로 관련된 SAE-CD와 비교하여 연장된 결합 공동을 보유한다; 따라서, 본 발명의 CD 유도체는 구조적으로 관련된 SAE-CD에서 관찰된 것에 비하여 일부 활성제와 향상된 결합능을 보유한다. 본 발명의 SAE-AE-CD는 AE-CD에 비하여 적혈구 세포에 대하여 감소된 용혈 특성을 갖는다. 많은 경우, SAE-AE-CD의 안전성은, 비록 본 발명의 CD 유도체가 1 이상의 AE 작용기를 보유하지만, 구조적으로 관련된 SAE-CD에 필적한다.
본 발명의 1개 요지는 동일 시클로덱스트린 잔기 상에 1 이상의 알킬 에테르(AE) 작용기 및 1 이상의 술포알킬 에테르(SAE) 작용기를 포함하는 수용성 술포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체(SAE-AE-CD)를 제공한다. 각 작용기에 대한 치환도(DS)는 필요에 따라서 다양하므로 2개 작용기의 전체 개수는 유도되지 않은 모 시클로덱스트린에 있는 히드록실기의 개수를 초과하지 않는다. SAE-AE-CD는 다수의 SAE 작용기 및 소수의 AE 및 OH 작용기를 포함할 수 있다. 다르게는, SAE-AE-CD는 다수의 AE 작용기 및 소수의 SAE 및 OH 작용기를 포함할 수 있다.
다른 구체예로서, SAE-AE-CD는 다수의 OH 작용기 및 소수의 SAE 및 AE 작용기를 포함한다. 따라서, 모 덱스트린에 있는 1 이상의 히드록실 기는 SAE 또는 AE 작용기에 의해 유도화되지 않은 채 잔존할 수 있다. 즉, 양쪽 작용기에 의한 전체 치환도(TDS)는 모 시클로덱스트린 중의 전체 히드록실 기 개수 보다 적을 수 있다. 일개 구체예로서, 모 시클로덱스트린의 대다수의 히드록실 기는 SAE 또는 AE 기에 의해 유도된다.
SAE 및 AE 기에 의한 유도화의 위치이성질화는 필요에 따라 다양할 수 있으므로 존재하는 대다수의 SAE 기는 모 시클로덱시트린의 일차 히드록실 기에 우선적으로 위치하거나 또는 이차 히드록실 기의 1개 또는 양쪽에 존재한다. 마찬가지로, 존재하는 AE 기의 대다수는 모 시클로덱스트린의 일차 히드록실기에 우선적으로 위치하거나 또는 이차 히드록실 기의 한쪽 또는 양쪽에 위치할 수 있다. 일개 구체예로서, CD 고리에서 SAE 또는 AE 기의 분포는 2>6>3인 반면에, 다른 구체예에서 상기 분포는 6>2>3 이다.
AE 잔기 및 SAE 잔기는 SAE-AE-CD 분자 내의 각각 위치에서 독립적으로 또는 의존적으로 선택될 수 있다. 단일 SAE-AE-CD에서 AE 및 SAE 작용기의 알킬 부분의 구조는 적용한 출발물질 및 제조방법에 따라서 동일하거나 상이할 수 있다.
AE 및 SAE 작용기의 전구체를 사용하여 모 시클로덱스트린을 유도화(알킬화 및 술포알킬화)하는 것은 제1 유도화후 워크업하는 2단계 반응으로; 제1 유도화후 워크업없이 2단계 반응으로; 2알킬화제의 동시 부가에 의한 1단계 반응으로 실시할 수 있다. 일개 구체예로서, AE-CD를 먼저 제조하거나 얻은 다음 AE-CD를 SAE 전구체를 사용하여 유도화하여 SAE-AE-CD를 형성한다. 다른 구체예로서, SAE-CD를 먼저 제조하거나 얻은 다음 SAE-CD를 AE 전구체를 사용하여 유도화하여 SAE-AE-CD를 형성한다. 다르게는, 모 시클로덱스트린을 SAE 전구체 및 AE 전구체 존재하에서 유도화시킨다.
SAE-AE-CD는 배합물에 존재하는 다른 물질의 양에 대하여 화학양론적 미만, 화학양론적 또는 화학양론적 이상으로 존재할 수 있다. SAE-AE-CD-함유 조성물에 포함될 수 있는 다른 물질은 다른 것 중에서도 1 이상의 부형제 및/또는 1 이상의 활성제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 SAE-AE-CD-함유 조성물에 부가되며 및/또는 SAE-AE-CD를 처리하는 동안 유도화되지 않은 시클로덱스트린의 불완전한 제거로 인하여 존재하는 각기 소량(<5%)의 유도화되지 않은 모 시클로덱스트린, SAE-CD 및/또는 AE-CD를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 SAE-AE-CD 조성물 및 활성제, 예컨대 치료제를 포함하는 활성 조성물을 제공한다. 상기 구체예에서, 활성 조성물 및 SAE-AE-CD 조성물은 독립적으로 및 경우에 따라 1 이상의 부형제를 포함한다. 일개 구체예로서, 활성제 또는 그의 대다수는 SAE-AE-CD와 착화된다. 다른 구체예로서, 활성제 또는 그의 대다수는 SAE-AE-CD와 착화되지 않는다.
본 발명의 특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) 활성제 대 SAE-AE-CD의 몰비는 1: 약 1 미만이다; 2) SAE-AE-CD 조성물은 화학식(3)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함한다; 3) SAE-AE-CD에 대한 활성제의 몰비는 1 보다 크다; 4) SAE-AE-CD의 시클로덱스트린 코어는 β-CD 또는 γ-CD이다; 5) SAE 작용기에 대한 치환도(DS)는 AE 작용기에 대한 DS보다 크다; 6) AE 작용기에 대한 DS는 SAE 작용기에 대한 DS보다 크다; 7) SAE-AE-CD의 히드록실 잔기의 1/2 이상은 유도화된다; 8) SAE-AE-CD의 히드록실 잔기의 1/2 또는 그 미만은 유도화된다; 9) SAE 및 AE 작용기는 유사한 알킬렌(알킬) 라디칼을 포함한다; 및/또는 10) SAE 및 AE 작용기는 상이한 알킬렌(알킬)라디칼을 포함한다.
본 발명의 구체예는 SBE1.0-Me20-β-CD를 포함하지 않는다. 다른 구체예는 CD 고리 크기가 6, 7 또는 8 글루코피라노오스 단위이면, SBE1-Me(3v+5)-CD (이때, v는 6, 7 또는 8임)를 포함하지 않는다. 다른 구체예는 단일-SBE 잔기를 포함하는 과메틸화된 β-CD를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 수성 알칼리성 매질에서 1 이상의 유도화되지 않은 히드록실 잔기를 포함하는 SAE-CD를, SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH에서 충분한 시간 동안 AE 전구체에 노출시키고 또 SAE-AE-CD 화합물을 함유하는 매질을 처리하여 바람직하지 않은 성분을 제거함으로써 SAE-AE-CD 함유 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(3)의 SAE-AE-CD 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
a) 수성 알칼리성 매질에서 유도화되지 않은 모 CD를, AE-CD, SAE-CD 또는 SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH에서 충분한 시간 동안 AE 전구체, SAE 전구체 또는 이들의 조합물에 노출시키고;
b) SAE 전구체가 단계 a)에 존재하지 않으면, 수성 알칼리성 매질에서 1 이상의 유도화되지 않은 히드록실 잔기를 포함하는 AE-CD 화합물을 SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH에서 충분한 시간 동안 SAE 전구체에 노출시키며; 또
c) SAE-AE-CD 화합물을 함유하는 매질을 처리하여 바람직하지 않은 성분을 제거함으로써 SAE-AE-CD 함유 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(3)의 SAE-AE-CD 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
수성 알칼리성 매질에서 유도화되지 않은 1 이상의 히드록실 잔기를 포함하는 AE-CD를, SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH에서 충분한 시간 동안 SAE 전구체에 노출시키고; 또
SAE-AE-CD 화합물을 함유하는 매질을 처리하여 바람직하지 않은 성분을 제거함으로써 SAE-AE-CD 함유 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(3)의 SAE-AE-CD 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식(3)의 SAE-AE-CD 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물 뿐만아니라 화학식(3)의 SAE-AE-CD 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
SAE-AE-CD 조성물의 특정 구체예는 다음을 포함할 수 있다: 1) 조성물은 AE-CD를 더 포함한다; 2) 조성물은 SAE-CD를 더 포함한다; 3) 조성물은 SAE-CD 및 AE-CD를 더 포함한다; 4) 조성물은 유도되지 않은 모 CD를 더 포함한다; 5) 조성물은 또한 SAE-CD, AE-CD 및 유도화되지 않은 모 CD를 더 포함한다; 6) 조성물은 50중량% 미만의 AE-CD를 포함한다; 7) 조성물은 50중량% 미만의 SAE-CD를 포함한다; 8) 조성물은 50중량% 미만의 전체 SAE-CD 및 AE-CD를 포함한다; 9) 조성물은 50중량% 미만의 유도화되지 않은 모 CD 포함한다; 10) 조성물은 50중량% 미만의 전체 SAE-CD, AE-CD 및 유도화되지 않은 모 CD를 포함한다; 11) 조성물은 5중량% 미만의 AE-CD를 포함한다; 12) 조성물은 5중량% 미만의 SAE-CD를 포함한다; 13) 조성물은 5중량% 이하의 SAE-CD 및 AE-CD를 포함하다; 14) 조성물은 5 중량% 이하의 유도화되지 않은 모 CD를 포함한다; 15) 조성물은 5중량% 이하의 전체 SAE-CD, AE-CD 및 유도화되지 않은 모 CD를 포함한다; 16) 조성물은 5중량% 내지 50중량%의 AE-CD를 포함한다; 17) 조성물은 5중량% 내지 50중량%의 SAE-CD를 포함한다; 18) 조성물은 5중량% 내지 50중량%의 전체 SAE-CD 및 AE-CD를 포함한다; 19) 조성물은 5중량 내지 50중량%의 유도화되지 않은 모 CD를 포함한다; 20) 조성물은 5중량% 내지 50중량%의 전체 SAE-CD, AE-CD 및 유도화되지 않은 모 CD를 포함한다.
본 발명의 상기 요지 및 기타 요지는 이하의 상세한 설명, 실시예, 청구범위 및 첨부한 도면을 참조하면 잘 알 수 있을 것이다.
본 발명의 SAE-AE-CD는 구조적으로 관련된 SAE-CD 및/또는 AE-CD에 비하여 예기치 않은 이점을 제공한다. "구조적으로 관련된"이라는 것은 예컨대 대조하려는 SAE-CD의 SAE 치환이 대조하는 SAE-AE-CD의 SAE 치환과 실질적으로 동일하고, 대조하려는 AE-CD의 AE 치환이 대조하려는 SAE-AE-CD의 AE 치환과 실질적으로 동일함을 의미한다. 구조적으로 관련된 SAE-CD에 대한 SAE-AE-CD의 이점의 예는 착물을 형성하는 SAE-AE-CD의 향상된 능력을 포함할 수 있으므로 구조적으로 관련된 SAE-CD에 비하여 중성, 양이온 또는 음이온 분자를 용해화 및/또는 안정화할 수 있다. 구조적으로 관련된 AE-CD와 대비한 SAE-AE-CD의 이점의 예는 구조적으로 관련된 AE-CD에 비하여 양이온 분자를 더 잘 용해화 및/또는 안정화하여서 적혈구 세포 용혈이 덜하여서 훨씬 안전한 향상된 능력을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 액체, 고체, 현탁액, 콜로이드, 펠릿, 비이드, 과립, 필름, 분말, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 스틱, 정제, 캅셀, 삼투장치, 분산액, 에멀젼, 패치 또는 기타 유형의 제제일 수 있다.
SAE-AE-CD는 하기 화학식(1)의 SAE-CD를 AE 전구체와 알킬화시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006030320873-PCT00004
식중에서,
p는 4, 5 또는 6이고;
R1 은 독립적으로 -OH 또는 -SAET로부터 선택되며;
-SAE는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 1 이상의 SAE는 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기, 바람직하게는 -O-(CH2)gSO3 - 기이며, g는 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4이며, (예컨대 -OCH2CH2CH2SO3 - 또는 -OCH2CH2CH2CH2SO3 -);
T는 독립적으로 H+, 알칼리 금속(예컨대 Li+, Na+, K+), 알칼리 토금속(예컨대 Ca+2, Mg+2), 암모늄 이온 및 (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)-알칸올아민, 에틸렌디아민 및 (C4-C6)-시클로알칸올아민의 양이온과 같은 아민 양이온을 포함하는 약학적으로 허용되는 양이온으로 구성된 군으로부터 선택되며;
단 1 이상의 R1 은 히드록실 잔기이고 또 1 이상의 R1 은 -SAET 이다.
CD 분자 중의 1 이상의 R1 이 -SAET 이면, -SAET 잔기 면에서 SAE-AE-CD 분자의 치환도는 1 이상으로 이해된다.
사용된 SAE-CD는 스텔라 등에게 허여된 미국특허 5,376,645호 및 5,134,127호에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다. 파머터 등(미국특허 3,426,011호), 라머스 등(Recl . Trav . Chim . Pays - Bas (1972), 91(6), 733-742); 스타에르커(1971), 23(5), 167-171), Qu 등(J. Inclusion Phenom. Macro . Chem ., (2002), 43, 213-221), 요시나가(일본 특허번호 JP 05001102호; 미국특허 5,241,059호), 장 등(PCT 국제출원 공개 WO01/40316호), 아담 등(J. Med . Chem . (2002), 45, 1806-1816) 및 타버 등(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827)는 본 발명에 따른 SAE-AE-CD를 제조하는데 있어 출발물질로서 사용하기에 적합한 술포알킬 에테르 유도화된 시클로덱스트린을 개시하고 있다.
적합한 SAE-CD 출발물질은 스텔라 등, 파머터 등, 라머스 등, 쿠 등, 요시나가, 장 등, 아담 등 또는 타버 등에 따른 기재내용에 따라 제조할 수 있다. 적합한 SAE-CD는 또한 여기에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. AE 전구체를 사용하여 알킬화하기 전에, SAE-CD는 유도화되지 않은 모 시클로덱스트린 또는 기타 오염물의 대다수 부분을 제거하도록 처리될 수 있다.
SAE-AE-CD는 하기 화학식(2)의 AE-CD를 SAE 전구체를 사용하여 술포알킬화함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006030320873-PCT00005
식중에서,
m은 4, 5 또는 6이고; 또
R은 독립적으로 -OH 및 AE로 구성된 군으로부터 선택되며;
AE는 -O(C1-C3 알킬)이고;
단 1 이상의 R은 -OH이고; 또 1 이상의 AE가 존재한다.
적합한 AE-CD 출발물질은, 예시적으로 또 비제한적으로, 다양한 공급원으로부터 시중에서 구입할 수 있거나 시판되지 않는 AE-CD를 포함한다.
AE-CD 출발물질은 본 발명에 기재된 문헌 또는 방법에 유용한 표준 과정에 따라 제조할 수 있다. 디메틸 시클로덱스트린은 플루카 케미(스위스 부크스) 또는 와커(아이오아)로부터 구입할 수 있다. 수용성 AE-CD 분자의 예는 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 알킬화된 유도체를 포함한다. 이들 물질의 전부는 종래 기술에 공지 된 방법에 따라 제조할 수 있다. 적합한 유도체화된 시클로덱스트린은 Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, London, UK, 1999) 및 New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, France, 1991)에 기재되어 있다.
다르게는, SAE-AE-CD는 모 시클로덱스트린의 알킬화 및 술포알킬화에 의해, 또는 술포알킬화 및 알킬화에 의해 α-CD, β-CD 또는 γ-CD와 같은 유도화되지 않은 모 시클로덱스트린으로부터 제조한다. α-CD, β-CD 또는 γ-CD는 와커 바이오켐 코포레이션(미시간 아드리안 소재) 및 기타 제조사로부터 입수할 수 있다. SAE-AE-CD의 제조방법은 이하에 자세하게 기재한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, "알킬 에테르 전구체"(AE 전구체)는 모 시클로덱스트린의 히드록실 상에서 알킬 에테르 치환기의 형성을 초래하는 물질 또는 물질과 반응 조건의 조합을 의미한다. AE 전구체는 모 시클로덱스트린의 히드록실 잔기의 산소 원자와 반응하여 히드록실 잔기를 시클로덱스트린 상의 알킬 에테르 잔기로 전환한다. AE 전구체를 알킬화제로 칭한다. 시클로덱스트린을 유도화(에테르화)하기 위해 사용될 수 있는 알킬화제의 예는, 예시적인 것이고 비제한적인 예로서, 다양한 알킬 술페이트 에스테르를 들 수 있다. 특정 AE 전구체는 디에틸 술페이트, 디메틸 술페이트 및 디프로필 술페이트와 같은 술페이트 에스테르를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, "술포알킬 에테르 전구체"(SAE 전구체)는 모 시클로덱스트린의 히드록실 상에서 술포알킬 에테르 치환기의 형성을 초래하는 물질 또는 물질과 반응 조건의 조합을 의미한다. SAE 전구체는 모 시클로덱스트린의 히드록실 잔기의 산소 원자와 반응하여 히드록실 잔기를 시클로덱스트린 상의 술포알킬 에테르 잔기로 전환한다. SAE 전구체는 술포알킬화제로 칭한다. 시클로덱스트린을 유도화(에테르화)하기 위해 사용될 수 있는 술포알킬화제의 예는 비제한적인 예로서 알킬 술톤을 들 수 있다. 특정 SAE 전구체는 1,4-부탄 술폰, 1,5-펜탄 술폰, 1,3-프로판 술톤, 및 기타 술포알킬화제를 포함한다.
본 발명의 (SAET)x-(AE)y-CD는 하기 화학식(3)으로 표시된다:
Figure 112006030320873-PCT00006
식중에서,
v는 4, 5 또는 6이고; 또
Q는 독립적으로 -OH, -SAET 및 -AE로 구성된 군으로부터 선택되며;
x는 SAET 잔기에 대한 치환도이며 1 내지 3v+5이고;
y는 AE 잔기에 대한 치환도이며, 1 내지 3v+5 이며;
-SAE는 -O-(C2-C6 알킬렌)SO3 - 이며;
T는 독립적으로 양이온이며; 또
AE는 -O-(C1-C3 알킬)이고;
단 1 이상의 -SAET 잔기 및 1 이상의 -AE 잔기가 존재하며; 또 시클로덱스트린 유도체 중의 x, y 및 -OH기의 총 개수의 합은 3v+6임.
본 발명의 특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) -SAE의 알킬렌 잔기는 -AE의 알킬 잔기와 동일한 개수의 탄소를 갖는다; 2) -SAE의 알킬렌 잔기는 -AE의 알킬 잔기와는 상이한 개수의 탄소수를 갖는다; 3) 알킬 및 알킬렌 잔기는 직쇄 또는 측쇄 잔기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 4) 알킬 및 알킬렌 잔기는 포화 또는 불포화 잔기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨.
본 명세서에 사용된 바와 같은 (예컨대 -O-(C2-C6알킬렌)SO3 - 기 또는 알킬아민 양이온) 용어 "알킬렌" 및 "알킬"은 직쇄, 고리상 및 측쇄의 포화 및 불포화(즉, 1개의 이중결합 함유) 2가 알킬렌 기 및 1가 알킬 기를 포함한다. 본 명세서에서 용어 "알칸올"은 알칸올 기의 직쇄, 고리상 및 측쇄의 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함하며, 히드록실 기는 알킬 잔기 상의 어떤 위치에도 존재할 수 있다. 용어 "시클로알칸올"은 비치환 또는 치환된(예컨대 메틸 또는 에틸에 의해) 고리상 알코올을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예는 이하의 표에 수록된 SAE-AE-CD를 제공하며, 하기 표는 각 SAE 및 AE 작용기에 대한 알킬 부분의 확인, 각 SAE 및 AE 작용기에 대하여 결정된 치환도, SAE-AE-CD 제조에 사용된 SAE-CD 분자당 알킬화제(예컨대 디에틸 술페이트)의 몰당량, 및 SAE-AE-CD의 제조에 대한 합성 수율을 포함한다. 이들 유도체를 제조하기 위한 합성 과정은 이하의 실시예에 자세하게 기재한다.
Figure 112006030320873-PCT00007
상기 표에서, 대조용 AE-CD(Et4.5-γ-CD)는 이하의 실시예에 따라 제조하였고, 또 γ-CD는 표에 포함된 각 유도체에 대한 모 시클로덱스트린으로 사용되었다. 각 SAE-AE-CD는 이하에 기재한 실시예에 따라 제조하였다. 화학식 SAEx-AEy-γ-CD 중의 문자 "x"는 SAE 작용기에 대하여 실험적으로 결정된 치환도(DS)를 나타내고, 문자 "y"는 AE 작용기에 대하여 실험적으로 결정된 치환도(DS)를 의미한다. 각 SAE 및 AE 작용기 중의 알킬기 "A"의 정체가 확인된다: SBE는 술포부틸 에테르 기를 나타내고; Me는 메틸 에테르 기를 의미하며, Et는 에틸 에테르 기를 의미하고; 또 Pr은 프로필 에테르 기를 의미한다. 사용된 디알킬술페이트는 CD 상에 형성된 알킬 에테르 치환기에 상응하며, 즉 디에틸술페이트를 사용하여 에틸 에테르 유도화된 CD, 디메틸술페이트를 사용하여 메틸 에테르 유도체, 및 디프로필 술페이트를 사용하여 프로필 에테르 유도체를 제조하였다.
Figure 112006030320873-PCT00008
상기 표에서, 대조용 AE-CD(Et-β-CD)는 이하에 기재된 실시예에 따라 제조하였고 또 β-CD는 표에 포함된 각 유도체에 대한 모 시클로덱스트린으로 사용되었다. 본 발명의 각 SAE-AE-CD 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112006030320873-PCT00009
본 발명의 구체예는 화학식(3)에 개시된 구조를 갖는 시클로덱스트린 유도체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 단일 모 CD 분자에는 유도화될 수 있는 3v+6개의 히드록실 잔기이다.
특정 잔기(SAE 또는 AE, 예컨대)에 대한 치환도(DS)는 개별 CD 분자에 부착된 SAE(또는 AE) 치환기의 개수의 측정, 즉 CD몰당 치환기의 몰수이다. 따라서, 각 치환은 본 발명의 SAE-AE-CD에 대한 고유한 DS를 갖는다. SAE-AE-CD에 대한 전체 치환도(TDS)는 CD 분자당 SAE 및 AE 치환기의 전체 개수의 측정이다. 따라서, SAE4.0-AE5.0-CD는 9.0(4.0+5.0)의 TDS(CD 분자당)를 갖고, SAE 기에 대하여 4.0의 DS(CD분자당) 및 AE 기에 대하여 5.0의 DS를 갖는다. TDS는 3v+6 (히드록실 기의 최대 개수)만큼 높고 2(평균, 단일 CD는 단일 SAE 잔기 및 단일 AE 잔기를 포함함) 만큼 낮다. 예컨대, TDS 10은 SAEx-AEy-CD 중의 x 및 y의 값은 합쳐서 10이며, 이때 x는 1 내지 9 범위이고 또 y는 9 내지 1이다.
본 발명의 조성물은 상이한 SAE-AE-CD 분자의 혼합물을 포함한다. 보다 자세하게는, SAEx-AEy-CD 조성물은 각 치환기당 특정의 치환도를 갖는 복수의 SAE-AE-CD 분자를 포함한다. 그 결과, SAEx-AEy-CD 조성물의 SAE 및 AE에 대한 개개 DS는 조성물 중의 개별 분자 집단의 개별 DS 값의 평균을 의미한다. 예컨대, SAE5.2-AE6.9-CD 조성물은 SAEx-AEy-CD 분자의 혼합물을 포함하며, 이때 x(SAE 기에 대한 DS)는 각 CD 분자에 대하여 1 내지 10-11 범위이고 또 y(AE 기에 대한 평균 DS)는 6.9 이다. 동일 조성물에 대하여, 평균 TDS는 12.1 (5.2+6.2로 얻음)이다.
SAE-AE-CD 조성물은 시클로덱스트린 분자당 평균 1 이상 내지 ≤3v+5 SAE 잔기를 함유하고 또 시클로덱스트린 분자당 평균 1 이상 내지 ≤ 3v+5 AE 잔기를 함유할 수 있다.
본 발명은 좁거나 넓고 또 높거나 낮은 TDS(및/또는 DS)를 갖는 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 특저 특성을 갖는 시클로덱스트린 조성물을 제공하는데 필요한 바와 같이 최적화될 수 있다.
모 시클로덱스트린은 시클로덱스트린을 형성하는 글루코피라노오스 잔기의 C-2 및 C-3 위치에 있는 2차 히드록실 기 및 C-6 위치에 있는 1차 히드록실을 포함한다. 이들 히드록실 잔기 각각은 SAE 전구체 또는 AE 전구체에 의해 유도화될 수 있다. SAE-AE-CD를 제조하기 위해 사용된 합성 방법에 따라서, SAE 및 AE 잔기는 히드록실 위치에 랜덤(불규칙)하게 분포되거나 약간 규칙적인 방식으로 분포될 수 있다. 본 발명의 일개 구체예는 대다수의 SAE 잔기가 C-6 위치에 존재하고 또 대다수의 AE 잔기가 C-2 및/또는 C-3 위치에 존재하는 SAE-AE-CD 분자를 포함한다. 본 발명의 다른 구체예는 대다수의 SAE 잔기가 C-2 및/또는 C-3 위치에 존재하고 또 대다수의 AE 잔기가 C-6 위치에 존재하는 SAE-AE-CD 분자를 포함한다. 본 발명의 다른 구체예는 SAE 및 AE 잔기가 실질적으로 균일하게 C-2, C-3 및 C-6 위치에 분포되어 있는 SAE-AE-CD 분자를 포함한다. 낮은 DS 유도체의 경우, 본 발명은 대다수의 AE 및 SAE 잔기가 C-2 및/또는 C-3 위치에 존재하는 구체예, 또는 대다수의 AE 및 SAE 잔기가 C-6 위치에 존재하는 구체예를 제공한다.
SAE 및 AE 잔기는 동일한 유형의 알킬렌(알킬) 라디칼을 가질 수 있거나 또는 알킬렌 라디칼은 상이할 수 있다. 비제한적인 예로서, SAE 잔기는 술포부틸 잔기일 수 있고, 또 AE 잔기는 에틸 잔기일 수 있다. 유사한 방식으로, SAE 잔기는 술포프로필 잔기일 수 있고, 또 AE 잔기는 프로필 잔기일 수 있다. 일개 구체예로서, SAE 기의 알킬렌 라디칼은 AE 기의 알킬 라디칼과 동일하다. 다른 구체예로서, SAE 기의 알킬렌 라디칼은 AE 기의 알킬 라디칼과는 상이하다.
시클로덱스트린 중에서 AE 잔기에 대한 SAE 잔기의 상대적 비를 제어함으로써, 상이한 물리적 특성을 갖는 SAE-AE-CD 분자 및 조성물을 제조할 수 있다. SAE-AE-CD의 소수성 및 친수성은 각 작용기에 대하여 소정의 치환도를 갖는 유도체를 제조함으로써, 소정의 전체 치환도를 갖는 유도체를 제조함으로써, 및/또는 서로에 대하여 상이한 정도의 소수성 및 친수성을 갖는 소정의 AE 및 SAE 전구체를 사용함으로써 균형을 이룰 수 있다. 예컨대, 제1 TDS를 갖는 SAE-AE-CD 조성물은 상이한 TDS를 갖는 제2 SAE-AE-CD 조성물에 비하여 특정 화합물에 대하여 더 큰 용해화력을 보유할 수 있다.
SAEx-AEy-CD 조성물 중의 SAE-AE-CD 분자의 집단이 동일 SAE 잔기 및 동일 AE 잔기를 갖는 정도에 따라서, 본 발명은 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명의 SAE-AE-CD는 잔류량 또는 소량의 모 CD, SAE-CD 및/또는 AE-CD를 또한 포함할 수 있음을 이해해야 한다. SAEx-AEy-CD 에 존재하는 모 CD, SAE-CD 또는 AE-CD는 ≤5중량%(잔류량으로 정의)이며, SAEx-AEy-CD는 모 CD, SAE-CD 또는 AE-CD를 실질적으로 갖지 않는다.
SAEx-AEy-CD 조성물이 5% 이상의 모 CD, SAE-CD 및/또는 AE-CD를 포함하면, SAEx-AEy-CD 조성물의 특성은 독립적으로 또는 상호의존적으로 조성물에 존재하는 각 CD 성분의 양을 제어함으로써 변형될 수 있다. 예컨대, 모 CD 또는 AE-CD가 독성인 것으로 알려진 경우, SAEx-AEy-CD는 이들의 함량을 최소화하도록 처리된다. 모 CD 또는 AE-CD가 비독성인 것으로 공지되면, 5% 이상의 모 CD 또는 AE-CD를 함유하는 SAEx-AEy-CD가 제조될 수 있다. 모 CD 또는 AE-CD의 용해도와 같은 안전성 이외의 제한도 고려해야한다. 일개 구체예로서, SAEx-AEy-CD는 SAE-CD, AE-CD 및 모 CD의 전체 합의 약 5% 내지 50% 미만을 포함한다. 개별적으로, SAE-AE-CD 중의 SAE-CD, AE-CD 및 모 CD의 양은 0 내지 49.9% 범위일 수 있고, 단 이들의 전체 양의 합은 50% 미만이므로, SAE-AE-CD 는 대다수 성분으로 존재한다.
본 발명의 SAEx-AEy-CD 유도체는 SAEx-AEy-CD가 시클로덱스트린 분자의 대다수를 포함하는 구체예를 포함한다. 다시 말해서, SAEx-AEy-CD의 몰 또는 중량 %는 존재하는 SAE-CD, AE-CD 및/또는 모 CD의 전체 합보다 크다. 이렇게하여, SAEx-AEy-CD는 시클로덱스트린 조성물에 존재하는 시클로덱스트린 분자의 대다수를 점한다.
용어 SAE는 술포알킬(알킬술폰산)에테르 잔기를 의미하며, SAE 잔기는 다르게 정의하지 않는 한 양이온(T)를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 필요한 경우 용어 SAE 및 SAET는 상호 교환적으로 사용된다.
SAE-CD 및 SAE-AE-CD는 다중음이온성 시클로덱스트린이기 때문에, 이들은 상이한 염 형태로 제공될 수 있다. 적합한 대이온은 양이온성 유기 원자 또는 분자 및 양이온성 무기 원자 또는 분자이다. SAE-AE-CD는 단일 유형의 대이온 또는 상이한 대이온의 혼합물을 포함할 수 있다. SAE-AE-CD의 특성은 존재하는 대이온의 정체를 변경함으로써 변형될 수 있다. 예컨대, SAE-AE-CD 조성물의 제1 염 형태는 동일 SAE-AE-CD의 상이한 제2 염형태 보다 더 큰 삼투력을 보유할 수 있거나, 또는 제1 염 형태는 제2 염 형태에 비하여 향상된 정제화 특성을 나타낼 수 있다.
"착화된"이라는 용어는 "클라트레이트(clathrate) 또는 봉입 착물의 일부"를 의미하며, 즉 착화된 치료제는 시클로덱스트린 유도체와의 클라트레이트 또는 봉입 착물의 일부이다. "대다수 부분"은 몰 기준으로 약 50중량% 또는 약 50% 이상을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 배합물은 약 50중량% 이상이 시클로덱스트린과 착화된 활성제를 함유할 수 있다. 착화되는 활성제의 실제 %는 특정 시클로덱스트린과 특정 활성제의 착화를 특징으로 하는 착화 평균 결합 상수에 따라 다양할 것이다. 본 발명은 활성제가 시클로덱스트린과 착화되지 않은 구체예 또는 미소량의 활 성제가 유도화된 시클로덱스트린과 착화된 구체예를 또한 포함한다. SAE-AE-CD 또는 다른 음이온성 유도화된 시클로엑스트린은 양으로 하전된 화합물과 1 이상의 이온 결합을 형성할 수 있다. 이러한 이온 결합은 양으로 하전된 화합물이 봉입 착화에 의해 시클로덱스트린과 착화되는지 여부에 상관없이 생길 수 있다.
SAE-AE-CD는 그것이 만들어지는 상응하는 모 시클로덱스트린보다 더 큰 수용해도를 보유한다. 유도화되지 않은 α-CD는 포화시 약 14.5% w/v의 수용해도를 갖는다. 유도화되지 않은 γ-CD는 포화시 약 23.2% w/v의 수용해도를 갖고 있으나, 이 수치는 γ-CD의 23.2% 용액이 제조되어 투명하게 유지될 수 없는 것이 분명하므로 의문시되고 있다. SAE-AE-CD의 수용해도는 50% w/v 보다 더 크다. 예컨대 여기서 제조된 SAE-AE-CD(이하의 실시예 참조)는 50% w/v 를 초과하는 수용해도를 갖는다.
SAE-AE-CD는 동일 AE 작용기 및 치환도를 갖는 AE-CD 보다 더 큰 수용해도를 갖는다. 예컨대, 디메틸-베타-시클로덱스트린 (Me2-β-CD, AE-CD)은 포화시 43% w/w 수용액을 형성한다; 그러나 SBE7-Me2-β-CD는 증가된 이온 성질로 인하여 더 큰 수용해도를 가질 것이다. 또한 Me2-β-CD는 비강 및 눈의 각막과 같은 점성 표면뿐만 아니라 비경구적으로 투여되면 독성이 강하다. SBE7-Me2-β-CD는 이들의 낮은 적혈구세포 용혈성을 기초로 점성 표면 및 신장에 대하여 덜 자극적이다.
도 6a는 시클로덱스트린의 농도 증가가 적혈구 세포의 용혈에 대하여 갖는 효과를 차트로 도시한 것이다. 이 차트는 γ-CD, SBE5.2-γ-CD, SBE5.2-Et8.9-γ-CD, Et4.5-γ-CD 및 SBE5.2-Et4.9-γ-CD에 대한 데이터를 포함한다. 도 6b는 β- CD, SBE4.6-β-CD, SBE4.6-Et6.5-β-CD, SBE4.6-Et3.5-β-CD, SBE4.6-Et8.5-β-CD 및 CAPTISOLTM에 대한 동일 유형의 용혈 분석결과를 도시한다. 도 6c는 γ-CD, SBE5.2-Et4.9-γ-CD, SBE6.5-β-CD, SBE5.2-Me3.5-γ-CD 및 SBE5.2-Pr5-γ-CD, Et-γ-CD 및 SBE5.2-γ-CD에 대한 용혈 분석 결과를 도시한다. 이들 결과는 Et4.5-γ-CD의 술포알킬화는 용혈가능성이 더 낮은 안전한 CD를 초래함을 보여준다. 따라서, 본 발명은 AE-CD의 용혈능을 감소시키는 방법, AE-CD를 술포알킬화하여 AE-CD에 비하여 용혈능이 감소된 SAE-AE-CD로 전환시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
이하의 표는 본 발명에 따른 SAE-AE-CD의 일부 구체예를 나타낸다. 이들 생성물은 이하에 기재한 실시예에 따라 제조하였다. 하기 표는 표시된 약물 및 시클로덱스트린과 함께 형성된 봉입 착물뿐만 아니라 25℃에서 측정된 이들의 상응하는 선형 결합상수(K1:1)를 나타낸다.
Figure 112006030320873-PCT00010
Figure 112006030320873-PCT00011
상기 표에서, "x"의 값은 3 내지 9 범위이고 또 "y"의 값은 2 내지 10 범위이다. 본 발명의 특정 구체예는 x가 1 보다 크고 또 y가 1 보다 큰 경우를 포함한다.
일반적으로, "y"값은 1 내지 3v+5 범위이다. v = 4(α-CD)이면, "y"는 1 내지 17 범위이다. v = 5(β-CD)이면, "y"는 1 내지 20 범위이다. v= 6(γ-CD)이면, "y"는 1 내지 23 범위이다. 일반적으로, "y"는 1 내지 3v+z 범위이며, z는 0 내지 5 범위이다. "y"는 1 내지 2v+z이거나 1 내지 1v+z 이다.
일반적으로, "x"값은 1 내지 3v+5 범위이다. v = 4(α-CD)이면, "x"는 1 내지 17 범위이다. v = 5(β-CD)이면, "x"는 1 내지 20 범위이다. v= 6(γ-CD)이면, "x"는 1 내지 23 범위이다. 일반적으로, "x"는 1 내지 3v+z 범위이며, z는 0 내지 5 범위이다. "x"는 1 내지 2v+z이거나 1 내지 1v+z 이다.
다른 용도 중에서, SAE-AE-CD는 다양한 범위의 상이한 물질을 용해화하고 및/또는 안정화시키며 또 특정 적용을 위한 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 조성물 중의 다른 성분의 향상된 용해도 및/또는 향상된 화학적, 열화학적, 가수분해적 및/또는 광화학적 안정성을 제공할 수 있다. 예컨대, SAE-AE-CD는 수성 매질 중의 활성제를 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. SAE-AE-CD는 수성 매질 중의 활성제의 용해도를 향상시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 예컨대, 특정 활성제에 대한 결합 상수의 증가는 SAE-CD를 SAE-AE-CD로 전환할 때 관찰된다.
본 발명에 따른 SAE-AE-CD를, 동일 약물의 구조적으로 관련된 SAE-CD와의 결합과 비교하여 상이한 약물과의 결합능 면에서 평가하였다. 도 7a 내지 도 7h는 SAE-AE-γ-CD와 약물 니페디핀(도 7a), 니모디핀(도 7b), 니트렌디핀(도 7c), 트리암시놀론(도 7d), α-메틸-프레드니솔론(도 7e), 프레드니솔론(도 7f), 클로트리마 졸(도 7g), 캄프토테신(도 7h), 및 부데소니드(도 7l)와의 결합을 연구한 결과를 도시한다. 각 SAE-AE-CD 유도체와 각 약물과의 결합 상수를 측정하였다. 데이터는 상술한 약물에 대하여 관찰된 결합 상수에 대한 에틸화(즉, SBEx-Ety-γ-CD)에 대한 DS(y)으로 표시한다. 유사한 방식으로, 도 8a 내지 도 8f는 SAE-AE-β-CD와 약물 니페디핀(도 8a; SBE4.6-Ety-β-CD, y는 0, 3.5, 5.9, 7.9임), 니모디핀(도 8b; SBE4.6-Ety-β-CD, y는 0, 3.5, 6.9, 8.9임), 니트렌디핀(도 8c; SBE4.6-Ety-β-CD, y는 0, 3.5, 6.9, 8.9임), 트리암시놀론(도 8d; SBE4.6-Ety-β-CD, y는 0, 3.5, 6.0, 8.9임), α-메틸-프레드니솔론(도 8e), 프레드니솔론(도 8f; SBE4.6-Ety-β-CD, y는 0, 3.5, 6.0, 7.9임) 및 부데소니드(도 8g; SAE5.2-Ety-β-CD, y는 0, 4.9, 6.9, 8.9임)와의 결합을 연구한 결과를 도시한다. 각 도면에서, SAE-AE-CD 는 구조적으로 관련된 SBE-CD에 비하여 상술한 약물에 대하여 향상된 결합능(더 높은 결합 상수)을 갖는다. 이것은 SAE-AE-CD 중의 시클로덱스트린 고리가 β-CD 또는 γ-CD인지 여부에 상관없이 사실이다. 다른 구체예에서, Et(AE) 치환기에 대한 DS("y"값)이 0 내지 약 10, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 9 또는 약 1 내지 약 8 범위에 들 때 높은 결합 상수가 관찰되었다. 메틸 및 프로필 에테르 유도체, SAE-Me-CD 및 SAE-Pr-CD는 각각 SAE-Et-CD과 유사하거나 또는 상이한 "y"값에서 향상된 결합상수를 제공할 수 있다.
본 발명은 구조적으로 관련된 SAE-CD와 동일 활성제의 결합 상수와 비교하여 활성 상수에 대한 향상된 결합상수를 갖는 SAEx-AEy-CD 유도체를 제공한다. 본 발명은 또한 SAEx-CD를 AE 전구체를 사용하여 유도화하여 활성제에 대하여 향상된 결 합상수를 갖는 SAEx-AEy-CD를 형성하고, 이 SAEx-AEy-CD를 경우에 따라 정제하여 원하지 않는 물질을 제거하는 단계를 포함하는 활성제에 대한 SAEx-CD의 결합상수를 증가시키는 방법을 제공한다.
모 CD의 고리 크기 및 알킬 에테르 치환기의 치환도와 길이는 화합물을 용해화시키는 시클로덱스트린의 능력에 영향을 줄 수 있다. 이 영향은 화합물을 상당히 용해화시키는 SAE-AE-CD 유도체를 제공하도록 균형을 이룰 수 있다. 이하의 표는 물에 약 50 mM의 농도로 존재하는 시클로덱스트린 존재하에서 캄프토테신에 대한 관찰된 용해도(mg/ml)를 자세히 나타낸다.
Figure 112006030320873-PCT00012
상이한 CD 유도체가 다양한 구조의 약물에 대하여 상이한 친화성을 갖는 것을 잘 알려져 있다. 도 9는 유도체 SBE5.2-Et4.9-γ-CD 및 약물 트리암시놀론, 프레드니솔론 및 D-(-)-노르게스트렐에 대한 상 용해도 다이아그램을 도시한다. 이 유도체는 3개 약물 각각에 대하여 다르게 작용한다. 이들 약물 사이의 중요한 구조적 차이는 위치 17에 있는 현수(pendant) 측쇄의 구조이다.
도 10은 약물 D-(-)-노르게스트렐과 하기 CD: 1) γ-CD; 2) Et5.1-γ-CD; 3) SBE5.2-γ-CD; 4) SBE5.2-Et4.9-γ-CD; 및 5) SBE5.2-Et6.9-γ-CD에 대한 상 용해도 다이아드램을 도시한다. γ-CD와 노르게스트렐의 결합은 에틸 잔기와의 유도화에 의해 또 술포부틸 잔기에 의한 유도화에 의해 향상된다. 그러나, 에틸 및 술포부틸에 의한 조합 유도화는 예상치 못한 큰 결합능 향상을 제공한다(SBE5.2-Et4.9-γ-CD 참조). 에틸 잔기의 치환도 증가는 노르게스트렐과의 결합을 더 우수하게 한다(SBE5.2-Et-6.9-γ-CD).
도 11은 히드로코르티손 및 SAE-AE-CD에 대한 결합상수와 유도체 SAE-AE-γ-CD 및 SAE-AE-β-CD에 대한 치환도 사이의 관계를 도시하는 차트이다. SBE-γ-CD는 SBE-β-CD에 비하여 히드로코르티손에 대하여 더 낮은 결합 상수를 갖는다. SBE5.2-Ety-β-CD에 대한 에틸 에테르 치환(Et)의 치환도(DS; y)가 0 내지 4.9로 증가함에 따라서, 결합 상수는 현저하게 증가한다. 그러나, DS가 6.9 또는 8.9로 더 증가하면 결합상수를 현저하게 감소시킨다. SBE5.2-γ-CD가 히드로코르티손에 대한 친화력이 낮다는 것 이외에, Et에 대한 DS를 4.9, 6.9 또는 8.9로 증가시키면 결합상수는 처음에는 증가한 다음 감소하게 된다. SAE-AE-CD는 히드로코르티손에 결합될 때 Et 치환에 대한 최적 DS를 갖는다.
도 12는 부데소니드 및 SAE-AE-CD에 대한 결합 상수와 유도체 SAE-AE-γ-CD 및 SAE-AE-β-CD에 대한 치환도 사이의 관계를 도시하는 차트를 나타낸다. SAE-β-CD는 SBE-γ-CD에 비하여 부데소니드에 대하여 더 낮은 결합 상수를 가지고 있고, 이는 전자가 더 높은 용해화력을 가짐을 나타낸다. SBE4.6-Ety-β-CD에 대한 에틸 에테르 치환(Et)의 치환도(DS;y)가 0 내지 3.5로 증가함에 따라서, 결합 상수는 현저하게 증가한다. 그러나, DS가 6.5 또는 8.5로 더 증가하면 결합상수를 현저하게 감소시킨다. SBE5.2-γ-CD가 부데소니드에 대한 친화력이 높은 이외에, Et에 대한 DS를 4.9, 6.9 또는 8.9로 증가시키면 결합상수는 처음에는 증가한 다음 감소하게 된다. SAE-AE-CD는 부데소니드에 결합될 때 Et 치환에 대한 최적 DS를 갖는다.
알킬 에테르 치환기의 사슬 길이가 CD의 용해력에 영향을 줄 수 있다는 직접적 관찰은 도 13에 도시되어 있으며, 이는 동일 농도(100 mM)의 시클로덱스트린 유도체의 존재하에 용해된 α-메틸 프레드니솔론의 최대 농도를 도시한다. 이 모델 약물의 경우, 알킬 에테르 치환기의 사슬 길이의 증가는 약물에 대한 CD 유도체의 결합능(결합상수)을 증가시킨다. 예컨대, SBE5.2-AE5-γ-CD의 경우, AE 치환기를 Me에서 Et 내지 Pr로 변경하면 α-메틸 프레드니솔론에 대한 용해력 향상을 초래한다.
도 14는 α-메틸 프레드니솔론 및 3개의 CD: CAPTISOLTM (SBE7-β-CD), SBE5.2-γ-CD 및 SBE5.2-Et4.9-γ-CD에 대한 상 용해도 다이아그램을 도시한다. 이 데이터는 γ-CD가 β-CD 고리에 비하여 약물과 더욱 잘 결합됨을 나타낸다; 그러나, SBE5.2-γ-CD가 SBE5.2-Et4.9-γ-CD로 전환되면 약물과의 결합력이 더욱 좋아진다.
파클리탁셀(TAXOL®)과 HP-β-CD, SBE-4-β-CD, SBE4.6-Et6-β-CD, SBE4.6-Et8.5-β-CD, CAPTISOL®, SBE5.2-γ-CD, SBE5.2-Me3.2-γ-CD, SBE5.2-Et3.5-γ- CD, SBE45.2-Et4.9-γ-CD 및 SBE5.2-Et8.9-γ-CD의 결합은 다음과 같이 평가하였다. CD(10 mM 또는 50 mM, 물, pH 4.5)을 함유하는 저장 용액을 제조하고 일부분씩 나누었다. 과량의 약물을 보르텍스처리되는 CD 용액에 부가하고 5분간 초음파처리한 다음 25℃에서 24시간 동안 균형을 이루게 한 후 평형에 도달하였다. 이 용액을 원심분리하고 각 상청액 중의 약물의 농도는 1일 및 5일 후에 HPLC에 의해 측정하였다. 제조한지 5일 후 4℃ 에서 저장되는 시클로덱스트린의 존재하에서 파클리탁셀의 안정성을 측정하였다. 용해도 측정에 대한 파클리탁셀의 농도는 UV/Vis 검출기와 연결된 HPLC법을 이용하여 얻은 검량곡선을 기분으로 하여 계산하였다. 이 데이터를 하기 표에 요약한다.
Figure 112006030320873-PCT00013
시험한 시클로덱스트린 중에서, SBE5.2-Et8.9-γ-CD가 파클리탁셀 용해화에서 가장 우수한 것으로 밝혀졌다. 따라서, SBE5.2-Et8.9-γ-CD 존재하의 파클리탁셀의 용해도를 측정하였다.
상 용해도 다이아그램은 도 15에 도시하였다. 도세탁셀(TAXOTERE®) 및 SBE5.2-Et8.9-γ-CD 및 SBE5.2-Et4.9-γ-CD에 대해서도 유사한 분석을 실시하였다. 보르텍스 처리, 초음파 처리 및 24시간 동안의 평형처리시킨 후 25℃ 에서 측정한 데이터를 하기 표에 수록한다.
Figure 112006030320873-PCT00014
동일 CD 고리 상에 AE 및 SAE 사슬이 동시에 존재하면 모 CD 또는 AE-CD 및 SAE-CD의 결합력을 향상시킴이 분명하다.
모든 시험된 분자의 결합력은 CD 유도체의 DS(y)에 따라 달라진다. 상이한 구조의 분자에서 뿐만 아니라 니모디핀, 니트렌디핀 및 니페디핀과 같은 유사한 구조를 갖는 분자에서도 다양성이 존재한다.
본 발명의 제제는 1 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 본 발명에 포함되는 활성제는 수용해도, 생체이용성 및 친수성 면에서 다양한 범위의 값을 가질 수 있다. 본 발명에 특히 적합한 활성제는 수불용성, 불량한 수용성, 약간의 수용성, 중간정도의 수용성, 수용성, 양호한 수용성, 소수성 또는 친수성 치료제를 포함한다. 당업자라면 본 발명의 제조에 사용되는 활성제는 독립적으로 공지된 활성제 및 본 명세서에 기재된 활성제로부터 선택된다. 활성제는 유도화된 시클로덱스트린과 착화되거나 또는 유도화된 시클로덱스트린과 조합되어 이온을 형성할 필요는 없다.
활성제는 일반적으로 동물 및 인간에 대하여 전신적 또는 국소적 효과(들)을 내는 생리학적 또는 약학적 활성물질을 포함한다. 활성제는 또한 농약, 제초제, 살충제, 산화방지제, 식물성장 유발제, 멸균제, 촉매, 화학적 시약, 식품 제품, 영양제, 화장품, 비타민, 불임 억제제, 생식유발제, 미생물, 향미제, 감미제,세정제, 약학적으로 효과적인 활성제 및 약학적, 수의학적, 농원예, 가정, 식품, 요리, 농업, 화장품, 공업, 세정, 제과 및 향미 적용을 포함한다. 활성제는 중성, 이온성, 염, 염기성, 산성, 천연, 합성, 부분이성질체, 이성질체, 에난티오머적으로 순수한, 라세미체, 수화물, 킬레이트, 유도체, 유사체 또는 공통 형태로 존재할 수 있다.
대표적인 약학적으로 효과적인 활성제는 영양분 및 영양제, 간장제, 내분비제 및 대사제, 심혈관제, 신장약물 및 비뇨생식기 약물, 호흡기관제, 중앙신경계제, 위장관제, 항염증제, 생물학적 약물 및 면역학적 약물, 피부제, 안약, 항신생물질제, 및 진단제를 포함한다. 영양분 및 영양제의 예는 미네랄, 미량원소, 아미노산, 항지간제, 효소 및 킬레이트제를 포함한다. 간장제의 예는 간세포성장제, 항혈소판제, 항응고제, 쿠마린 및 인단디온 유도체, 응고제, 혈전용해제, 항겸상화제, 혈류제, 항혈우병제, 혈액응고제, 혈장증량제 및 헤민을 포함한다. 내분비제 및 대사제의 예는 성 호르몬, 자궁활성제, 비스포스포네이트, 항당뇨병제, 글루코오스 상승제, 부신피질 스테로이드, 부갑상샘 호르몬, 갑상샘 약물, 생장 호르몬, 뇌하수체뒤엽 호르몬, 옥트레오티드 아세테이트, 이미글루세라제, 연어 칼시토닌, 나트륨 페닐부티레이트, 무수 베타인, 시스테아민 비타르트레이트, 나트륨 벤조에이트 및 나트륨 페닐아세테이트, 브로모크립틴 메실레이트, 카베르골린, 통풍 약물 및 해독제를 포함한다.
심혈관제의 예는 누트로픽제, 항부정맥제, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 교감신경차단제, 레닌 앤지오텐신 시스템 길항물질, 항고혈압제 복합제, 크롬친화성 세포종 약물, 고혈압 응급약, 항고지혈제, 항고지혈증 복합 제품, 쇼크에 사용되는 혈관수축제, 칼슘 제거 수지, 에데테이트 디나트륨, 심장마비액, 동맥관개존증 약물, 및 경화제를 포함한다. 신장 및 비뇨생식기 약물의 예는 사이질 방광염제, 셀룰로오스 나트륨 포스페이트, 항발기부전제, 아세토히드록삼산(아하), 비뇨생식기 자극제, 시스틴-고갈제, 뇨 알칼리화제, 뇨 산성화제, 항콜린제, 뇨 콜린제, 중합성 포스페이트 결합제, 질 제제 및 이뇨제를 포함한다. 호흡기 약물의 예는 기관지확장약, 류코트리엔 수용체 길항물질, 류코트리엔 형성 억제제, 호흡기 흡인제 제품, 비충혈제거제, 호흡기 효소, 폐 계면활성제, 항히스타민제, 비마약성 진해제 및 거담제를 포함한다. 중앙 신경계 약물의 예는 CNS 자극제, 마약성 작용물질 마취제, 마약성 작용물질-길항물질 마취제, 중앙 마취제, 아세트아미노펜, 살리실레이트, 비마약성 마취제, 비스테로이드성 항염증제, 편두통 약, 항구토제/항현기증제, 항불안제, 항우울제, 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 비바르비투르염 진정제 및 수면제, 비처방 수면 보조 약물, 바르비투르염 진정제 및 수면제, 일반 마취제, 주사 국소 마취제, 항경련제, 근육 이완제, 항파킨슨제, 아데노신 포스페이트, 콜린성 근육 자극제, 디술푸람, 흡연 제지제, 리루졸, 히알우론산 유도체 및 보툴리늄 독소를 포함한다. 위장관약의 예는 H 파이로리제, 히스타민 H2 길항물질, 양성자 펌프 억제제, 수크랄레이트, 프로스타글란딘, 제산제, 위장관 항콜린성 /진경제, 메살아민, 올살아진 나트륨, 발살아지드 디나트륨, 술파살아진, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 테가세로드 말레에이트, 설사제, 지사제, 항가스제, 리파아제 억제제, GI 자극제, 소화 효소, 위 산성화제, 수양담즙분비제, 담석 용해제, 구강 및 목 제품, 전신 탈취제 및 직장항문 제제를 포함한다. 항염증제의 예는 페니실린, 세팔로스포린 및 관련 항생물질, 카르바페넴, 모노박탐스, 클로람페니콜, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 테트라시클린, 마크롤리드, 스펙티노마이신, 스트렙토그라민, 반코마이신, 옥살오디논, 린코사미드, 경구 및 비경구 아미노글리코시드, 콜리스티메테이트 나트륨, 폴리믹신 b 술페이트, 바시트라신, 메트로니다졸, 술폰아미드, 니트로푸란, 메텐아민, 폴레이트 길항물질, 항진균제, 항말라리아 제제, 항결핵제, 아메바 구제제, 항바이러스제, 항레트로바이러스제, 나병치료제, 항원충제, 구충제 및 cdc 항-감염제를 포함한다. 생물학적 및 면역학적 약물의 예는 면역 글로불린 단일클론성 항체제, 항사독소, 활성 면역화제, 알레르겐성 추출물, 면역제 및 항류마티스약을 포함한다. 피부약의 예는 국소 항히스타민 제제, 국소 항감염제, 항염증제, 항건선제, 항지루약, 아르니카, 아스트린젠트, 세정제, 캅사이신, 분해제, 건조제, 효소 제제, 국소 면역조절물질, 각질용해제, 간 유도체 착물, 국소 마취제, 미녹시딜, 에플로르니틴 HCl, 광화학요법제, 안료제, 국소 독 아이비 제품, 국소 피리미딘 길항물질, 피리티온 아연, 레티노이드, 렉시노이드, 옴약/이살충제, 상처 치료제, 피부연화제, 예방보호제, 선스크린, 연고 및 로션 베이스, 문지러기 및 도찰제, 드레싱 및 과립, 및 생리학적 자극제 용액을 포함한다. 안과약의 예는 녹내장 약, 비만세포 안정화제, 안과 항균제, 안과 광선요법제, 눈 윤활제, 인공눈 물, 안과 고삼투성 제제 및 콘택트 렌즈 제품을 포함한다. 항신생물질제는 알킬화제, 항대사물질, 항감수분열제, 에피포도필로톡신, 항생물질, 호르몬, 효소, 방사능약제, 백금 배위 착물, 안트라센디온, 치환된 우레아, 메틸히드라진 유도체, 이미다조테트라진 유도체, 세포질보호제, dna 토포아이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 레티노이드, 단일클론성 항체, 단백질-티로신 키나아제 억제제, 포르피머 나트륨, 미토탠(o,p'-ddd) 및 삼산화비소를 포함한다. 진단제의 예는 생체내 진단 보조제, 생체내 진단 생물학제 및 방사성비투과(radiopaque)제를 포함한다.
상술한 목록은 총망라한 것이 아니며 본 발명의 범위 내에서 간주되는 다수의 구체예의 예에 불과함을 주지해야 한다. 다수의 다른 활성제를 본 발명의 배합물과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 배합물은 2 이상의 상이한 활성제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 활성제의 특정 조합물은 본 발명의 캅셀에 의해 제공될 수 있다. 활성제의 특정 조합은 다음을 포함한다: 1) 제1 치료제 유형의 제1 약물 및 동일 치료제 유형으로부터 선택한 상이한 제2 약물; 2) 제1 치료제 유형으로부터 선택한 제1 약물 및 상이한 치료제 유형으로부터 선택한 상이한 제2 약물; 3) 제1 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 거의 동일한 생물학적 활성을 갖는 상이한 제2 약물; 4) 제1 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 상이한 제2 유형의 생물학적 활성을 갖는 상이한 제2 약물. 활성제의 예시적 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
본 발명의 배합물에 함유된 활성제는 약학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용되는 염"은 활성제가 필요 에 따라 산 또는 염기와의 반응에 의해 변형되어 이온적으로 결합된 쌍을 형성하는 상기 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 비독성 무기산 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 제4급 암모늄염을 포함한다. 적합한 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술폰산, 술팜산, 인산, 질산 및 기타 당업자에게 공지된 산과 같은 무기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파몬산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 및 당업자에게 공지된 산과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 활성제로부터 합성될 수 있다. 다른 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17편찬, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985에서 찾아볼 수 있으며, 이의 관련 부분은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
SAE-AE-CD는 활성제와 같은 다른 물질과 결합될 필요가 없으며, 그것을 함유하는 배합물로 존재한다. 그러나, SAE-AE-CD가 다른 물질과 결합하면, 이러한 결합은 봉입 착화, 이온쌍 형성, 수소 결합 및/또는 반데어발스 결합의 결과로 형성될 수 있다.
음이온 유도화된 시클로덱스트린은 산 이온화성 물질과 착화되거나 결합할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 산 이온화제라는 용어는 산 존재하에서 형성되거나 이온화되는 화합물을 의미한다. 산 이온화제는 산에 노출되거나 또는 산성 매질중에 존재하면 이온화되는 1 이상의 산-이온화성 작용기를 포함한다. 산 이온화성 작용기의 예는 일급 아민, 2급 아민, 3급 아민, 4급 아민, 방향족 아민, 불포화 아민, 1급 티올, 2급 티올, 술포늄, 히드록실, 에놀 및 화학분야의 당업자에게 공지된 다른 것을 포함한다.
산 이온화제가 비공유적 이온 결합 대 봉입 착화에 의해 결합되는 정도는 1HNMR, 13CNMR 또는 환형 2색성과 같은 방법을 이용하여 분광광도계로 측정하고, 또 산 이온화제 및 음이온성 유도화된 시클로덱스트린에 대한 상 용해도 데이터의 분석에 의해 측정할 수 있다. 당업자라면 화학종 간의 반응이 비공유적 이온 결합에 의한 것인지 아니면 봉입 착물 형성에 의한 것인지 결정하기 위해, 용액에서 생기는 각 유형의 결합량을 추정하는 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 비공유적 이온 결합이 봉입 착물 형성에 비하여 우세한 조건하에서, NMR 또는 환형 2색성으로 측정된 봉입 착물 형성의 양은, 상 용해도 데이터가 이들 조건하에서 화학종 간의 현저한 결합을 나타낸다 하더라도, 감소될 수 있다; 또한 산 이온화제의 고유 용해도는, 상 용해도 데이터로부터 측정되는 바와 같이, 이들 조건하에서 예상되는 것 보다 일반적으로 더 높다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 비공유적 이온 결합은 음이온 종 및 양이온 종 사이에 형성된 결합을 지칭한다. 결합은 비공유적이어서 2개 화학종은 합쳐져서 염 또는 이온 쌍을 형성한다. 음이온 유도화된 시클로덱스트린은 이온 쌍 의 음이온종을 제공하고 또 산-이온화제는 이온 쌍의 양이온 종을 제공한다. 음이온 유도화된 시클로덱스트린은 다가이기 때문에, SAE-AE-CD는 1 이상의 산-이온화제 또는 기타 양이온제와 함께 이온쌍을 형성할 수 있다.
본 발명의 액체 배합물은 재구성을 위해 고체 배합물로 전환될 수 있다. 본 발명에 따른 재구성가능한 고체 조성물은 활성제, 유도화된 시클로덱스트린 및 경우에 따라 1 이상의 다른 약학적 부형제를 포함한다. 이 조성물은 수성 액체와 함께 재구성되어 보존할 액체 제제를 형성한다. 상기 조성물은 고체 유도화된 시클로덱스트린 및 활성제 함유 고체 및 경우에 따라 1 이상의 고체 약학적 부형제의 혼합물(봉입 착물의 최소량 내지 부존재)을 포함할 수 있으므로, 활성제의 대다수 양은 재구성되기 전에 유도화된 시클로덱스트린과 착화되지 않는다. 다르게는, 상기 조성물은 유도화된 시클로덱스트린 및 활성제의 고체 혼합물을 포함할 수 있고, 활성제의 대다수 부분은 재구성되기 전에 유도화된 시클로덱스트린과 착화된다. 재구성가능한 고체는 유도화된 시클로덱스트린 및 활성제를 포함하며, 활성제의 거의 모두 또는 적어도 대다수 부분은 유도화된 시클로덱스트린과 착화된다.
재구성가능한 배합물은 이하의 방법 중의 하나에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 액체 배합물을 먼저 제조한 다음 동결건조(동결-건조), 분무-건조, 분무 동결-건조, 항용매 침전, 초임계 또는 거의 초임계 액을 사용하는 다양한 방법, 또는 재구성용 고체를 제조하기 위한 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 고체를 형성한다.
본 발명의 배합물에 포함된 액체 매개체(vehicle)는 물, 수성 알코올과 같은 수성 액체 담체, 또는 수성 유기 용매 또는 비수성 액체 담체를 포함한다.
필수적인 것은 아니나, 본 발명의 배합물은 통상의 방부제, 소포제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 알칼리화제, 팽화제(bulking agent), 착색제, 착화-향상제, 냉동보호제, 전해물질, 글루코오스, 유화제, 오일, 가소제, 용해도-향상제, 안정화제, 긴장성 변형제, 풍미제, 감미제, 흡착제, 항접착제, 결합제, 희석제, 직접적 압축 부형제, 소독제, 미끄럼제, 윤활제, 불투명제, 연마제, 착화제, 방향제, 배합물 사용에 관련된 당업자에게 공지된 다른 부형제 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "흡착제"는 물리적 또는 화학적 (화학흡수) 수단에 의해 그의 표면에 다른 분자를 유지할 수 있는 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 분말화된 목탄 또는 활성탄 및 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알칼리화제"는 생성물 안정성을 위해 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 암모니아 용액, 탄산 암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 유기 아민 염기, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "산성화제"는 생성물 안정성을 위해 산성 매질을 제공하기 위해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 아세트산, 산성 아미노산, 시트르산, 푸마르산 및 기타 알파 히드록시 산, 염산, 아스코르브산, 인산, 황산, 타르타르산 및 질산 및 당업자에게 공지된 기타 산을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "항접착제"는 제조중 타정기에서 펀치하고 염색하는 고체 투여 배합물 성분의 점착을 방지하는 물질을 의미한다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 칼슘, 글리세릴 베헤네이트, PEG, 수소화된 식물성 오일, 무기 오일, 스테아르산 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "결합제"는 고체 투여 배합물에서 분말 입자의 접착을 유발하기 위해 사용된 물질을 의미한다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리(비닐피롤리돈), 압축당(예컨대, NuTab), 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈 및 예비젤라틴화된 녹말 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
필요한 경우, 결합제는 투여 형태에 포함될 수 있다. 결합제의 예는 아카시아, 트라가탄트, 젤라틴, 녹말, 메틸 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 물질, 알긴산 및 그의 염, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 다당류, 벤토나이트, 당, 전화당, 폴리옥사머(PLURONICTM F68, PLURONICTM F127), 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 비수성 용매중의 셀룰로오스, 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함한다. 다른 결합제는 예컨대 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 이들의 조합물 및 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 통상적인 방부제는 생균수(bioburden)가 증가되는 속도를 적어도 감소시키기 위해, 바람직하게는 오염 후 생균수를 일정하게 유지하거나 감소시키기 위해 사용된 화합물이다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 티메로살, 메타크레솔, 미리스틸감마 피콜리늄 클로라이드, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티몰 및 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다. 일부 방부제는 SAE-AE-CD와 상호작용할 수 있어서 방부제 효과를 감소시킬 수 있음을 알 수 있다. 그럼에도 불구하고, 방부제의 선택 및 방부제 및 SAE-AE-CD의 농도를 조절함으로써 방부처리된 배합물을 얻을 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "희석제" 또는 "충전제"는 고체 투여 형태의 제제에서 소망하는 벌크, 유동 특성 및 압축특성을 얻기 위한 충전제로서 사용되는 불활성 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서, 이염기성 칼슘 포스페이트, 카올린, 락토오스, 덱스트로오스, 탄산 마그네슘, 수크로오스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 침전된 탄산칼슘, 소르비톨 및 녹말 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "직접 압축 부형제"는 압축된 고체 투여 형태로 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 이염기성 칼슘 포스페이트 (예컨대 Ditab) 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "산화방지제"는 산화를 억제하여 산화적 과정에 의한 제제의 악화를 방지하기 위해 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 아세톤, 칼륨 메타비술파이트, 칼륨 술파이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필, 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 술파이드, 나트륨 술파이트, 나트륨 비술파이트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 티오글리콜산, EDTA, 펜테테이트 및 나트륨 메타비술파이트 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "완충제"는 희석시 또는 산 또는 알칼리의 부가시 pH 변화를 견디는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 아세트산, 아세트산 나트륨, 아디프산, 벤조산, 벤조산 나트륨, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산, 글리신, 말레산, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, HEPES, 젖산, 타르타르산, 메타인산 칼륨, 인산칼륨, 일염기성 아세트산 나트륨, 중탄산나트륨, 트리스, 타르타르산나트륨 및 무수 시트르산 나트륨 및 이수화물 및 당업자에게 공지된 물질을 포함한다.
착화-향상제는 본 발명의 배합물에 부가될 수 있다. 이러한 물질이 존재하 면, 시클로덱스트린/활성제의 비는 변경될 수 있다. 착화-향상제는 활성제와 시클로덱스트린의 착화를 향상시키는 화합물(들)이다. 적합한 착화-향상제는 1 이상의 약리학적 불활성 수용성 중합체, 히드록시산 및 특정 활성제와 시클로덱스트린의 착화를 향상시키는 방부처리된 배합물에 전형적으로 사용되는 기타 유기 화합물을 포함한다.
친수성 중합체는 착화-향상, 용해도-향상 및/또는 수(water) 활성 감소제로서 사용되어 시클로덱스트린-계 방부제를 함유하는 배합물의 성능을 향상시킨다. 로프슨은 시클로덱스트린의 성능 및/또는 특성을 향상시키기 위하여 덱스트린(유도화되지 않은 또는 유도화된)과 조합 사용에 적합한 다수의 중합체를 개시하고 있다. 적합한 중합체는 Pharmazie (2001), 56(9), 746-747, International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th Ann Arbor, MI, United States, May 21-24, 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich); PCT 국제공개 WO 9942111호; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998), Pharm . Technol . Eur, 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm . Sci. 85(10), 1017-1025 (1996); 유럽 특허출원 EP0579435호; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Compostela, Spain, May 31-June 3, 1998(1999), 261-264(Editors: Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, August 23-27 (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharma . Res . (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Malerials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, Mar. 31-Apr. 2, (1996), 373-376. (Editiors: Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Neth); Pharmaceutical Sceinces (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur . J. Pharm . Sci. (1996), 4(Suppl.), S143; U.S. 특허 번호 5,472,954호 및 5,324,718호; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (1995. 12. 29) 126, 73-78; Abtracts of Papers of the American Chemical Society, (02 APR. 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Phamraceutical Sciences, (1994), 2, 297-301; Pharmaceutical Research (New York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (1994. 4. 11) 104, 181- 184; 및 International Journal of Phamraceutics (1994), 110(2), 169-77에 기재되어 있고, 이들 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
다른 적합한 중합체는 약학 제제 분야에 흔히 사용되는 잘 알려진 부형제이며 예컨대 Remington's Phamaceutical Sciences , 18 th edition, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp.291-294; Alfred Martin, James Swarbrick and Arthur Commarat, Physical Pharmacy . Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences , 3 rd edition (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp.592-638); A.T. Florence and D. Altwood, (Physicochemical Principles of Pharmacy , 2 nd Edition, MacMillan Press, London, 1988, pp.281-334에 포함되어 있다. 이들 참고문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 다른 적합한 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반합성 중합체(예컨대, 셀룰로오스의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체(예컨대 알긴산나트륨) 및 한천과 같은 다당류, 및 카제인 및 젤라틴과 같은 폴리펩티드를 포함한다. 반합성 중합체는 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스과 같은 셀룰로오스 유도체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 이들의 혼합된 에테르 및 히드록시에틸 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 염, 특히 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 다른 혼합된 에테르를 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체(폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체(폴리비닐 알코 올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스티렌 술포네이트) 및 아크릴산의 다양한 공중합체(예컨대 카르보머)를 포함한다. 여기서 언급되지 않으나 수용성, 약학적 허용성 및 약리작용 불활성 기준을 만족하는 다른 천연, 반합성 및 합성 중합체는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 방향제는 구별할 수 있는 방향, 냄새 또는 향을 내는 비교적 휘발성 물질 또는 물질의 조합이다. 방향제의 예는 FD&C로 일반적으로 허용되는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "미끄럼제"는 고체 덩어리의 유동성을 증진시키기 위한 고체 투여 배합물에서 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 콜로이드성 실리카, 옥수수녹말, 활석, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 콜로이드성 실리콘, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 실리콘 히드로겔 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "윤활제"는 압축하는 동안 마찰을 감소시키기 위해 고체 투여 배합물에 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, PEG, 활석, 광유, 스테아르산, 및 아연 스테아레이트 및 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "불투명제"는 코팅을 불투명하게 만들기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 이산화티탄, 활석 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "연마제"는 고체 투여 형태에 매력적인 광택을 부여하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 카르나우바 왁스, 백색 왁스 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "붕해제"는 고체 덩어리를 보다 신속하게 분산되거나 용해되는 작은 입자로의 파괴를 증진시키기는 고체 투여 형태로 사용되는 화합물을 의미한다. 붕해제의 예는 비제한적인 예로서 옥수수 녹말, 감자 녹말, 이들의 미리 젤라틴화되거나 변형된 녹말과 같은 녹말, 감미제, 점토, 벤토나이트, 미세결정성 셀룰로오스(예컨대 아비셀), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 셀룰로오스 폴리아크릴린 칼륨(예컨대 암버라이트), 알지네이트, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 검, 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 트라가탄트, 크로스포비돈 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "안정화제"는 물질의 치료 활성을 감소시키는 물리적, 화학적, 또는 생화학적 과정을 안정화시키기 위해 사용되는 물질을 의미한다. 적합한 안정화제는 비제한적인 예로서 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글리신 및 기타 아미노산, 니아신아미드, 나트륨 아세틸트립토판, 산화아연, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카프릴레이트 및 나트륨 사카린 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "긴장성 변형제"는 액체 배합물의 긴장성을 조정하기 위해 사용될 수 있는 화합물(들)을 의미한다. 적합한 긴장성 변형제의 예는 글리세린, 락토오스, 만니톨, 덱스트로오스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소 르비톨, 트레할로로오스 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다. 구체예로서, 액체 배합물의 긴장성은 혈액 또는 혈장의 긴장성을 추정한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "소포제"는 액체 배합물의 표면상에 형성되는 거품의 양을 방지하거나 감소시키는 화합물(들)을 의미한다. 적합한 소포제의 예는 디메티콘, 시메티콘, 옥톡시놀 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "팽화제"는 냉동건조시키는 동안 고체 생성물에 부피를 부가하거나 및/또는 배합물의 특성을 제어를 보조하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 덱스트란, 트레할로오스, 수크로오스, 폴리비닐피롤리돈, 락토오스, 이노시톨, 소르비톨, 디메틸술폭사이드, 글리세롤, 알부민, 칼슘 락토바이오네이트 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "냉동보호제"는 냉동건조하는 동안 물리적 또는 화학적 분해로부터 활성 치료제를 보호하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 디메틸 술폭사이드, 글리세롤, 트레할로오스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 당업자에게 공지된 기타 물질을포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유화제"는 외부 상 내에 내부 상의 방울을 안정화시키기 위해 에멀젼의 1 이상의 상 성분에 부가되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 비제한적인 예로서 레시틴, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 스테아릴 알코올, 틸로옥사폴, 트라가칸트, 크산탄 검, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 콜레스테롤, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 옥톡시놀, 올레일 알코올, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함한다.
용해도 향상제가 본 발명의 배합물에 부가될 수 있다. 용해도 향상제는 액체 배합물일 때 활성제의 용해도를 향상시키는 화합물 또는 화합물들이다. 이러한 물질이 존재하면, 시클로덱스트린/활성제의 비율이 변경될 수 있다. 적합한 용해도 향상제는 1 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제 및 특정 물질의 용해도를 향상시키기 위해 비경구적 배합물에 전형적으로 사용되는 기타 유기 화합물을 포함한다.
적합한 유기 용매는 예컨대 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥사머 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 발명의 배합물은 또한 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수유 및 올리유와 같은 고정유 등의 오일; 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산과 같은 지방산; 및 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드 및 아세틸화된 지방산 글리세리드와 같은 지방산 에스테르를 포함한다. 이것은 또한 에탄올, 이소프로판올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 알코올; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈; 폴리(에틸렌 글리콜) 450과 같은 에테르; 광유 및 페트로라툼과 같은 석유 탄화수소; 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며; 약학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 경우에 따라 부가할 수 있다.
약학적 배합물 분야에 사용되는 화합물은 다양한 작용 또는 목적으로 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 여기서 말한 화합물이 오직 한번 사용되거나 1 이상의 용어를 정의하기 위해 사용되면, 그것의 목적 또는 작용은 언급된 목적 또는 작용 만에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
본 발명의 배합물은 생물학적 염, 염화나트륨, 염화 칼륨 또는 다른 전해물질을 포함할 수 있다.
일부 활성제가 산화적 분해처리되면, 본 발명에 따른 액체 배합물은 그 산소를 제거할 수 있다. 예컨대, 액체 배합물이 든 용기의 헤드스페이스(headspace)는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스를 헤드스페이스에 세정하는 것에 의해 또는 액체 배합물을 통하여 불활성 가스를 기포발생시키는 것에 의해, 산소가 존재하지 않거나 실질적으로 산소가 존재하지 않거나, 산소-감소될 수 있다. 장기간 저장하는 경우, 산화적 분해처리된 활성제를 함유하는 액체 배합물은 바람직하게는 산소가 존재하지 않는 또는 산소가 감소된 환경에서 저장된다. 배합물로부터 산소의 제거는 호기성 미생물로부터 배합물의 보존을 향상시키는 반면, 산소를 배합물에 부가하면 혐기성 미생물로부터 보존을 향상시킨다.
"약학적으로 허용되는"이라는 말은 건전한 의약 판단의 범위에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 복합증 없이 인간 및 동물의 조직과 접 촉하여 사용할 수 있고 합리적인 이점/위험 비를 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 이용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "검체"는 고양이, 개, 쥐, 기니아 피그, 말, 소, 양 및 인간을 비롯한 포유동물등의 온혈 동물을 의미한다.
본 발명의 배합물은 유효량으로 존재하는 활성제를 포함할 것이다. 여기서 용어 "유효량"은 필요하거나 소망하는 반응을 유도하기에 충분한 양, 다르게는 검체에 투여될 때 적합한 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다.
이하의 실시예는 SAE-CD, AE-CD 및 SAE-AE-CD를 제조하기 위한 몇가지 상이한 방법을 기재한다. 일반적으로, 중성 내지 알칼리성 수성 매질중의 시클로덱스트린 출발물질을 알킬화제 및/또는 술포알킬화제에 노출시킨다. 알킬화제 및/또는 술포알킬화제는 서서히 증가량으로 부가하거나 또는 거환(bolus)으로 부가할 수 있고 경우에 따라 알칼리성 수성 매질에 시클로덱스트린 출발물질을 노출시키기 전에, 노출하는 동안 또는 노출시킨 후에 부가될 수 있다. 부가적인 알칼리성 물질 또는 완충물질도 필요에 따라 부가하여 소망하는 범위로 pH를 조절한다. 유도화 반응은 주위 온도 내지 승온에서 실시될 수 있다. 알킬화 및/또는 술포알킬화가 소망하는 정도로 진행하면, 산을 부가함으로써 반응을 중지시킨다. 반응 환경은 바람직하지 않은 물질을 제거하여 SAE-AE-CD 조성물을 형성하도록 더욱 처리될 수 있다(예컨대 용매 석출, 여과, 원심분리, 증발, 농축, 건조, 크로마토그래피, 투석 및/또는 한외여과). 최종 처리 후, 조성물은 고체, 액체, 반고체, 젤, 시럽, 페이스트, 분말, 응집물, 과립, 펠릿, 압축 물질, 재구성가능한 고체, 현탁액, 유리, 결정성 덩어 리, 무정형 덩어리, 미립자, 비이드, 에멀젼 또는 습윤 덩어리 형태일 수 있다.
투여형태로 배합될 때, SAE-AE-CD는 재구성가능한 고체, 정제, 캅셀, 환약, 트로췌, 패치, 삼투장치, 스틱, 좌약, 이식물, 검, 휘발성 조성물, 주사액, 안약액 또는 비액 또는 흡입성 분말 또는 용액로 존재할 수 있다.
본 발명은 SAE-AE-CD 및 활성제를 포함하는 액체 배합물의 제조방법을 제공한다. 제1 방법은 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 제1 수용액을 형성하는 단계; 활성제를 포함하는 제2 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 및 제1 및 제2 용액을 혼합하여 액체 배합물을 형성하는 단계를 포함한다. 제2 방법은 제2 용액의 형성없이 제1 용액에 직접 부가되는 것을 제외하고는 제1 단계와 유사하다. 제3 방법은 시클로덱스트린 유도체가 제1 용액의 형성없이 제2 용액/현탁액에 직접 부가되는 것을 제외하고는 제1 단계와 유사하다. 제4 방법은 활성제를 포함하는 용액을 분말 또는 미립자 시클로덱스트린 유도체에 부가되는 단계를 포함한다. 제5 방법은 활성제를 직접 분말 또는 미립자 시클로덱스트린 유도체에 부가하고 또 제2 용액을 부가하는 것을 포함한다. 제6 방법은 상술한 방법중의 어느 하나에 의해 액체 배합물을 형성한 다음 고체 물질을 동결건조, 분무 건조, 분무-냉동-건조, 항용매 석출, 초임계 또는 초임계 근처의 액을 이용하는 방법, 또는 재구성을 위한 분말을 제조하기 위해 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 고체 물질을 분리하는 단계를 포함한다.
액체 배합물을 제조하는 방법의 특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) 이 방법은 포어 크기 0.1 미크론 이상의 여과 배지를 통하여 배합물을 멸균 여과하는 단계 를 더 포함한다; 2) 액체 배합물은 조사 또는 오토클레이빙에 의해 멸균된다; 3) 이 방법은 용액으로부터 고체로부터 분리하는 단계를 더 포함한다; 4) 용액을 질소 또는 아르곤 또는 약제학적으로 허용되는 다른 불활성 가스로 세정하여 용액에 용해된 산소 및/또는 용액과 접촉하는 표면에 있는 산소의 실질적인 부분을 제거한다.
본 발명의 다른 구체예는 활성제, 시클로덱스트린 유도체 및 경우에 따라 이상의 다른 약학적 부형제를 포함하는 재구성가능한 고체 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물이 수성 액체와 함께 재구성되어 보존된 액체 배합물을 형성하면, 주사, 주입, 국소적으로, 흡입에 의해 또는 경구적으로 검체에게 투여될 수 있다.
재구성가능한 고체 약학적 조성물의 특정 구체예는 다음을 포함한다: 1) 조성물은 고체 SAE-AE-CD 및 활성제와 경우에 따라 1 이상의 고체 약학적 부형제를 포함하는 활성제-함유 고체의 혼합물을 포함하며, 상기 활성제의 대다수 부분은 재구성되기 전에 SAE-AE-CD와 착화되지 않는다; 및/또는 2) 조성물은 SAE-AE-CD 및 활성제의 고체 혼합물을 포함하며, 상기 활성제의 대다수 부분은 재구성되기 전에 SAE-AE-CD와 착화되지 않는다.
본 발명의 SAE-AE-CD는 약학적 투여 형태, 약학적 조성물 또는 기타 물질의 조합물 형태로 사용될 수 있다. 이들 CD는 식품 및 화장품에서 분석 시약으로서 또 환경 세정제로서 유용하며, 이들에 한정되지 않는다.
상술한 설명 및 이하에 기재한 실시예를 참조하면, 당업자들은 과도한 실험의부담없이도 본 발명을 실시할 수 있을 것이다. 상술한 내용은 본 발명에 따른 분 자, 조성물 및 배합물의 특정 제조 방법을 참조하면 더 잘 이해할 수 있을 것이다. 하기 실시예에 기재된 모든 참고문헌은 예시적 목적으로 한 것이다. 이하의 실시예는 총망라한 것이 아니며, 본 발명에 의해 고려될 수 있는 많은 구체예의 일부만을 예시하기 위한 것이다.
이하의 도면은 본 발명을 설명하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
도 1은 SAE-AE-CD(SBE4.6-Et6.0-β-CD)의 HMQC 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 SBE5.2-Et4.9-γ-CD를 제조하기 위한 출발물질로 사용된 SBE5.2-γ-CD의 전기영동도이다.
도 3은 도 2의 SBE5.2-γ-CD로 제조된 SBE5.2-Et4.9-γ-CD의 전기영동도이다.
도 4는 SBE4.6-β-CD, SBE4.6-Et6.0-β-CD, SBE4.6-Et9-β-CD 및 Et-β-CD의 13CNMR 스펙트럼이다.
도 5는 SBE4.6-Et6.0-β-CD에 대한 15-32 ppm 영역의 13CNMR 스펙트럼이다.
도 6a 및 도 6b는 측정된 토끼 적혈구 세포 용혈 백분율에 대한 시클로덱스트린의 농도 차트를 도시한다. 도 6c는 인간의 적혈구 세포 용혈의 관찰된 백분율에 대한 시클로덱스트린의 농도 차트를 도시한다.
도 7a 내지 도 7h는 다양한 상이한 약물을 사용한 SAE-AE-γ-CD에 대한 용해 결합 연구의 결과를 도시하는 차트이다.
도 8a 내지 도 8g는 다양한 상이한 약물을 사용한 SAE-AE-β-CD에 대한 용해 결합 연구의 결과를 도시하는 차트이다.
도 9는 1개의 SAE-AE-CD 유도체 및 약물 트리암시놀론, 프레드니솔론 및 (D)-(-)-노르게스트렐에 대한 상 용해도 다이아그램을 도시한다.
도 10은 몇 개의 상이한 CD 유도체 및 약물 (D)-(-)-노르게스트렐에 대한 상 용해도 다이아그램을 도시한다.
도 11은 히드로코르티손 및 SAE-AE-CD에 대한 결합 상수와 유도체 SAE-AE-γ-CD 및 SAE-AE-β-CD에 대한 치환도 사이의 관계를 보여주는 차트를 도시한다.
도 12는 부데소니드 및 SAE-AE-CD에 대한 결합 상수와 유도체 SAE-AE-γ-CD 및 SAE-AE-β-CD에 대한 치환도 사이의 관계를 보여주는 차트를 도시한다.
도 13은 5.2의 SBE 사슬에 대한 DS 및 4 내지 6 사이의 AE 사슬에 대한 DS를 사용하여 γ-CD 시클로덱스트린 유도체에서 AE 치환기의 알킬 사슬 길이에 대한 α-메틸 프레드니솔론의 최대 용해도의 변화를 나타내는 차트를 도시한다.
도 14는 α-메틸 프레드니솔론 및 3개의 CD: CAPTISOLTM (SBE6.5-β-CD), SBE5.2-γ-CD 및 SBE5.2-Et4.9-γ-CD에 대한 상 용해도 다이아그램을 도시한다.
도 15는 SBE5.2Et8.9감마 CD 유도체 및 약물 파클리탁셀에 대한 상 용해도 다이아그램을 도시한다.
도 16은 2개의 상이한 CD 유도체 및 약물 D-(-)-노르게스트렐에 대한 상 용 해도 다이아그램을 도시한다.
도 17은 몇개의 상이한 CD 유도체 및 약물 신나리진에 대한 상 용해도 다이아그램을 도시한다.
실시예 1
본 발명에 따른 예시적 SAEx-AEy-CD는 이하의 일반적 과정을 이용하여 제조될 수 있으며, 알칼리성 수성 매질 중의 SAE-CD는 AE 전구체에 의해 유도화되어 SAEx-AEy-CD를 형성한다.
SAEx-CD는 생성한 혼합물이 알칼리성으로 되어 시클로덱스트린 고리의 히드록실 치환기의 적어도 1개에서 양성자 제거하기에 충분한 양으로 존재하는 알칼리성 물질의 존재하의 수성 매질에 존재한다. AE 전구체는 SAEx-CD를 에테르화하여 AE에 대한 소망하는 DS를 갖는 SAEx-AEy-CD를 형성하기에 충분한 몰량으로 상기 혼합물에 부가한다. 알칼리성 물질은 SAEx-CD를 AE 전구체에 노출하기 전, 노출하는 동안 또는 노출 후에 부가될 수 있다. y:x의 비는 반응 기간 전 또는 반응 기간 동안 SAEx-CD에 대한 AE 전구체의 몰비의 제어에 의해 결정될 수 있거나, 또는 반응 완료후에 또는 본 명세서에 기재된 SAEx-AEy-CD의 정제를 완료한 후에 결정될 수 있다.
실시예 2
본 발명에 따른 예시적 SAEx-AEy-CD는 이하의 일반적 과정을 이용하여 제조될 수 있으며, 알칼리성 수성 매질 중의 AE-CD는 SAE 전구체에 의해 유도화되어 SAEx-AEy-CD를 형성한다.
AEy-CD는 생성한 혼합물이 알칼리성으로 되어 시클로덱스트린 고리의 히드록실 치환기의 적어도 1개에서 양성자 제거하기에 충분한 양으로 존재하는 알칼리성 물질 존재하의 수성 매질에 존재한다. SAE 전구체는 AEy-CD를 에테르화하여 SAE에 대한 소망하는 DS를 갖는 SAEx-AEy-CD를 형성하기에 충분한 몰량으로 상기 혼합물에 부가한다. 알칼리성 물질은 AEy-CD를 SAE 전구체에 노출하기 전, 노출하는 동안 또는 노출 후에 부가될 수 있다. y:x의 비는 반응 기간 전 또는 반응 기간 동안 AEy-CD에 대한 SAE 전구체의 몰비의 제어에 의해 결정될 수 있거나, 또는 반응 완료후에 또는 본 명세서에 기재된 SAEx-AEy-CD의 정제를 완료한 후에 결정될 수 있다.
실시예 3
본 발명에 따른 예시적 SAEx-AEy-CD는 이하의 일반적 과정을 이용하여 제조될 수 있으며, 알칼리성 수성 매질 중의 유도화되지 않은 모 CD는 SAE 전구체 및 AE 전구체에 의해 유도화되어 SAEx-AEy-CD를 형성한다.
모 시클로덱스트린(CDz, 이때 "z"는 몰수를 의미함)은 생성한 혼합물이 알칼리성으로 되어 시클로덱스트린 고리의 히드록실 치환기의 적어도 1개에서 양성자 제거하기에 충분한 양으로 존재하는 알칼리성 물질 존재하의 수성 매질에 존재한다. SAE 전구체, AE 전구체 또는 이들의 혼합물은, 모 CD를 에테르화하여 SAE-CD, AE-CD 또는 SAEx-AEy-CD를 형성하기에 충분한 몰량으로 모 시클로덱스트린에 부가한다. 알칼리성 물질은 모 CD를 상기 전구체에 노출하기 전, 노출하는 동안 또는 노출 후에 부가될 수 있다. SAE 전구체 및 AE 전구체는 순차적으로, 동시에 또는 중복되는 방식으로 부가될 수 있다. x:y, x:z, y:z 및 x:y:z의 몰비는 반응 기간 전 또는 반응 기간 동안 모 CD에 대한 SAE 전구체 및 AE 전구체의 몰비의 제어에 의해 결정될 수 있거나, 또는 반응 완료후에 또는 본 명세서에 기재된 SAEx-AEy-CD의 정제를 완료한 후에 결정될 수 있다.
상기 반응은 SAE 전구체가 부가되어 완료되는 것에 의해 순차적으로 실시될 수 있다. 추가의 정제없이, AE 전구체는 반응에 부가되어 더 진행된다.
실시예 4
이하의 과정은 모세관 전기영동에 의해 SAE-AE-CD를 분석하기 위해 이용되었다.
UV 흡수 검출기(베크만 인스트루먼트, 인코포레이티드 제조, Fullerton, CA)를 구비한 베크만 P/ACE 2210 모세관 전기영동 시스템을 이용하여 각 SBE-β 및 SBE-γ CD 유도체 5mM 용액을 분석하였다. 융합 실리카 모세관(50㎛ 내부 직경, 전체 길이 57 cm 및 유효 길이 50 cm)을 이용하여 25℃ 에서 pH 7.0 작용 완충액 23 mM 벤조산과 25 mm 트리스(트리스-히드록시메틸-아미노메타노)에 의해 분리를 실시하였다.
모세관은 각 주사 전에 7 VEs(volum exchanges)의 물, 5 VEs의 NaOH, 3VEs의 물, 5VEs의 작용 완충액을 사용하여 이 순서대로 세정하였다. 검출기는 230 nm에 고정하였다. 전류는 25-30μA이었다. 샘플은 5 psi에서 1s로 압력 주사에 의해 도입하였다.
도 2-3은 SBE5.2-γ-CD(도 2) 및 SBE5.2-Et4.9-γ-CD(도 3)의 분석을 위해 얻은 전기영동도이다. 이 전기영동도는 다양한 이성질체에 상응하는 피이크를 나타낸다. 예컨대, 도 2는 9개의 피이크를 나타내며, 이때 각 피이크는 피이크의 정점에서 개수로 표시된 치환도를 갖는 SBE-γ-CD에 상응한다. 따라서, SBE5.2-γ-CD 출발물질은 실질적으로 9개의 상이한 종, 즉, SBE1 -9-γ-CD를 포함한다. 그러나 SBE 기에 대한 평균 TDS는 평균 피이크 면적으로 측정된 바와 같이 5.2이다.
도 3은 SBE5.2-γ-CD로부터 유도된 에틸 에테르 유도체의 전기영동도이기 때문에 9개의 피이크를 나타낸다. 에틸 에테르 치환기에 대한 TDS는 이하에 기재한 스펙트럼의 피이크의 적분에 통합에 의해 NMR에 의해 결정된다.
실시예 5
이하의 과정은 이용하여 시클로덱스트린 유도체의 수분 함량을 평가하였다.
브링크만 652 Karl-Fischer 쿨로미터(브링크만 인스트루먼트 컴패니, 일리노이 소재)를 이용하여 각 5-10 mg에 대하여 3회 실험을 실시하였다. 공지된 중량의 고체 CD를 칼피셔 쿨로미터에 부가하고 샘플 중의 전체 수분량을 판독하였다. 이것을 다시 고체%로 전환하여 샘플의 수분 함량 %를 산출하였다.
실시예 6
시클로덱스트린의 확인은 D2O 용액 중 브루커 애밴스 400 또는 500 인스트루먼트 상에서 1HNMR, 13CNMR, COSY NMR 및 HMQC에 의해 결정하였다.
도 1은 SBE4.6-E66.0-β-CD의 HMQC 스펙트럼을 도시한다. 글루코피라노오스 탄소의 지시된 탄소원자에 상응하는 피이크 할당은 도면에 도시되어 있다. SBE 측쇄, 에틸 측쇄 및 양쪽 모두를 갖는 화합물의 HMQC 스펙트럼은 치환에 기인한 일정한 화학적 이동 변화 패턴을 나타낸다. SBE 치환 및 에틸 치환의 효과는 아주 유사한데, 이는 각 경우에서, 에테르 결합이 당 탄소를 형성하며, 이때 다른 산소의 다른 측 및 여이게 결합된 다른 탄소 상에 -CH2 기가 존재하기 때문이다. 직접적으로 치환된 당 탄소는 약 8 ppm 하향 이동하며, 탄소에 부착된 양성자는 상향으로 ~0.2 ppm 정도 이동한다. 치환 부위 근처의 당 탄소는 2-3 ppm 정도 상향으로 이동하는 반면에, 탄소에 부착된 양성자는 약 0.2 ppm 정도로 하향 이동한다. 2에서 치환의 효과는 C-1 및 H-1 시그널 상에서 분명히 볼 수 있다. 6에서 치환 효과는 탄소 스펙트럼에서 볼 수 있으며, 이는 C-6이 다른 당 탄소에 비하여 10 ppm 상향으로 존재하기 때문이다. 3에서 치환 효과는 관찰하기가 조금 어렵다. C-2 또는 C-3에서 치환은 탄소가 C-4의 이동 근처에서 신호가 없어지기 때문이다; 그러나 C-3에서 치환은 C-4 신호 상향 뿐만 아니라 C-3 하향으로 이동한다.
도 4는 SBE4.6-β-CD, SBE4.6-Et6.0-β-CD, SBE4.6-Et9-β-CD 및 Et-β-CD 조성물의 13CNMR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 본 발명의 SAE-AE-CD, 특히 SBE4.6-Et6.0-β-CD 의 C2, C3 및 C6 탄소원자의 팽창된 13CNMR 스펙트럼을 도시한다. 피이크 진폭은 치환도 측정에 이용되었다. 1D 스펙트럼을 정량(DS의 측정) 분석하였다. 먼저, 당 탄소는 짧은 T1's를갖기 때문에 내부 펄스 지연은 5*T1보다 더 크게 된다. 그러나, 전체 분자 이동도 이 외에 내부 이동도를 갖는 측쇄 탄소는 훨씬 더 큰 NOE's를 나타내며, 동시에 훨씬 더 긴 T1's을 갖는다. NOE's는 관찰된 신호 세기에 대해 훨씬 더 큰 영향을 갖는다. 이것은 에틸 또는 SBE 기의 개수를 결정하기 위해 통상의 변수로 얻은 탄소 스펙트럼을 용이하게 통합할 수 없음을 의미한다; 이들 탄소는 당 탄소에 대하여 불균일하게 큰 신호를 갖는다. 이 상황은 치환된 6 탄소에 대한 비치환 6 탄소 또는 서로에 대한 에틸 CH3의 1종을 통합하기에 더 우수하다. 이 경우, T1's 및 NOE's는 아주 유사하다. 6개 신호로부터 6에서 치환의 양을 결정하고 1 신호로부터 2에서 치환의 양을 직접 결정한다. 또한 1H 스펙트럼으로부터 전체 치환도를 알 수 있으므로, 3에서 치환도는 출발물질과 비교한 생성물의 차이에 의해 결정된다. SBE의 13C 스펙트럼으로부터 2-위치는 광범위하게 치환되고 6-위치는 덜 반응함을 알 수 있다. 치환도는 2>3>6으로 보인다. 그러나, 랜덤 에틸에서, 6-위치는 2-위치에서 보다 더 많이 유도화된다. 또한 에틸 CH3 탄소 신호는 3개 신호로 나뉜다. 이들은 2, 3 또는 6에서 에틸 치환에 상응하며, 우리는 이들 탄소 신호로부터 직접 에틸 치환도를 측정할 수 있는 것으로 추정할 수 있다. 이 경우, 치환도는 6>2>3 이다.
상이한 측정 방법을 이용할 때 특정 시클로덱스트린 조성물에 대해 보고된 DS 또는 TDS는 약간 상이할 수 있음을 유념해야 한다. 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 물질의 DS 또는 TDS는 실험으로 결정된 값의 정확한 추정값이다.
실시예 7
이하의 일반적 과정은 각 활성제/시클로덱스트린 유도체 조합물에 대한 상 용해도 다이아그램을 결정하기 위해 사용되었다.
용해도 연구는 Higuchi 및 Connors(T.Higuchi and K.a. Connors, "Phase solubility techniques", Advances in Analytical Chemistry and Istrumentation, vol. 4 (1965), 117-212)에 의해 기재된 상 용해도 방법을 이용하여 실시하였다.
과량의 약물을 CD-함유 수용액(농도 범위 0 내지 0.10 M)에 부가하였다. 이 용액을 실온에서 24시간 동안 균형을 이루게하고 그 후 현탁액을 유지시켰다. 이 현탁액을 3000 rpm (DynacTM 원심분리, 클레이 아담, 파르시패니, 뉴저지)에서 5분간 원심분리시켰다. 상청액으로부터 20μL 샘플을 얻고 유리 이중증류된 물을 사용하여 1-5 ml로 희석시켰다. 희석 후, 용액 중의 약물의 양은 HPLC에 의해 측정하며, 이때 UV 검출은 분석할 약물에 따라서 특정 파장(λ, nm)으로 설정한다.
HPLC 평형은 a) LC-10AT 액체 크로마토그래프, SIL-10A 자동주입기, SPD-10A UV-Vis 검출기 및 SCL-10 시스템 제어기 (Schimadzu Scientific Instruments, Inc. 일본); b) Hewlett Packard 1090 시리즈 L, Rheodyne (Coati) 주입기, 아질런트 켐스테이션 데이터 프로세서(Agilent Chemstation data processor)와 상호연결되는 다이오드 어레이 검출기로 구성된다. 칼럼은 15 cm x 4.6 mm 1.d. C18 ODS Hypersil (5㎛ 포어 크기)이다.
이동상은 분석할 약물의 특성 및 크로마토그래피 지지물과 상호작용시 그의 거동에 따라서 선택한다. 적합한 특정 약물에 대한 조건은 다음 표에 상세하게 기재한다:
Figure 112006030320873-PCT00015
실시예 8
이하의 일반적 과정은 활성제/시클로덱스트린 유도체 조합물에 대한 봉입 착물 형성 정도를 측정하기 위해 이용하였다. 약물에 대한 봉입 착물 형성에 기인한 흡수 변화를 모니터링하였다. 고정된 농도의 기질에서 전체 리간드 농도의 함수인 흡수값의 변화를 측정하였다. 분석 파장은 분석할 약물에 따라 적합하게 선택하였다. 분석은 데이터 관리 소프트웨어 및 수 재킷 멀티셀 부착을 구비한 Perkin Elmer 이중 빔 UV/Vis 람다 6 장치를 이용하여 실시하였다. 순환 수욕(water bath)을 이용하여 실험하는 동안 일정한 온도를 제공하였다. 포스터 등: R Foster, D.L. Hammich, A.A Wardley (Interaction of Polynitro Compounds with Aromatic Hydroquinones and Bases. Part III. A New Method for Determining the Association Constants for Certain Interactions between Nitro Compounds and Bases in Solution. J. Chem. Soc. (1953) 3817-20)에 의해 기재된 방법을 이용하여 데이터를 선모양으로 만들었다.
농축된 시클로덱스트린 용액(0.1M)의 1 ㎕ 등분량을 약물-함유 (5 x 10-5 M) 용액 및 약물을 함유하지 않는 참고용액에 증가량으로 부가하였다. 시클로덱스트린은 1회에 1㎕ 씩 최대 부피 10 ㎕ 까지 부가하였다. 약물 함유 및 시클로덱스트린-함유 용액을 0.45 ㎛ 아크로디스크 필터로 여과하였다. 1.5 ml 부피 및 1cm 광학 길이의 매칭된 석영 큐벳을 사용하였다. 시클로덱스트린 용액은 5.0㎕의 해밀톤 주사기를 통하여 1회에 1 ㎕로 큐벳에 든 약물 용액에서 직접 적정하였다. 약물 함유 큐벳은 착물형성하도록 뒤집고 측정하기 전에 5분간 평형화시켰다. 하기 표에 나타낸 약물에 대해 이하의 조건을 이용하였다.
Figure 112006030320873-PCT00016
실시예 9
이하의 과정을 이용하여 예시적 sBE-β-CD 및 SBE-γ-CD를 제조하며, 이때 알칼리성 수성 매질 중의 모 CD는 SBE 전구체에 의해 유도화되어 SBEx-β-CD 또는 SBE-γ-CD를 형성한다.
β 또는 γ CD를 4N NaOH 수용액에 용해시켰다. 이 혼합물을 75℃ 로 가열하고 완전히 용해될 때 까지 교반하였다. 1,4-부탄술폰을 4개 등분량 부분으로 매 10 분 마다 부가하였다. 부가된 당량은 최종 생성물의 치환도에 따라 비례한다. 반응 pH는 1.5 시간 동안 모니터링하고 필요에 따라 4N NaOH 수용액을 사용하여 pH 9-10으로 조정하였다. 반응은 16시간 더 지속되었다. 반응 매질을 물로 희석시키고, 냉각(반응 부피의 50%)시키며, 실온으로 냉각시키고 또 3N HCl 수용액을 사용하여 중화시켰다(pH 6.8-7.2). 이 용액을 0.45 ㎛ 필터를 통하여 여과하고, 약 5% 용액으로 희석시킨 다음 물에 대하여 투석시켰다. 한외여과 종점은 모세관 전기영동에 의해 측정되며, 여액은 4-히드록시부텐술포네이트 나트륨염 및/또는 4,41-디술포노부틸 에테르 이나트륨염의 존재를 거의 또는 실질적으로 나타내지 않으며, 또 0.1 M AgNO3 용액으로 석출 반응시키며, 이때 여액은 클로라이드 음이온의 존재를 나타내지 않거나 실질적으로 나타내지 않는다. 생성한 용액을 진공하 50℃ Rotavap에서 농축시키고 냉동건조시켰다. 알킬화제의 당량 및 반응 수율은 SAE-AE-γ-CD 및 SAE-AE-β-CD에 관하여 표에 표시되어 있다.
실시예 10
이하의 과정을 이용하여 SBE-ET-β-CD 및 SBE-Et-γ-CD를 제조하며, 이때 알칼리성 수성 매질 중의 출발 SBE-β-CD 또는 SBE-γ-CD는 AE 전구체에 의해 유도화되어 SBEx-Ety-β-CD 또는 SBEx-Et-γ-CD를 형성한다.
SBE에 대하여 소망하는 DS(치환도)를 갖는 SBE-β-CD 또는 SBE-γ-CD 유도체를 4N NaOH 수용액에 용해시켰다. 이 혼합물은 실온에서 완전히 용해될 때 까지 교반하였다. 디에틸술페이트는 매 10분 마다 4개 등분량으로 투명 용액이 형성될 때 까지 부가하였다. 부가된 등분량은 최종 생성물의 에틸화에 대한 치환도에 비례한다. 반응 pH를 1 시간 동안 모니터링하고, 필요에 따라 4N NaOH 수용액을 사용하여 pH 9-12로 조정하였다. 반응은 72시간 더 지속되었다. 반응 매질을 물로 희석(반응 부피의 50%)시키고, 실온으로 냉각시키고 또 3N HCl 수용액을 사용하여 중화시켰다(pH 6.8-7.2). 이 용액을 0.45 ㎛ 필터를 통하여 여과하고, 약 5% 용액으로 희석시킨 다음 물에 대하여 투석(한외여과)시켰다. 한외여과 종점은 0.1M AgNO3 용액(여액은 클로라이드 음이온이 존재하지 않음을 나타낸다)을 사용한 석출 반응에 의해 결정하였다. 생성한 용액을 진공하 50℃ Rotavap에서 농축시키고 냉동건조시켰다. 알킬화제의 당량 및 반응 수율은 SAE-AE-γ-CD 및 SAE-AE-β-CD에 관하여 표에 표시되어 있다.
실시예 11
이하의 과정을 이용하여 SBE-Me-β-CD 및 SBE-Me-γ-CD를 제조하며, 이때 알칼리성 수성 매질 중의 출발 SBE-β-CD 또는 SBE-γ-CD는 AE 전구체에 의해 유도화되어 SBEx-Mey-β-CD 또는 SBEx-Me-γ-CD를 형성한다.
SBE에 대하여 소망하는 DS(치환도)를 갖는 SBE-β-CD 또는 SBE-γ-CD 유도체를 4N NaOH 수용액에 용해시켰다. 이 혼합물은 실온에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 얼음/물욕에서 반응을 냉각시켰다. 디메틸술페이트는 매 10분 마다 4개 등분량으로 투명 용액이 형성될 때 까지 부가하였다. 부가된 등분량은 최종 생성물의 메틸화에 대한 치환도에 비례한다. 반응 pH를 1 시간 동안 모니터링하고, 필요 에 따라 4N NaOH 수용액을 사용하여 pH 9-12로 조정하였다. 반응은 48시간 더 지속되었다. 반응 매질을 물로 희석시키고, 냉각(반응 부피의 50%)시키며, 실온으로 냉각시키고 또 3N HCl 수용액을 사용하여 중화시켰다(pH 6.8-7.2). 이 용액을 0.45 ㎛ 필터를 통하여 여과하고, 약 5% 용액으로 희석시킨 다음 물에 대하여 투석(한외여과)시켰다. 한외여과 종점은 0.1M AgNO3 용액(여액은 클로라이드 음이온이 존재하지 않음을 나타낸다)을 사용한 석출 반응에 의해 결정하였다. 생성한 용액을 진공하 50℃ Rotavap에서 농축시키고 냉동건조시켰다. 알킬화제의 당량 및 반응 수율은 SAE-AE-γ-CD 및 SAE-AE-β-CD에 관하여 표에 표시되어 있다.
실시예 12
방법 A.
SBE-Et-β-CD 및 SBE-Et-γ-CD는 이하의 "원-폿(one-pot)" 과정을 이용하여 제조하며, 이때 알칼리성 수성 매질 중의 모 β-CD 또는 γ-CD는 SAE 전구체에 의해 유도화되어 SBEx-β-CD 또는 SBEx-γ-CD를 형성하며, SBE-CD는 다시 AE 전구체와 처리되어 SBEx-Et-β-CD 또는 SBEx-Et-γ-CD를 형성한다.
β-CD 또는 γ-CD를 4N NaOH 수용액에 용해시켰다. 이 혼합물을 75℃ 로 가열하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액에 1,4-부탄술폰을 매 10분 마다 4개 등분량으로 부가하였다. 부가된 등분량은 최종 생성물의 치환도에 비례하였다. 반응 pH를 1 시간 동안 모니터링하고, 필요에 따라 4N NaOH 수용액을 사용하여 pH 9-10으로 조정하였다. 반응은 16시간 더 지속되었다. 이 시간 후, pH를 모니터링하 고 4N NaOH(5 eq.) 수용액으로 pH 10-12로 조정하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸술페이트를 4개의 등분량으로 부가하였다. 부가된 양은 소망하는 TDS에 비례하였다. 이 반응은 실온에서 72시간 더 진행되었다. 반응 매질을 냉수(반응 부피의 50%)로 희석시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 3N HCl 수용액을 사용하여 중화시켰다(pH 6.8-7.2). 이 용액을 0.45 ㎛ 필터를 통하여 여과하고, 약 5% 용액으로 희석시킨 다음 물에 대하여 투석(한외여과)시켰다. 한외여과 종점은 모세관 전기영동(여액은 4-히드록시부텐술포네이트 나트륨염 및/또는 4,41-디술포노부틸 에테르 디나트륨 염의 존재를 나타내지 않거나 거의 나타내지 않음)에 의해 및 0.1M AgNO3 용액(여액은 클로라이드 음이온이 존재하지 않음을 나타낸다)을 사용한 석출 반응에 의해 결정하였다. 생성한 용액을 진공하 50℃ Rotavap에서 농축시키고 냉동건조시켰다.
방법 B.
SBE-Et-β-CD 및 SBE-Et-γ-CD는 이하의 "원-폿(one-pot)" 과정을 이용하여 제조하며, 이때 알칼리성 수성 매질 중의 모 β-CD 또는 γ-CD는 AE 전구체에 의해 유도화되어 Ety-β-CD 또는 Ety-γ-CD를 형성하며, Et-CD는 다시 SAE 전구체와 처리되어 SBEx-Ety-β-CD 또는 SBEx-Ety-γ-CD를 형성한다.
출발물질의 부가 순서를 반대로 한 이외는 방법 A의 과정에 따라 실시하였다. AE 전구체는 알칼리성 매질 중의 모 CD와 반응하며 생성한 AE-CD는 SAE 전구체와 반응하여 소망하는 생성물을 형성하였다.
실시예 13
방법 A.
SBE-Me-β-CD 및 SBE-Me-γ-CD는 이하의 "원-폿(one-pot)" 과정을 이용하여 제조하며, 이때 알칼리성 수성 매질 중의 모 β-CD 또는 γ-CD는 SAE 전구체에 의해 유도화되어 SBEx-β-CD 또는 SBEx-γ-CD를 형성하며, SBE-CD는 다시 AE 전구체와 처리되어 SBE-Me-β-CD 또는 SBE-Me-γ-CD를 형성한다.
디에틸술페이트 대신 디메틸술페이트를 AE 전구체로 사용한 이외는 실시예 12의 과정(방법 A)을 따라 실시하였다.
방법 B.
SBE-Me-β-CD 및 SBE-Me-γ-CD는 이하의 "원-폿(one-pot)" 과정을 이용하여 제조하며, 이때 알칼리성 수성 매질 중의 모 β-CD 또는 γ-CD는 AE 전구체에 의해 유도화되어 Mey-β-CD 또는 Mey-γ-CD를 형성하며, Me-CD는 다시 SAE 전구체와 처리되어 SBEx-Mey-β-CD 또는 SBEx-Mey-γ-CD를 형성한다.
디에틸술페이트 대신 디메틸술페이트를 AE 전구체로 사용한 이외는 실시예 12의 과정(방법 B)을 따라 실시하였다.
실시예 14
활성제 및 SAEx-AEy-CD를 포함하는 예시적 액체 배합물을 이하의 일반적 과정에 따라서 제조할 수 있다.
방법 A.
SAEx-AEy-CD 및 활성제를 수용액으로 하고 이것을 혼합하고 경우에 따라 SAEx-AEy-CD 및 활성제의 일부가 용해될 때 까지 일정 기간 동안 가열하여 SAEx-AEy-CD와 활성제 사이에 착물을 형성한다.
방법 B.
SAEx-AEy-CD를 수용액중의 활성제에 부가하고 혼합하고 경우에 따라 SAEx-AEy-CD 및 활성제의 일부가 용해될 때 까지 일정 기간 동안 가열하여 SAEx-AEy-CD와 활성제 사이에 착물을 형성한다.
방법 C.
활성제를 수용액중의 SAE-AEy-CD에 부가하고, 혼합하고 경우에 따라 SAEx-AEy-CD 및 활성제의 일부가 용해될 때 까지 일정 기간 동안 가열하여 SAEx-AEy-CD와 활성제 사이에 착물을 형성한다.
방법 D.
활성제 및 SAE-AEy-CD의 혼합물을 포함하는 조성물을 수용액으로 혼합하고, 경우에 따라 SAEx-AEy-CD 및 활성제의 일부가 용해될 때 까지 일정 기간 동안 가열하여 SAEx-AEy-CD와 활성제 사이에 착물을 형성한다.
방법 E.
활성제 및 SAE-AEy-CD의 봉입 착물을 포함하는 조성물을 수용액으로 혼합하고, 경우에 따라 SAEx-AEy-CD 및 활성제의 일부가 용해될 때 까지 일정 기간 동안 가열하여 SAEx-AEy-CD와 활성제 사이에 착물을 형성한다.
용액의 가열은 승온(25-30℃)에서 실시될 수 있으며, SAE-AE-CD 및/또는 활성제의 실제 양은 이들 조건하에서 분해되지 않는다.
실시예 15
이하의 과정을 이용하여 본 발명의 SAE-AE-CD의 용혈 가능성을 평가하였다.
새롭게 채혈한 시트르염처리된 토끼 혈액으로부터 1000 x g으로 10분간 원심분리(DynacTM 원심분리, 클레이 아담스, 파시패니, 뉴저지)하여 적혈구를 분리하였다. 상기 시간 후 혈장을 제거하고 적혈구 세포를 포스페이트 완충염(pH 7.4)으로 3회 세척하고 완충액에 재현탁시켜 5%의 적혈구 용적율을 얻었다. 이 적혈구 세포 현탁액(0.1 ml)을 상이한 농도의 2 ml CD 완충액(농도 범위: 0.01 내지 0.1 M)에 부가하였다. 37℃ 에서 30분간 배양한 후 헤모글로빈의 방출을 543 nm에서 분광광도계로 측정하였다. (퍼킨 엘머 이중 빔 UV/Vis 람다 6 인스트루먼트 이용). 용혈 정도는 전체 방출된 헤모글로빈의 %로 보고하였다. 100% 방출된 헤모글로빈은 2 mL 증류수를 사용한 CD 용액의 치환에 의해 얻었다.
여기서 언급된 참고문헌의 내용은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
기호 및 약어의 목록
AEy-CD: 알킬 에테르 시클로덱스트린, 알킬 에테르 기에 대한 치환도는 수자 "y"로 정의된다.
CD: 시클로덱스트린
CE: 모세관 전기영동
DS: 치환도
eq.:당량
HMQC: 헤테로뉴클리어 복수-양자 코릴레이션(Heteronuclear multiple-quantum correlation)
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
K1:1: 1:1 시클로덱스트린: 약물 착물의 결합 상수
MW: 분자량
NMR: 핵자기 공명
SAEx-CD: 술포알킬 에테르 시클로덱스트린, 이때 술포알킬 에테르 기에 대한 치환도는 수자 "x"로 정의함.
SBE-CD:술포부틸 에테르 시클로덱스트린
SAE-AE-CD: 술포알킬 에테르-알킬에테르 시클로덱스트린
SBE-AE-CD:술포부틸 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린
SBE-Et-CD: 술포부틸 에테르-에틸 에테르 시클로덱스트린
SBE-Me-CD: 술포부틸 에테르-메틸 에테르 시클로덱스트린
SPE-Me-CD: 술포프로필 에테르-메틸 에테르 시클로덱스트린
SEE-Pr-CD: 술포에틸 에테르-프로필 에테르 시클로덱스트린
SPtE-Me-CD: 술포펜틸 에테르-메틸 에테르 시클로덱스트린
SHE-Me-CD: 술포헥실 에테르-메틸 에테르 시클로덱스트린
TDS: 전체 치환도
UV: 자외선
상기는 본 발명의 특정 구체예를 자세히 설명한 것이다. 본 발명의 특정 구 체예가 예시적 목적으로 기재되어 있지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 행해질 수 있음도 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위를 제외하고는 제한되지 않는다. 기재되고 청구된 모든 구체예는 본 발명의 내용 면에서 과도한 실험 부담없이 실시될 수 있다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식(3)의 (SAET)x-(AE)y-CD를 포함하는 조성물:
    Figure 112006030320873-PCT00017
    (3)
    식중에서,
    v는 4, 5 또는 6이고; 또
    Q는 독립적으로 -OH, -SAET 및 -AE로 구성된 군으로부터 선택되며;
    x는 SAET 잔기에 대한 치환도이며 1 내지 3v+z이고;
    y는 AE 잔기에 대한 치환도이며, 1 내지 3v+z 이며;
    z는 0 내지 5이고;
    -SAE는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 이며;
    T는 독립적으로 양이온이며; 또
    AE는 -O-(C1-C3 알킬)이고;
    단 1 이상의 -SAET 잔기 및 1 이상의 -AE 잔기가 존재하며; 또 시클로덱스트린 유도체 중의 x, y 및 -OH기의 총 개수의 합은 3v+6임.
  2. 제 1항에 있어서, SAEx-AEy-CD는 다음 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure 112006030320873-PCT00018
    Figure 112006030320873-PCT00019
  3. 제 1항에 있어서, x가 y와 동일한 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, x가 y보다 더 큰 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, x가 y 보다 더 작은 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    x는 1 내지 11이고; 또
    y는 1 내지 11인 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, Q기의 1/2 이상이 -SAET 또는 -AE인 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, Q기의 1/2 이하가 -SAET 또는 -AE인 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, SAE 기의 알킬렌 라디칼이 AE 기의 알킬 라디칼과 동일한 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, SAE 기의 알킬렌 라디칼이 AE기의 알킬 라디칼과 상이한 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 단일-SBE 잔기를 포함하는 과메틸화된 β-CD를 포함하지 않는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 조성물이 AE-CD를 더 포함하는 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 조성물이 50중량% 미만의 AE-CD를 포함하는 조성물.
  14. 제 12항에 있어서, 조성물이 SAE-CD를 더 포함하는 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 조성물이 유도화되지 않은 모 CD를 더 포함하는 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 조성물이 50중량% 미만의 총 SAE-CD, AE-CD 및 유도화되지 않은 모 CD를 포함하는 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 조성물이 SAE-CD를 더 포함하는 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 조성물이 50중량% 미만의 SAE-CD를 포함하는 조성물.
  19. 제 17항에 있어서, 조성물이 유도화되지 않은 모 CD를 더 포함하는 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 조성물이 유도화되지 않은 모 CD를 더 포함하는 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 조성물이 50중량% 미만의 유도화되지 않은 모 CD를 포함하는 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 조성물이 AE-CD를 더 포함하는 조성물.
  23. 제 1항에 있어서, 모 시클로덱스트린의 히드록실 기의 대다수가 SAE 잔기에 의해 유도화되는 조성물.
  24. 제 1항에 있어서, 모 시클로덱스트린의 히드록실 기의 대다수가 AE 잔기에 의해 유도화되는 조성물.
  25. 제 1항에 있어서, 존재하는 SAE 기의 대다수가 모 시클로덱스트린의 C-6 위치에 위치하는 조성물.
  26. 제 1항에 있어서, 존재하는 SAE 기의 대다수가 모 시클로덱스트린의 C-2 또는 C-3 위치의 1개 또는 양쪽에 위치하는 조성물.
  27. 제 1항에 있어서, 존재하는 AE 기의 대다수가 모 시클로덱스트린의 C-6 위치에 위치하는 조성물.
  28. 제 1항에 있어서, 존재하는 AE 기의 대다수가 모 시클로덱스트린의 C-2 또는 C-3 위치의 1개 또는 양쪽에 위치하는 조성물.
  29. 제 1항에 있어서, SAE 및 AE 잔기가 모 시클로덱스트린의 C-2, C-3 및 C-6 위치 중에 균일하게 분포된 조성물.
  30. 제 1항에 있어서, SAE-AE-CD가 시클로덱스트린 분자당 평균 1 이상 내지 ≤3v+5 SAE 잔기를 함유하고 또 시클로덱스트린 분자당 평균 1 이상 내지 ≤ 3v+5 AE 잔기를 함유하는 조성물.
  31. 제 1항에 따른 (SAET)x-(AE)y-CD-함유 조성물 및 1 이상의 활성제를 포함하는 활성 조성물.
  32. 제 31항에 있어서, 1 이상의 활성제는 (SAET)x-(AE)y-CD에 비하여 몰과량으로 존재하는 활성 조성물.
  33. 제 31항에 있어서, (SAET)x-(AE)y-CD는 1 이상의 활성제에 비하여 몰과량으로 존재하는 활성 조성물.
  34. 제 31항에 있어서, 1 이상의 활성제의 대다수는 (SAET)x-(AE)y-CD에 의해 착화되는 활성 조성물.
  35. 제 31항에 있어서, 1 이상의 활성제의 대다수는 (SAET)x-(AE)y-CD에 의해 착화되지 않는 활성 조성물.
  36. 제 31항에 있어서, 1 이상의 약학적 부형제를 더 포함하는 활성 조성물.
  37. 제 31항에 있어서, 활성제가 농약, 제초제, 살충제, 산화방지제, 식물성장 유발제, 멸균제, 촉매, 화학적 시약, 식품 제품, 영양제, 화장품, 비타민, 불임 억제제, 생식유발제, 미생물, 향미제, 감미제, 세정제, 약학적으로 효과적인 활성제 및 약학적, 수의학적, 농원예, 가정, 식품, 요리, 농업, 화장품, 공업, 세정, 제과 및 향미 적용으로 구성된 군으로부터 선택되는 활성 조성물.
  38. 제 37항에 있어서, 활성제가 중성, 이온성, 염, 염기성, 산성, 천연, 합성, 부분이성질체, 이성질체, 에난티오머적으로 순수한, 라세미체, 수화물, 킬레이트, 유도체 또는 유사체 형태로 존재하는 활성 조성물.
  39. 제 37항에 있어서, 약학적으로 유효한 활성제는 영양분, 영양제, 간장제, 내분비제, 대사제, 심혈관제, 신장 약물, 비뇨생식기 약물, 호흡기관제, 중앙신경계제, 위장관제, 항염증제, 생물학적 약물, 면역학적 약물, 피부제, 안약, 항신생물질제 및 진단제로 구성된 군으로부터 선택되는 활성 조성물.
  40. 수성 알칼리성 매질에서 1 이상의 유도화되지 않은 히드록실 잔기를 포함하는 SAE-CD를, SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH 에서 충분한 시간 동안 AE 전구체에 노출시키고 또 SAE-AE-CD 화합물을 함유하는 매질을 처리하여 바람직하지 않은 성분을 제거함으로써 SAE-AE-CD 함유 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(3)의 SAE-AE-CD 함유 조성물의 제조방법.
  41. a) 수성 알칼리성 매질에서 유도화되지 않은 모 CD를, AE-CD, SAE-CD 또는 SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH에서 충분한 시간 동안 AE 전구체, SAE 전구체 또는 이들의 조합물에 노출시키고;
    b) SAE 전구체가 단계 a)에 존재하지 않으면, 수성 알칼리성 매질에서 1 이상의 유도화되지 않은 히드록실 잔기를 포함하는 AE-CD 화합물을 SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH에서 충분한 시간 동안 SAE 전구체에 노출시키며; 또
    c) SAE-AE-CD 화합물을 함유하는 매질을 처리하여 바람직하지 않은 성분을 제거함으로써 SAE-AE-CD 함유 조성물을 형성하는 것을 포함하는,
    화학식(3)의 SAE-AE-CD 함유 조성물의 제조방법.
  42. a) 수성 알칼리성 매질에서 하기 화학식(1)의 SAE-CD 화합물을, SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH에서 충분한 시간 동안 AE 전구체에 노출시키고; 또
    b) SAE-AE-CD 화합물을 함유하는 매질을 처리하여 바람직하지 않은 성분을 제거함으로써 SAE-AE-CD 함유 조성물을 형성하는 것을 포함하는, SAE-AE-CD 함유 조성물의 제조방법:
    Figure 112006030320873-PCT00020
    (1)
    식중에서,
    p는 4, 5 또는 6이고;
    R1 은 독립적으로 -OH 또는 -SAET로부터 선택되며;
    -SAE는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 이고;
    T는 각 위치에서 양이온으로부터 선택되고; 또
    단 1 이상의 R1 은 히드록실 잔기이고 또 1 이상의 R1 은 -SAET 이다.
  43. a) 수성 알칼리성 매질에서 하기 화학식(2)의 AE-CD 화합물을, SAE-AE-CD 화합물의 형성을 허용하는 충분한 온도 및 충분한 용액 pH에서 충분한 시간 동안 SAE 전구체에 노출시키고; 또
    b) SAE-AE-CD 화합물을 함유하는 매질을 처리하여 바람직하지 않은 성분을 제거함으로써 SAE-AE-CD 함유 조성물을 형성하는 것을 포함하는, SAE-AE-CD 함유 조성물의 제조방법:
    Figure 112006030320873-PCT00021
    (2)
    식중에서,
    m은 4, 5 또는 6이고; 또
    R은 독립적으로 -OH 및 AE로 구성된 군으로부터 선택되며;
    AE는 -O(C1-C3 알킬)이고;
    단 1 이상의 R은 -OH이고; 또 1 이상의 AE가 존재한다.
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