CN114053423A - 磺烷基醚环糊精组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供SAE‑CD组合物以及其制备和使用方法。所述SAE‑CD组合物包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE‑CD组合物的水溶液,在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定,所述SAE‑CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。

Description

磺烷基醚环糊精组合物
本申请是申请日为2009年4月28日的第201510706065.2号发明名称为“磺烷基醚环糊精组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含磺烷基醚环糊精(“SAE-CD”)的组合物和其制备方法和使用方法。
背景技术
磺烷基醚环糊精(“SAE-CD”)衍生物是用磺烷基醚功能基衍生出的多阴离子、亲水性、水溶性环糊精。相比未衍生化的环糊精，阴离子磺烷基醚取代基显著地改善水溶性和安全性。药物与磺烷基醚-取代的环糊精的可逆的非共价的复合通常可增加活性药物成分的溶解性，并且在一些情况下，增加药物在水溶液中的稳定性。
平均取代度约为七(7)的磺丁基醚-β-环糊精目前以
Figure BDA0003386735870000011
(CyDexPharmaceuticals,Inc.,Lenexa,KS)的名称在市场上销售。
Figure BDA0003386735870000012
具有以下化学结构：
Figure BDA0003386735870000013
其中R是(-H)21-n或(-CH2CH2CH2CH2SO3 -Na+)n，n是6-7.1。
磺烷基醚-取代的环糊精可以根据例如美国专利第5,134,127、5,376,645和6,153,746号中公开的方法来制备，所述专利全文援引加入本文。SAE-CD衍生物或含有磺酸根功能基的环糊精衍生物也可以根据Parmerter等人(美国专利第3,426,011号)；Gadelle等人(美国专利第5,578,719号)；Joullié等人(美国专利第5,760,015和5,846,954号)；Buchanan等人(美国专利第6,610,671和6,479,467号)；Perrier等人(美国专利第6,524,595号)；Uchiyama等人(美国专利第5,512,665号)；Lammers等人,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 91:733(1972)；Staerke 23:167(1971)；Qu等人,J.InclusionPhenom.Macro.Chem.43:213(2002)；Yoshinaga,日本专利JP 05001102；美国专利第5,241,059号；PCT国际公开第WO 01/40316号，Adam等人,J.Med.Chem.45:1806(2002)；和Tarver等人,Bioorg.Med.Chem.10:1819(2002)来制备。
存在于SAE-CD组合物中的杂质可能因此减少储藏期限和活性成分组合物的效力。通过曝露于活性炭(例如与之混合)可以从环糊精或SAE-CD组合物中除去杂质。用活性炭处理含环糊精的水溶液和混悬液的方法是已知的。参见例如美国专利第4,738,923、5,393,880和5,569,756号。然而，继续需要具有更高纯度的SAE-CD。
发明内容
本发明证明，从SAE-CD组合物基本除去磷酸根和药物降解杂质(drug-degradingimpurity)可提供容易地与活性成分混合以提供高稳定性的制剂的组合物。
本发明涉及包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
本发明涉及包含赋形剂和SAE-CD组合物的组合物，其中，所述SAE-CD组合物包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
本发明涉及包含一种或多种活性成分和SAE-CD组合物的组合物，其中，所述SAE-CD组合物包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mgSAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
在一些实施方案中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在320nm至350nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定,所述SAE-CD组合物具有小于0.2A.U.的因成色物质(color-forming agent)导致的吸收。
在一些实施方式中，所述SAE-CD组合物还包含：
小于20ppm的磺烷基化剂；
小于0.5重量％的未衍生化的环糊精；
小于1重量％的碱金属卤化物盐；和
小于0.25重量％的水解的磺烷基化剂。
在一些实施方案中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
在一些实施方案中，所述磺烷基醚环糊精是式(1)的化合物：
Figure BDA0003386735870000021
其中，p是4、5或6，R1每次出现时都独立地选自-OH或-SAE-T；其中-SAE-每次出现时都独立地选自-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，-T每次出现时都独立地选自药学上可接受的阳离子，条件是，至少一个R1是-OH并且至少一个R1是-SAE-T。
在一些实施方案中，-SAE-每次出现时都是-O-(C4亚烷基)-SO3 -基团，-T每次出现时都是Na+。
在一些实施方案中，所述SAE-CD组合物包含：
小于50ppm的磷酸根；
小于10ppm的磺烷基化剂；
小于0.2重量％的未衍生化的环糊精；
小于0.5重量％的碱金属卤化物盐；和
小于0.1重量％的水解的磺烷基化剂；
其中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收；并且
其中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在320nm至350nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.2A.U.的因成色物质导致的吸收；并且
在一些实施方案中，所述SAE-CD组合物包含：
小于10ppm的磷酸根；
小于2ppm的磺烷基化剂；
小于0.1重量％的未衍生化的环糊精；
小于0.2重量％的碱金属卤化物盐；和
小于0.08重量％的水解的磺烷基化剂；
其中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.25A.U.的因药物降解物质导致的吸收；并且
其中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在320nm至350nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.1A.U.的因成色物质导致的吸收。
在一些实施方案中，所述SAE-CD组合物包含：
小于5ppm的磷酸根；
小于2ppm的磺烷基化剂；
小于0.1重量％的碱金属卤化物盐；和
小于0.05重量％的水解的磺烷基化剂。
本发明还涉及包含赋形剂和SAE-CD组合物的组合物，其中，所述SAE-CD组合物包含平均取代度为7的磺丁基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
本发明还涉及包含一种或多种活性成分和SAE-CD组合物的组合物，其中，所述SAE-CD组合物包含平均取代度为7的磺丁基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
在一些实施方案中，SAE-CD组合物可以包含：
小于约250ppb的磺烷基化剂；
小于约0.1重量％、小于0.08重量％、或小于0.5重量％的未衍生化的环糊精；
小于200ppm、小于150ppm、小于100ppm、小于50ppm、小于20ppm、小于10ppm、小于5ppm或小于2ppm的磷酸根；
小于1重量％、小于0.5重量％、小于0.2重量％、小于0.1重量％、小于0.08重量％或小于0.05重量％的碱金属卤化物盐；
小于1重量％、小于0.5重量％、小于0.25重量％、小于0.1重量％、小于0.08重量％或小于0.05重量％的水解的磺烷基化剂；
小于约0.5、小于约0.25、小于约0.2、小于约0.15、小于约0.1和小于约0.05吸光度单位(“A.U.”)的药物降解物质，所述吸收使用U.V.分光光度计通过U.V.分光光度测定法测定，对象是每mL含有500mg SAE-CD的水溶液，波长为245nm至270nm；
小于约0.2、小于约0.1、小于约0.05、小于约0.01A.U.的成色物质，该吸收使用UV/可见光分光光度计测定，对象是每mL含有约500mg SAE-CD的水溶液，波长为320nm至350nm。
SAE-CD组合物可以通过未衍生化的α-、β-或γ-环糊精的直接衍生化或通过预先制备的环糊精衍生物的进一步衍生化来制备。此类衍生化的方法包括改变用于制备水溶性环糊精衍生物的化学合成步骤的已知顺序。本文中描述了合适的方法。
在一些实施方案中，对于每mL溶液含有500mg SAE-CD组合物的水溶液，在320nm至350nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.2A.U.的因成色物质导致的吸收。
在一些实施方式中，所述SAE-CD组合物还包含一种或多种赋形剂。
本发明还涉及制备包含磺烷基醚环糊精的SAE-CD组合物的方法，所述方法包括：
(a)在碱化剂的存在下在水性介质中将环糊精与磺烷基化剂混合以形成包含磺烷基醚环糊精、一种或多种不需要的组分和一种或多种药物降解杂质的水性反应环境；
(b)进行一次或多次分离以从所述水性环境中除去所述一种或多种不需要的组分，以形成包含所述磺烷基醚环糊精和所述一种或多种药物降解杂质的部分纯化的水溶液，其中，所述一次或多次分离包括选自超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀和透析的方法；和
(c)用不含磷酸根的活性炭处理所述部分纯化的水溶液以提供包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
本发明还涉及制备包含赋形剂和SAE-CD组合物的组合物的方法，其中，所述SAE-CD组合物包含磺烷基醚环糊精，所述方法包括：
(a)在碱化剂的存在下在水性介质中将环糊精与磺烷基化剂混合以形成包含磺烷基醚环糊精、一种或多种不需要的组分和一种或多种药物降解杂质的水性反应环境；
(b)进行一次或多次分离以从所述水性环境中除去所述一种或多种不需要的组分，以形成包含所述磺烷基醚环糊精和所述一种或多种药物降解杂质的部分纯化的水溶液，其中，所述一次或多次分离包括选自超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀和透析的方法；
(c)用不含磷酸根的活性炭处理所述部分纯化的水溶液以提供包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收；和
(d)将所述SAE-CD组合物与赋形剂组合。
本发明还涉及制备包含一种或多种活性成分和SAE-CD组合物的组合物的方法，其中，所述SAE-CD组合物包含磺烷基醚环糊精，所述方法包括：
(a)在碱化剂的存在下在水性介质中将环糊精与磺烷基化剂混合以形成包含磺烷基醚环糊精、一种或多种不需要的组分和一种或多种药物降解杂质的水性反应环境；
(b)进行一次或多次分离以从所述水性环境中除去所述一种或多种不需要的组分，以形成包含所述磺烷基醚环糊精和所述一种或多种药物降解杂质的部分纯化的水溶液，其中，所述一次或多次分离包括选自超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀和透析的方法；
(c)用不含磷酸根的活性炭处理所述部分纯化的水溶液以提供包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收；和
(d)将所述SAE-CD组合物与一种或多种活性成分组合。
本发明还涉及方法，所述方法包括：在碱化剂的存在下在水性介质中将环糊精与磺烷基化剂混合，由此形成包含SAE-CD、一种或多种不需要的组分和一种或多种药物降解杂质的水性反应环境；进行一次或多次分离和/或纯化以从所述水性环境中除去所述一种或多种不需要的组分，由此形成包含SAE-CD和一种或多种药物降解杂质的部分纯化的水溶液；用活性炭重复处理所述部分纯化的水溶液，由此消除或基本上地减少其中所述一种或多种药物降解杂质的量并形成包含SAE-CD的水性组合物。如果在SAE-CD形成后或所述混合完成后所述水性反应环境中存在磺烷基化剂，则所述方法还可以包括任选地降解或除去过量磺烷基化剂。所述方法还可以包括任选地终止(quench)反应。
本发明还涉及通过以上方法制备的产物。
在一些实施方案中，本发明的方法中的磺烷基醚环糊精是式(I)的化合物：
Figure BDA0003386735870000051
其中，p是4、5或6，R1每次出现时都独立地选自-OH或-SAE-T；其中-SAE-每次出现时都独立地选自-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，-T每次出现时都独立地选自药学上可接受的阳离子，条件是，至少一个R1是-OH并且至少一个R1是-SAE-T。
在一些实施方式中，-SAE-每次出现时都是-O-(C4亚烷基)-SO3 -基团，-T每次出现时都是Na+。
在一些实施方案中，所述处理包括：
在混合的同时向所述部分纯化的水溶液中加入不含磷酸根的颗粒状或粉末状的活性炭，将所述活性炭与所述溶液分离，重复所述加入和分离至少一次，直到所述溶液中的药物降解物质的量减少至目标水平；或
在流通装置(flow-through apparatus)中使所述部分纯化的水溶液由大量不含磷酸根的活性炭中通过并再循环，直到所述溶液中的药物降解物质的量减少至目标水平。
在一些实施方案中，所述操作包括通过和再循环两次或多次，其中每次通过都使用不同量的活性炭。
在一些实施方案中，所述操作过程中存在的活性炭是磺烷基醚环糊精的约12重量％，并且，所述操作进行至少约2小时。
在一些实施方案中，所述混合包括：提供包含环糊精的水性碱性组合物和向所述组合物中加入磺烷基化剂。在一些实施方案中，所述混合包括提供磺烷基化剂组合物和向所述组合物中加入包含环糊精的水性碱性组合物。
所述混合可以包括：在碱的存在下在水性反应介质中将非取代的环糊精起始物料和一定量的烷基磺内酯组合，所述烷基磺内酯的量足以实现预定的取代度，以实现所述环糊精的磺烷基化；在所述磺烷基化过程中使反应介质的pH保持碱性(但在约9至约11的水平)一段时间，所述时间足以消耗环糊精，使得残留的未反应的环糊精达到非取代的环糊精起始物料的初始重量的小于0.5重量％的水平；加入一定量的碱，所述量足以完成所述磺烷基化；和在完成后加入额外的碱，所述碱加入的量和加入时的条件足以破坏(destruction)残留的烷基磺内酯，使其达到所述溶液的重量的小于20ppm或小于2ppm的水平。
在一些实施方案中，所述混合可以包括：在碱金属氢氧化物的存在下在水性反应介质中将非取代的环糊精起始物料和一定量的烷基磺内酯组合，所述烷基磺内酯的量足以达到预定的取代度；在约8至约11的pH下进行环糊精的磺烷基化，直到残留的未反应的环糊精小于0.5重量％或小于0.1重量％；加入一定量的额外的氢氧化物，所述量足以达到所述取代度并使所述磺烷基化进行至完成；在完成后加入额外的氢氧化物，所述氢氧化物加入的量和加入时的条件足以破坏残留的烷基磺内酯，使其达到所述溶液的重量的小于20ppm或小于2ppm的水平。
在所述混合结束后，所述反应环境中存在不可接受的量的磺烷基化剂时，可能需要降解过量的磺烷基化剂。降解可以通过以下步骤来进行：使所述反应环境曝露于至少60℃、60-85℃、或60-80℃的升高的温度中,持续至少6小时、或6-72小时的时间，由此原位地降解所述磺烷基化剂并减少所述水性液体中的磺烷基化剂的量或将其消除。
终止可以在实施降解后进行，或者，在混合之后但在分离和/或一次或多次纯化之前进行。终止通常包括：向含有SAE-CD的碱性溶液中加入酸化剂以将pH调节至约5至约9、或约6至约8、或约6.5至约7.5。
在一些实施方案中，所述方法包括进行一次或多次分离以从所述水性环境中除去所述一种或多种不需要的组分，以形成包含所述磺烷基醚环糊精和所述一种或多种药物降解杂质的部分纯化的水溶液，其中，所述一次或多次分离包括选自超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀和透析的方法。
所述分离可以包括：通过过滤介质过滤所述水性反应环境以除去悬浮的固体并保留滤液；或将水性反应环境离心并分离和保留上清液；或萃取所述悬浮的固体或杂质。
所述纯化可以包括：透析所述反应环境或从中得到的液体。透析可以通过渗滤、超滤和/或纳滤(nanofiltration)来进行。
在一些实施方案中，所述方法包括重复所述分离和/或纯化中的一次或多次。重复处理(即处理多于一次)可以包括：在混合的同时向所述部分纯化的水溶液中加入粒状或粉末状的活性炭和/或其它惰性物质，将所述活性炭与所述溶液分离，重复各加入和分离步骤至少一次或两次或多次直到溶液中药物降解物质的量减少至或低于目标水平；或在流通装置中使所述部分纯化的水溶液由大量活性炭中通过并再循环，直到所述溶液中药物降解物质的量减少至或低于目标水平。重复处理可伴随地除去所述部分纯化的溶液中的一种或多种其它不需要的组分，诸如成色物质、蛋白、矿物质、氨基酸、金属和碳-可吸附的化合物。
本发明还提供通过这些和其它已知的制备SAE-CD的方法制备一定等级的SAE-CD的方法，不同之处在于使用非磷酸活化的活性炭并且在所述方法中采用多次用活性炭进行的处理。所述活性炭具有高的表面积，这意味着较小的粒径，并且所述方法可以按分批或连续的模式进行。所述活性炭可以是粉末状的、粒状的或包封在流通装置中。
本发明还提供减少包含SAE-CD和一种或多种其它组分的水溶液中的磺烷基化剂的量的热法，所述方法包括使所述水性液体曝露于至少25℃、或25-75℃的升高的温度中，持续至少5分钟、或5-200分钟，由此原位地除去所述磺烷基化剂并减少所述水性液体中的磺烷基化剂的量或将其消除。
在一些实施方案中，本发明提供制备SAE-CD组合物的方法，所述方法包括：在一定温度和一定溶液pH下，在水性碱性介质中使包含至少一个未衍生化的羟基的初始环糊精暴露于取代基前体，持续一定时间，所述pH、温度和时间足以允许形成包含具有单峰(monomodal)、双峰(bimodal)、三峰(trimodal)或多峰(multi-modal)取代特征的环糊精衍生物组合物的环境，并任选地处理所述环境以除去不期望的组分，由此形成所述SAE-CD组合物。用于本发明的环糊精起始物料可以包括未衍生化的环糊精、预先衍生化的环糊精、和它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供制备SAE-CD组合物的方法，所述方法包括：提供包含取代基前体的第一液体组合物；提供包含环糊精(未衍生化的和衍生化的)的碱性第二液体组合物；在一定温度和一定溶液pH下，将所述第二液体组合物加入所述第一液体组合物，持续一定时间，所述pH、温度和时间足以允许形成包含具有单峰、双峰、三峰或多峰取代特征的环糊精衍生物组合物的环境，并任选地处理所述环境以除去不期望的组分，由此形成所述组合组合物。在一些实施方案中，所述第二液体组合物以大丸剂的形式、分几部分、以滴加的方式、以半连续或连续的方式加入所述第一液体组合物中。在一些实施方案中，所述第一和第二液体组合物都是碱性的。
在一些实施方案中，本发明提供制备SAE-CD组合物的方法，所述方法包括：在一定温度下，在中性至碱性的水性介质中将环糊精起始物料暴露于取代基前体达一定时间，所述温度和时间足以提供包含SAE-CD、一种或多种不需要的组分和一种或多种药物降解组分的水性反应环境；降解所述环境中的任何未反应的取代基前体(如果有的话)；对所述环境进行一次或多次分离和/或纯化以形成包含SAE-CD和一种或多种药物降解组分的部分纯化的水性液体；和用活性炭处理所述液体至少两次以除去或减少所述液体中存在的药物降解组分的量，由此形成包含SAE-CD的水性组合物。
可以增量地或以大丸剂的形式加入所述取代基前体，并且，所述取代基前体可以在环糊精起始物料暴露于任选存在的碱性的水性介质之前、之中或之后加入。可以按需要加入额外的碱性物质或缓冲物质以使pH维持在所需的范围内。衍生化反应可以在环境温度至升高的温度下进行。一旦衍生化作用进行至所需的程度，任选地，通过加入酸来终止反应。还可以进一步处理所述反应环境(例如溶剂沉淀、过滤、离心、蒸发、浓缩、干燥、色谱、透析和/或超滤)以从目标组合物中除去不期望的物质。在最后处理后，所述组合物可以是固体、液体、半固体、凝胶、糖浆、糊、粉末、团聚体、微粒、小球、压缩物质、可复溶的固体、悬浮液、玻璃、结晶物质、无定形物质、颗粒、小珠、乳液或湿物质的形式。
在一些实施方案中，所述SAE-CD组合物包含多种个体取代度不同的独立的SAE-CD衍生物，因此如本文中所述的由所述多种个体的个体取代度计算SAE-CD组合物的平均取代度。所述独立的环糊精衍生物个体可以具有相同的取代基，但是每个环糊精分子的取代基的数量不同；或者包含不同的取代基，每个环糊精分子的取代基的数量相同或不同。
所述SAE-CD衍生物的环糊精可以包括α-、β-或γ-环糊精，或它们的组合。
用磺烷基醚(SAE)取代基进行衍生化的部位区域异构性(regioisomerism)也可以按需要改变，使得存在的大部分取代基可以优先位于所述环糊精的第一羟基处或位于所述环糊精的第二羟基之一或两者处。在一个实施方案中，取代基的首选分布是C-3>C-2>C-6，而在另一个实施方案中，取代基首选分布是C-2>C-3>C-6。如本文中所述，取代基的取代模式可以通过1H-NMR或13C-NMR来确定。
在一些实施方案中，SAE-CD组合物包含约10％或更少的每一种未衍生化的环糊精。未衍生化的环糊精可以被加入组合物中，可以由于未完全除去环糊精起始物料而存在于组合物中,和它们的组合。
在一些实施方案中，SAE-CD组合物包含磺烷基醚环糊精,所述磺烷基醚环糊精包含50％或更多、50％、或少于50％的被衍生化的羟基，其中，所述磺烷基醚环糊精的所有取代基都包含相似的亚烷基(烷基)，或者，所述磺烷基醚环糊精的取代基包含不同的亚烷基(烷基)。
本发明的SAE-CD组合物可以用于在其中环糊精衍生物可提供效用的基本上任何已知的方法或过程。所述组合物可以用于在其中使用了其起始环糊精衍生物组合物的相同的过程或方法。本发明的组合组合物的合适的应用包括在药物或非药物制剂中的应用。本发明的组合组合物可以用于溶解、稳定、掩味、悬浮、固定化、纯化或萃取与其一起被配制的一种或多种化合物。包含SAE-CD组合物和一种或多种治疗上有效的活性成分的活性组合组合物可以用于治疗(诊断、预防、治愈、改善、减轻、减少发生、减少频率)在治疗上响应所述一种或多种治疗上有效的活性成分的症状、疾病或病症。
在一些实施方案中，至少部分活性活性成分与磺烷基醚环糊精复合。
本发明的组合物可以用于诸如以下文献中公开的组合物、制剂、方法和系统中：美国专利第5,134,127、5,376,645、6,046,177、5,914,122、5,874,418、7,034,013、6,869,939和6,133,248号；美国专利公开第2005/0164986、2005/0186267、2007/0175472、2005/0250738、2007/0020299、2007/0202054、2007/0020298、2008/0194519、2006/0258537、2007/0020196号；美国申请第60/914,555和60/952,771号；和国际申请第PCT/US05/38933、PCT/US06/62346、PCT/US07/71758、PCT/US07/71748、PCT/US07/72442、PCT/US07/72387和PCT/US07/78465号，这些文献的全部公开援引加入本文。本发明的SAE-CD还可以用作其它已知等级的SAE-CD的合适的取代物，特别是纯度较低的已知等级的那些SAE-CD，由此使得组合物和制剂具有更好的稳定性，例如更好的药物稳定性。
本发明包括本文中公开的各方面和实施方案的组合和亚组合。通过参考以下详述的说明、实施例、权利要求和附图，本发明的这些和其它方面将变得显而易见。
附图说明
附图包括在本文中并形成本说明书的一部分，其解释本发明的一个或多个实施方案，并且还与说明书一起用于解释本发明的原理，并使相关领域的技术人员能够实施和应用本发明。仅出于说明的目的而给出以下的实施例，因此，无意限制本发明的范围。
图1提供了单次碳处理后含有SAE-CD组合物的溶液的UV/可见光扫描(190nm至400nm)的图示，其中，磺烷基醚环糊精浓度从1重量％至60重量％变化。
图2提供了第二次碳处理后含有SAE-CD组合物的溶液的UV/可见光扫描(190nm至400nm)的图示，其中，磺烷基醚环糊精浓度从1重量％至60重量％变化。
图3提供在60℃的温度下热降解和苛性降解0、24、72、96和168小时后SBE6.6-β-CD溶液的UV/可见光扫描(190nm至400nm)的图示，以证明β-环糊精的降解和在245nm至270nm波长处具有吸收的药物降解杂质和/或在320nm至350nm波长处具有吸收的成色物质的形成。
图4提供了在70℃的温度下曝露48小时的时间、随后用不同量的活性炭处理后含有SAE-β-CD的溶液的UV扫描(190nm至400nm)的图示。
图5提供SBE6.6-β-CD溶液的初始UV/可见光吸收对API稳定性的作用的图示。
将参考附图描述本发明的一个或多个实施方案。在附图中，类似的参考号可以表示相同的或功能上相似的要素。此外，参考号最左边的数字可以识别该参考号首次出现时的附图。
具体实施方式
本说明书公开一个或多个包括本发明特征的实施方案。这些被公开的实施方案仅仅举例说明本发明。本发明的范围不局限于被公开的实施方案。本发明由所附权利要求限定。
本文中对空间描述(例如“在…之上”、“在…之下”、“向上”、“向下”、“顶部”、“底部”等)的引用仅仅出于说明和举例的目的，应该解释为对本发明的方法、设备、组合物和任意方法的产物不构成限制，所有这些在空间上可以按任意方向和任意方式排列。
本发明的SAE-CD组合物提供胜过优于包含结构上相关的环糊精衍生物组合物的其它组合物的出人意料的优点。“结构上相关的”表示，例如，所述组合物中的环糊精衍生物的取代基基本上与和其相比较的环糊精衍生物的取代基相同。示例性的优点可以包括所述组合组合物的改善的能够稳定中性、阳离子或阴离子分子例如活性物质的能力。
“环糊精衍生物组合物”是对于指定的取代基具有平均取代度(“ADS”)的组合物。环糊精衍生物组合物包括一定分布的环糊精衍生物个体，每个个体的指定的取代基的个体取代度不相同，其中，所述每个个体的指定的取代基是相同的。
本发明的组合物可以是液体、固体、悬浮液、胶体、小丸、小珠、微粒、薄膜、粉末、凝胶、乳膏、油膏、糊、棒状物(stick)、片、胶囊、渗透装置、分散体、乳化液、贴剂(patch)或任意其它类型的制剂。
在一些实施方案中，SAE-CD组合物包括式1的水溶性环糊精衍生物。
Figure BDA0003386735870000101
其中：P是4、5或6；
R1每次出现时都独立地选自-OH或-SAE-T；
-SAE-是-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，其中，至少一个SAE独立地是-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团、-O-(CH2)gSO3 -基团，其中，g是2-6或2-4，(例如-OCH2CH2CH2SO3 -或-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；-T每次出现时都独立地选自药学上可接受的阳离子，其包括例如H+、碱金属(例如Li+、Na+、K+)、碱土金属(例如Ca+2、Mg+2)、铵离子和胺阳离子尤其是例如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺、乙二胺和(C4-C8)-环烷醇胺的阳离子；条件是至少一个R1是羟基并且至少一个R1是-SAE-T。
当衍生化的环糊精分子的至少一个R1是-SAE-T时，就-SAE-T部分而言，取代度被理解为是至少为一(1)。当术语-SAE-用于表示磺烷基-(烷基磺酸)-醚部分时，被理解为所述-SAE-部分包含阳离子(-T)，除非另外指出。因此，术语”SAE”和”-SAE-T”可以酌情在本文中互换使用。
其它示例性的SAE-CD衍生物包括：
Figure BDA0003386735870000102
其中，SEE表示磺乙基醚，SPE表示磺丙基醚，SBE表示磺丁基醚，SPtE表示磺戊基醚，SHE表示磺己基醚，x表示平均取代度。它们的盐(”T”作为阳离子)被认为是存在的。
SAE-CD组合物包括用阴离子取代基衍生化的环糊精，所述阴离子可以以不同盐的形式存在。合适的反荷离子包括但不限于阳离子有机原子或分子和阳离子无机原子或分子。SAE-CD组合物可以包括单一类型的反荷离子或不同反荷离子的混合物。可以通过改变存在的反荷离子的特性来更改SAE-CD组合物的性质。例如，磺烷基醚环糊精的第一种盐形式可以提供比磺烷基醚环糊精的不同的第二种盐形式更佳的水活度降低能力。同样，具有第一种取代度的磺烷基醚环糊精可以具有比具有不同的取代度的第二种磺烷基醚环糊精更佳的水活度降低能力。
在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精具有比用于制备本发明的SAE-CD组合物的相应的环糊精更佳的水溶性。例如，在一些实施方案中，未衍生化的环糊精例如可从WACKERBIOCHEM CORP.(Adrian,MI)和其它来源商购的α-、β-或γ-环糊精被用作起始物料。与本发明的SAE-CD组合物相比较，未衍生化的环糊精具有有限的水溶性。例如，未衍生化的α-CD、β-CD、γ-CD的饱和水溶解度分别是约145g/L、18.5g/L和232g/L。
任选地处理水溶性的环糊精衍生物组合物，以除去大部分(例如>50％)的未衍生化的环糊精或其它污染物。
如本文中使用的，“取代基前体”可与术语“磺烷基化剂”互换使用，且表示适用于用磺烷基醚取代基来衍生化环糊精的羟基的试剂或试剂和反应条件的组合。取代基前体可以与环糊精分子上存在的羟基的氧原子反应以将-OH基转化为磺烷基醚基。适用于本发明的示例性的磺烷基化剂包括但不限于烷基磺内酯(例如，1,4-丁基磺内酯、1,5-戊基磺内酯、1,3-丙基磺内酯等)。
本文中使用的术语“亚烷基”和“烷基”(例如在-O-(C2-C6-亚烷基)SO3ˉ基团或在烷基胺阳离子中)分别包括直链的、环状的和支链的、饱和的和不饱和的(即含有一个或多个双键)二价亚烷基和单价烷基。同样地，本文中的术语“烷醇”包括直链的、环状的和支链的、饱和的和不饱和的烷醇基团的烷基部分，其中，羟基可以位于烷基部分的任意位置处。术语“环烷醇”包括非取代的或取代的(例如被甲基或乙基取代的)环状醇。
本发明的环糊精衍生物可以具有不同的功能基取代度、不同的功能基中的碳原子数、不同的分子量、不同的存在于基底环糊精中的吡喃型葡萄糖单元的数量、和/或不同的取代模式。此外，用功能基衍生化环糊精以受控的但不精确的方式发生。为此，取代度实际上是代表每个环糊精上功能基的平均数量的数字(例如SBE7-β-CD每个环糊精平均具有7个取代)。因此，它的平均取代度(“ADS”)是约7。此外，环糊精的羟基的取代的区域化学是关于己糖环的特定羟基的取代而可变的。因此，在衍生化的环糊精的制备过程中可能发生不同羟基的取代，具体的衍生化的环糊精将占据优势，但不是唯一的或特有的取代模式。鉴于以上所述，具体的衍生化的环糊精组合物的分子量可能随批次不同而变化。
在给定的环糊精衍生物组合物中，其环糊精衍生物的取代基可以是相同的。例如，每次出现于环糊精衍生物组合物中时，SAE部分可以具有相同类型的亚烷基(烷基)。在此类实施方案中，在每次出现于环糊精衍生物组合物中时，SAE部分中的亚烷基可以是乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
环糊精衍生物组合物包含一定分布的多个独立的个体，每一个体具有个体取代度(IDS)。具体组合物中各环糊精个体的含量可以使用毛细管电泳来定量。该分析方法(例如用于带电荷的环糊精衍生物的毛细管电泳)对于区分仅具有5％或更多的独立的环糊精衍生物个体的组合物足够灵敏。
环糊精分子可以包含3v+6个可用于衍生化的羟基，其中，v通常是约4至约10。对于v＝4(α-CD),”y”(取代度)可以是1-17。对于v＝5(β-CD),”y”(取代度)可以是1-20。对于v＝6(γ-CD),”y”(取代度)可以是1-23。通常，”y”可以是1至3v+g、1至2v+g或1至1v+g的整数，其中”g”是0-5的整数。
取代度(“DS”)指与环糊精分子连接的磺烷基醚取代基的数量，换句话说，指每摩尔环糊精的取代基的摩尔数。因此，对于独立的环糊精衍生物个体，各取代基具有其自身的DS。取代基的平均取代度(“ADS”)是对于本发明的环糊精衍生物组合物中的环糊精衍生物的分布，每个环糊精分子存在的取代基的总数的量度。因此，SAE4-CD的ADS(每个环糊精分子)是四(4)。
本发明的环糊精衍生物包含一定分布的不同的独立的环糊精衍生物个体或分子。更具体地，SAE-CD衍生物组合物包含多个SAE-CD个体，各个个体具有关于SAE取代基的具体的独立的取代度。结果，SAE-CD衍生物组合物的SAE的ADS代表组合物中独立的分子全体的独立的DS(IDS)值的平均值。例如，SAE5.2-CD组合物包含一定分布的多种SAEx-CD分子，其中，独立的环糊精分子的x(SAE基的DS)可以在1-10或1-11的范围内变化。然而，SAE-CD分子的总体的x平均值(SAE基的ADS)是5.2。
环糊精衍生物组合物的平均取代度(“ADS”)可以基于独立的取代度、根据式(I)来计算：
Figure BDA0003386735870000121
其中”PAC”表示峰面积计数；”MT”表示迁移时间；”SCA”表示校正面积的总和。这些值可以使用例如毛细管电泳来获得。所述校正面积是PAC×MT的乘积。独立的取代度(“IDS”)是校正面积除以校正面积的总和[IDS＝(PAC×MT)/SCA]。
SAE-CD组合物中存在的独立的环糊精衍生物的变化会导致复合平衡常数K1:1的变化，这继而会影响与例如活性物质形成复合物的SAE-CD组合物的所需的摩尔比浓度。平衡常数还可能是温度依赖性的和/或pH-依赖性的，因此，需要SAE-CD组合物与活性物质的比率的容限，以在例如可能在制备、储存、运输、应用等过程中发生的温度和/或pH浮动过程中使活性物质保持溶解状态。平衡常数也可以因为其它赋形剂(例如缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂)的存在而发生变化。因此，衍生化的环糊精与活性物质的比率可以与本文中所述的比率不同，以补偿上述变化。
用于形成组合组合物的SAE-CD组合物可独立地具有高至低的ADS。环糊精衍生物组合物还可以具有宽的或窄的“跨距”(span)，这是指SAE-CD组合物中具有给定取代度的独立的个体的数量。例如，包含具有单一的指定的独立的取代度的环糊精衍生物的单一的个体的环糊精衍生物组合物的跨距是一，在这种情况下，环糊精衍生物的个体取代度等于其环糊精衍生物组合物的ADS。例如跨距为一的SAE-CD衍生物的电泳图谱应该仅有一种取代度的SAE-CD个体。跨距为二的环糊精衍生物组合物包含两种个体取代度不同的独立的环糊精衍生物，且其电泳图谱例如将显示两种取代度不同的不同环糊精衍生物个体。同样地，跨距为三的环糊精衍生物组合物的跨距包含三种个体取代度不同的独立的环糊精衍生物。由于本发明的组合组合物包含两种或多种不同的环糊精衍生物组合物，每一种都具有自己的ADS，因此所述组合组合物的跨距将至少是4，这意味着各起始环糊精衍生物组合物的跨距至少是2。
在一些实施方案中，环糊精起始物料包括形成所述环糊精的吡喃型葡萄糖残基的C-2和C-3位置上的仲羟基和同一残基的C-6位置上的伯羟基。这些羟基中的每一个都可被取代基前体衍生化。根据采用的合成方法，所述取代基部分可以随机地或以一定程度上有序的方式分布在可用的羟基位置上。本发明的一些实施方案包括如下环糊精衍生物分子：其中，少数取代基部分位于所述C-6位置，大部分取代基部分位于所述C-2和/或C-3位置。本发明的其它实施方案包括如下环糊精衍生物分子，其中，所述取代基部分基本上均匀地分布在所述C-2、C-3、C-6位置。
本发明的组合组合物可以通过以下方式来制备：方法I，未衍生化的α-、β-或γ-环糊精的直接衍生化；或方法II，预先制备的环糊精衍生物的进一步衍生化。
以下的实施例详述了若干种制备SAE-CD组合物的方法。通常，使中性至碱性水性介质中的未衍生化的环糊精起始物料暴露于取代基前体。可以增量地或以大丸剂的形式加入所述取代基前体，并且，所述取代基前体可以在环糊精起始物料暴露于任选存在的碱性的水性介质之前、之时或之后加入。可以按需要加入额外的碱性物质或缓冲物质以使pH保持在所需的范围内。衍生化反应可以在环境温度至升高的温度下进行。一旦衍生化作用进行至所需的程度，任选地，通过加入酸来终止反应。还可以进一步处理所述反应环境(例如溶剂沉淀、过滤、离心、蒸发、浓缩、干燥、色谱、透析和/或超滤)以从目标组合物中除去不期望的物质。在最后处理后，所述组合物可以是固体、液体、半固体、凝胶、糖浆、糊、粉末、团聚体、微粒、小球、压缩物质、可复溶的固体、悬浮液、玻璃、结晶物质、无定形物质、颗粒、小珠、乳液或湿物质的形式。
本发明提供制备包含磺烷基醚环糊精的SAE-CD组合物的方法，所述磺烷基醚环糊精任选地具有预定的取代度，所述方法包括：在碱金属氢氧化物的存在下将非取代的环糊精起始物料和一定量的烷基磺内酯组合，所述烷基磺内酯的量足以达到预定的取代度；在9至11的pH下进行环糊精的磺烷基化，直到残留的未反应的环糊精小于0.5重量％或小于0.1％；加入一定量的额外的氢氧化物，所述量足以达到所述取代度并使所述磺烷基化进行至完成；加入额外的氢氧化物以破坏任何残留的磺内酯。
加入额外的氢氧化物可以使用一定量的氢氧化物，并在一定条件(即加入的额外的氢氧化物的量、温度、进行磺内酯水解的时间长短)下进行，使得所述粗品水溶液中残留的磺内酯的水平减少至小于20ppm或小于2ppm。
有可能所述反应环境或部分纯化的水溶液将包含未反应的磺烷基化剂。可以通过加入额外的碱化剂或通过加热含有磺烷基化剂的溶液而原位地降解磺烷基化剂。在所述混合结束后，当所述反应环境中存在不可接受的量的磺烷基化剂时，将需要降解过量的磺烷基化剂。可以通过加入额外的碱化剂或通过加热含有磺烷基化剂的溶液而原位地降解磺烷基化剂。
降解可以通过以下步骤来进行：使所述反应环境曝露于至少60℃、至少65℃、或60-85℃、60-80℃、或60-95℃的升高的温度，持续至少6小时、至少8小时、8-12小时、6-72小时、或48-72小时的时间，由此原位地降解所述磺烷基化剂并减少所述水性液体中的磺烷基化剂的量或将其消除。
在如本文中所述地进行所述反应后，可以将含有磺烷基醚环糊精的水性介质中和至约pH 7以终止反应。然后可以用水稀释该溶液以降低粘度，特别是如果将进行进一步的纯化。可以采用进一步的纯化，包括但不限于在超滤单元上进行的渗滤以清除反应溶液中的副产物例如盐(例如NaCl(如果采用氢氧化钠作为所述碱))和其它低分子量副产物。产物可通过超滤进一步浓缩。然后，可以用活性炭处理产物溶液以改善其颜色、降低生物负载(bioburden)并基本上除去一种或多种药物降解杂质。可以通过合适的干燥技术例如冷冻干燥、喷雾干燥或真空转鼓干燥来分离产物。
所述反应可初始地通过将非取代的α-、β-或γ-环糊精起始物料溶解在碱的水溶液中而制备，所述碱通常是氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。所述碱以催化量存在(即相比环糊精的摩尔比率小于1:1)，以达到预定的或期望的取代度。即，对于环糊精分子中要求被衍生化的每个羟基，所述碱的量小于1个摩尔当量。因为当温度升高时环糊精在水溶液中的溶解性增加，因此，含有碱和环糊精的水性反应混合物应该升温至约50℃的温度以确保完全溶解。在整个磺烷基化反应过程中通常采用搅拌。
溶解完成后，加入烷基磺内酯以开始磺烷基化反应。整个反应过程中加入的烷基磺内酯的总量应通常超过相对环糊精的量完成反应所需的化学计量的量，因为部分烷基磺内酯在反应过程中发生水解和/或另外地被破坏/降解，以致不能用于磺烷基化反应。通过实验可以确定用于期望的取代度的烷基磺内酯的确切的量。可以在开始反应之前加入完成反应所需的烷基磺内酯的全部量。因为体系是水性的，因此反应通常在50-100℃的温度下进行。反应可以在小于100℃的温度下进行，以至于不需要使用专门的压力设备。通常，65-95℃的温度是合适的。
在反应的初始阶段(本文中称为pH控制阶段)，应该注意监控pH并使其保持在至少碱性或保持在pH约8至约11。pH的监控可以通过常规方法来实现，如通过使用标准pH计。pH的调节可以通过加入氢氧化物水溶液例如10-15％的溶液来实现。在初始pH控制阶段中，使未反应的环糊精反应至溶液中剩余小于0.5重量％或小于0.1重量％的未反应的环糊精的程度。因此，基本上全部初始加入的环糊精通过部分地被取代而发生反应，但是反应程度小于期望的预定的取代度。整个初始阶段中可对残留的环糊精进行监控，例如通过以下所述的HPLC监控，直到达到残留环糊精起始物料小于0.5％或小于0.1％的期望的终点。可以通过连续地或以微小增量的不连续的量向反应介质中加入浓缩的氢氧化物而保持和/或提高pH。微小增量的添加是特别合适的。
一旦将磺烷基化步骤标准化或优化，使得人们知晓能够在产生期望的取代度以及低残留环糊精的步骤中组合具体量的反应物，那么，就可以简单地在终点而不是在整个初始pH控制过程中或初始pH控制期间检验该过程，以确保达到低水平的残留(未反应的)环糊精起始物料。下表叙述了被加入反应器中的丁基磺酸内酯的量与所得SAE-CD的平均取代度之间的关系。
Figure BDA0003386735870000141
Figure BDA0003386735870000151
注意，反应介质的初始pH可以大于11，例如在将环糊精起始物料和碱的初始装料组合之后，但在加入烷基磺内酯之前。然而，在加入烷基磺内酯并且反应开始后，pH快速下降，需要加入碱以保持约8至约11的碱性pH。
一旦在pH控制阶段中残留的未反应的环糊精的水平达到期望的水平，例如低于0.5重量％，则可通过加入额外的碱而将pH提高至大于11(例如大于12的水平)以驱动反应至结束。pH可以是至少12，以使反应以合理的速率进行，但是不能太高以致于未反应的烷基磺内酯快速水解而不是与环糊精反应。在反应的此较后的阶段中，实现环糊精分子的另外的取代，直到达到预定的取代度。整个反应中加入的氢氧化物的总量通常约为相对于采用的烷基磺内酯的量，所需的化合计量的量加10-20％的摩尔过量。加入大于10-20％的过量也是可行的。如上所述，反应终点可以通过HPLC来测定。合适的温度是65-95℃。所述HPLC系统通常采用具有脉冲安培检测(PAD)的阴离子交换分析柱。洗脱可以使用二溶剂体系梯度洗脱，例如溶剂A是25mM(毫克分子)氢氧化钠水溶液，溶剂B是于250mM氢氧化钠中的1M硝酸钠。
一旦磺烷基化反应完成并且达到低残留环糊精终点后，可以加入额外的氢氧化物以破坏和/或降解任何残留的磺内酯。所述额外的氢氧化物的加入量通常是相对于环糊精的0.5至3摩尔当量，并继续在65至95℃下加热所述反应介质，通常持续6-72小时。
残留的磺内酯被破坏后，所得粗产物可以另外处理以产生终产物，所述处理方法为稀释、渗滤以减少或除去产物中的低分子量组分例如盐、浓缩、碳处理、和干燥，通常达到小于10重量％环糊精起始物料的水平(针对含水量校正)。
初始地监控pH以确保磺烷基醚衍生化反应进行时其保持在约8至约11。在此初始阶段，加入氢氧化物以促使磺烷基化可以分阶段或逐步进行。对反应的pH的监控确保反应可以受控制以使得全部的环糊精起始物料的初始原料基本上反应至达到平均每个环糊精分子发生至少一次磺烷基取代的程度。因此，在该过程的一开始全部环糊精反应物就被消耗，使得相对于特征在于一开始就将全部化学计量量或过量的碱与环糊精和烷基磺内酯组合并使反应非受控地进行的方法而产生的粗产物而言，粗产物中残留的(未反应的)环糊精的水平较低。在全部装料的环糊精起始物料部分地反应后，可以加入剩余的氢氧化物以通过使磺烷基取代达到预定的期望的程度而驱动反应至结束。在第一pH控制阶段消耗光环糊精的初始装料后，氢氧化物的添加速率不是关键。因此，氢氧化物可以连续地或在不连续的阶段中加入(例如以溶液的形式)。此外，反应介质的pH应该保持在大于约12，以使反应的速率在商业上是可用的。
初始pH控制为减少反应混合物中某些副产物提供了手段。例如，在反应进行时，由于磺烷基化而产生酸并且反应混合物的pH有下降的趋势(即变得更具酸性)。一方面，使反应保持在碱性，这是由于如果反应介质变为酸性，那么反应将显著变慢或停止。因此，反应介质的pH应该通过按需加入水性的氢氧化物而保持在至少8的水平。另一方面，如果使pH超过某一水平，例如pH大于12，那么反应可能产生高水平的副产物例如4-羟基烷基磺酸盐和双-磺烷基醚，因此消耗烷基磺内酯起始物料。通过监控反应溶液的pH并使pH保持在8至12、或8至11，反应进行的同时产生相对较低水平的副产物，并提供含有相对较低水平的上述副产物的较“干净”的反应混合物。
以上提及的以“化学计量学上足够的”量提供的反应物等是关于将有关的环糊精完全衍生化至期望的取代度所需的反应物的量。本文中使用的“碱金属氢氧化物”表示LiOH、NaOH、KOH等。如果期望产生适合非胃肠道给药的产物，那么可以使用NaOH。
根据是否期望更低或更高的取代度，可以通过使用相应地更少或更多量的烷基磺内酯而控制取代度。通常，可达到的取代度是平均为4.5-7.5、5.5-7.5、或6-7.1。
本文中的方法的粗产物(即残留的烷基磺内酯破坏后得到的产物)与其中在初始时以单次加料的形式加入碱的另一种方法产生的粗产物相比含有较低水平的残留的环糊精，并且这成为本发明的另一个特征。本发明的方法产生的粗产物通常含有小于0.5重量％或小于0.1％的残留的环糊精。如以下所说明的，该粗产物也是有利的，因为它含有极低的残留烷基磺内酯水平。
通常，残留的烷基磺内酯破坏后得到的粗的环糊精产物水溶液通过超滤来纯化，该过程中，粗产物与可以使低分子量杂质通过的半渗透膜接触。通过所述膜的杂质的分子量取决于所述膜的分子量截止。对于本发明，通常采用分子量截止为1,000道尔顿(“Da”)的膜。可以用分子量截止为500Da-2,000Da、500Da-1,500Da、750Da-1,250Da、或900Da-1,100Da、或约1,000Da的过滤膜来进行渗滤和/或超滤。然后，渗余物中的期望的产物进一步用活性炭处理以基本上除去药物降解杂质。粗环糊精产物水溶液(即残留的烷基磺内酯破坏之后但在纯化之前所得的反应液)是有利的，因为它含有小于2ppm(基于所述溶液的重量)、小于1ppm、小于250ppb的残留烷基磺内酯。该粗产物溶液还可以基本不含残留的烷基磺内酯。
此时，可通过例如过滤除去活性炭、随后蒸发水分(通过例如蒸馏、喷雾干燥、冷冻干燥等)来分离最终的商业产品。本发明制备的终产物有利地含有极低水平的残留的烷基磺内酯，例如，基于干燥的(即含有小于10重量％的水)终产物的重量，小于2ppm、小于1ppm、小于250ppb的残留的烷基磺内酯或基本上不含残留的烷基磺内酯。因此，含有小于250ppb烷基磺内酯的终产物成为本发明的又一个特征。在磺烷基化反应进行至期望的取代度之后，如上所述，通过碱水解处理(即通过在一定条件下加入一定量的额外的氢氧化物溶液)而减少烷基磺内酯，所述量和条件足以将干燥的产物中的未反应的磺内酯的量减少至低于2ppm、小于1ppm或小于250ppb的期望的水平。
适用于本发明的方法的活性炭可以是不含磷酸根的，并且可以是粉末或微粒、或由其产生的悬浮液或浆液。通常，不含磷酸根的活性炭是未使用磷酸活化的或未以其他方式暴露于磷酸的碳。
可获得各种活性炭。例如，Norit-Americas将多于150种不同级别和种类的活性炭以例如
Figure BDA0003386735870000161
和
Figure BDA0003386735870000162
的商标商业化。碳的粒径、应用、活化方法和效用各不相同。例如，一些活性炭对于颜色和/或味道的去除进行了优化。其它活性炭对于蛋白质、矿物质和/或氨基酸部分的去除或对于使溶液澄清进行了优化。
根据本发明，适合使用的活性炭包括但不限于：
Figure BDA0003386735870000171
4×12、12×20或20x40，来自褐煤的粒料，蒸汽活化(Norit Americas,Inc.,Amersfoort,NE)；
Figure BDA0003386735870000172
S 51HF(来自褐煤，蒸汽活化，粉末)；和
Figure BDA0003386735870000173
DC-32，来自木材的粉状或粒状碳，氯化锌活化(Takeda Chemical Industries,Ltd.,Osaka,JP)。
在现有技术中用于纯化磺烷基醚环糊精的用磷酸活化的碳通常不适合在本发明中使用，它们包括：
Figure BDA0003386735870000174
KB-G、
Figure BDA0003386735870000175
KB-B和
Figure BDA0003386735870000176
KB-WJ，以及
Figure BDA0003386735870000177
CASP和
Figure BDA0003386735870000178
CN1。
活性炭的装载比率最终取决于溶液中SAE-CD、成色物质和药物降解物质的量或浓度以及所用活性炭的物理性质。通常，环糊精与活性炭的重量比是每个处理循环5:1-10:1、6:1-9:1、7:1-9:1、8:1-9:1、8.3:1-8.5:1、8.4:1-8.5:1或8.44:1，以重量计。
本文中使用的“处理循环”表示使预定量的环糊精组合物与预定量的活性炭接触。处理循环可以以单次处理或多次(再循环)通过处理(pass-through treatment)的形式来进行。
本文中包含的实施例详述了用于评价和比较不同级别、批次、来源和类型的活性炭在除去加工过程中的SAE-CD环境或溶液中存在的一种或多种药物降解组分和一种或多种成色组分方面的效力的步骤。通常，加工过程中的环境或溶液用活性炭进行处理并搅拌120分钟。如果使用疏松的、颗粒的或粉末形式的活性炭，那么，可以通过使含有所述活性炭的液体经过滤介质过滤而除去所述活性炭，以提供澄清的溶液。
过滤膜可以包括尼龙、
Figure BDA0003386735870000179
PVDF或另外的相容的材料。过滤膜的孔径可根据被从含有个体的溶液中与SAE-CD分离的所述个体的粒径或分子量而按需要变化。
本文中的实施例详述了对本发明的水性反应环境进行一次或多次分离和/或纯化的步骤。用水溶液稀释反应溶液并对反应溶液进行渗滤，在此过程中，使渗余物的体积基本上保持恒定。可以在1,000Da的过滤器上进行渗滤，以使得一种或多种不需要的组分通过过滤器，但存在于SAE-CD组合物中的大部分磺烷基醚保留在渗余物中而不是随滤液通过。然后，进行超滤以使渗余物的体积减少，由此浓缩渗余物。分子量截止约为1,000Da的过滤器也可以用于所述超滤。所述渗余物包含SAE-CD，其随后可如本文中所述用活性炭进行处理。
所述一种或多种不需要的组分可以包括但不限于低分子量杂质(即分子量约为500Da或更小的杂质)、水溶性的和/或水不溶性的离子(即盐)、水解的磺烷基化剂、5-(羟基甲基)-2-呋喃甲醛、未反应的环糊精起始物料、降解的环糊精个体(例如由未反应的环糊精、部分反应的环糊精和/或SAE-CD形成的降解的和/或开环的个体)、未反应的磺烷基化剂(例如1,4-丁基磺酸内酯)、和它们的组合。
在一些实施方案中，本发明的组合物基本上不含一种或多种药物降解物质。尤其可以通过UV/可见光("UV/vis")分光光度法测定一种或多种药物降解物质的存在。本文中使用的“药物降解物质”表示能够降解水溶液中的活性组分的个体、部分等。在一些实施方案中，药物降解个体在光谱的UV/可见光区具有吸收，例如在245nm至270nm波长处具有吸收最大值。
不受任何具体理论的约束，药物降解物质、个体或部分可以包括一种或多种低分子量个体(例如分子量小于1,000Da的个体)，例如但不限于反应混合物中以副产物和/或分解产物的形式生成的个体。因此，药物降解个体包括但不限于糖苷部分、开环的环糊精个体、还原糖、葡萄糖降解产物(例如，3,4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯、含羰基的降解物质例如2-呋喃甲醛、5-羟基甲基-2-呋喃甲醛等)、和它们的组合。
“复合的”表示“成为与…的包合物或包合复合物的一部分”，即，“复合的”活性成分是与磺烷基醚环糊精的包合物或包合复合物的一部分。术语“主要部分”指50％或更多，以重量计或以摩尔计。因此，本发明的制剂可以包含活性成分，所述活性成分的大于约50重量％与磺烷基醚环糊精符合。复合的活性成分的实际百分比将根据表征具体的环糊精与具体的活性成分的复合作用的复合平衡结合常数而变化。本发明还包括其中活性成分未与所述环糊精复合或者其中仅小部分活性成分与所述磺烷基醚环糊精复合的实施方案。应注意的是，磺烷基醚环糊精可以与带正电荷的化合物形成一个或多个离子键。无论所述带正电荷的化合物是否与环糊精通过包合复合作用复合，这种离子缔合都会存在。
本发明的SAE-CD组合物尤其可用于增溶和/或稳定各种不同的物质并制备用于具体应用的制剂。本发明的SAE-CD组合物可以为组合物中的其它成分提供增强的溶解性和/或增强的化学、热化学、水解和/或光化学稳定性。例如，SAE-CD组合物可以用于稳定水性介质中的活性成分。SAE-CD组合物还可以用于增加活性成分在水性介质中的溶解性。
本发明的SAE-CD组合物包括一种或多种活性成分。本发明的组合物中包括的一种或多种活性成分可以具有广泛范围的水溶性、生物利用度和亲水性。对于本发明特别适合的活性成分包括水不溶性的、水溶性差的、微水溶性的、中度水溶性的、水溶性的、高水溶性的、疏水性的、和/或亲水性的活性成分。本领域的普通技术人员应理解，存在于本发明的组合物中的一种或多种活性成分每次出现时都独立地选自任意已知的活性成分和本文中公开的那些。所述一种或多种活性成分不必与磺烷基醚环糊精形成复合物或者与磺烷基醚环糊精形成离子缔合。
活性成分通常包括对动物和人产生全身性或局部作用的生理学上或药理学上活性的物质。活性成分还包括农药、除草剂、杀昆虫剂、抗氧化剂、植物生长促进剂(plantgrowth instigator)、灭菌剂、催化剂、化学试剂、食品、营养素、化妆品、维生素、不育抑制剂(sterility inhibitor)、生育促进剂(fertility instigator)、微生物、芳香剂、甜味剂、清洁剂、药学上有效的活性成分、和用于药学、兽医、园艺、家庭、食品、烹饪、农业、化妆品、工业、清洁、糖果点心和调味品应用的其它此类化合物。所述活性成分可以以其中性形式、离子形式、盐形式、碱性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、非对映形式、异构形式、对映体纯形式、外消旋形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、类似物形式或其它常见的形式存在。
代表性的药学上有效的活性成分包括营养素和营养剂、血液学制剂、内分泌和代谢制剂、心血管制剂、肾脏和泌尿生殖制剂、呼吸制剂、中枢神经系统制剂、胃肠制剂、抗真菌剂、抗感染剂、生物学和免疫学制剂、皮肤病学制剂、眼科制剂、抗肿瘤剂和诊断制剂。示例性的营养素和营养剂包括矿物质、微量元素、氨基酸、抗脂肪肝剂、酶和螯合剂。示例性的血液学制剂包括血紫质因子、抗血小板剂、抗凝血剂、香豆素和茚满二酮衍生物、凝血剂、血栓溶解剂、抗镰形细胞形成剂、血液流变学制剂、抗血友病制剂、止血药、血浆增容剂和氯高铁血红素。示例性的内分泌和代谢制剂包括性激素、子宫活性成分、二膦酸盐、抗糖尿病剂、升血糖药、皮质甾类、肾上腺皮质甾类、甲状旁腺素、甲状腺药、生长激素、垂体后叶激素、醋酸奥曲肽、伊米苷酶、鲑降钙素、苯丁酸钠、无水甜菜碱、半胱胺酒石酸氢盐、苯甲酸钠和苯乙酸钠、甲磺酸溴隐亭、卡麦角林、用于痛风的制剂和解毒剂。适合与本发明的SAE-CD组合物一起使用的抗真菌剂包括但不限于，泊沙康唑、伏立康唑、克霉唑、酮康唑、奥昔康唑、舍他康唑、特康唑、氟康唑、伊曲康唑和咪康唑。适合与本发明的SAE-CD组合物一起使用的抗精神病药包括但不限于氯氮平、普鲁氯哌嗪、氟哌啶醇、甲硫哒嗪、替沃噻吨、利哌利酮、三氟啦嗪盐酸盐、氯丙嗪、阿立哌唑、洛沙平、洛沙平、奥氮平、富马酸喹硫平、利哌利酮和齐拉西酮。
示例性的心血管制剂包括促智剂、抗心律不齐药、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、抗肾上腺素能药/交感神经阻滞药、肾素血管紧张素全身拮抗剂、降压药组合、用于嗜铬细胞瘤的药物、用高血压急症的药物、抗高血脂药、抗高血脂药组合产品、用于中风的血管升压类药物、除钾树脂、依地酸二钠、心脏停搏液、用于久存性动脉导管的药物、和硬化剂。示例性的肾脏和泌尿生殖制剂包括间质性膀胱炎药、纤维素磷酸钠、抗阳痿剂、乙酰氧肟酸(aha)、泌尿生殖道冲洗液、胱氨酸消耗剂、尿道碱化剂(urinary alkalinizer)、尿道酸化剂、抗胆碱能药、泌尿胆碱能药物、聚合磷酸盐粘合剂、阴道制剂和利尿剂。示例性的呼吸制剂包括支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、呼吸道吸入性产品、鼻减充血剂、呼吸酶、肺表面活性物质、抗组胺剂、非麻醉性镇咳剂和祛痰剂。示例性的中枢神经系统制剂包括CNS兴奋药、麻醉激动剂镇痛药、麻醉激动剂-拮抗剂镇痛药、中央镇痛药、醋氨酚、水杨酸盐、非麻醉镇痛药、非类固醇类抗炎药、偏头痛药、止吐药/抗眩晕药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗紧张剂、抗胆碱酯酶药、非巴比妥酸盐镇静剂和安眠药、非处方安眠药、巴比妥酸盐镇静药和安眠药、全身麻醉药、可注射局部麻醉药、抗惊厥剂、肌肉松弛药、抗帕金森药、磷酸腺苷、胆碱能肌肉刺激剂、二硫龙、吸烟抑制剂、利鲁唑、透明质酸衍生物和肉毒杆菌毒素。示例性的胃肠制剂包括幽门螺旋杆菌制剂、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、硫糖铝、前列腺素、解酸剂、胃肠道抗胆碱能药/镇痉剂、5-氨基水杨酸、奥柳氮钠、巴柳氮二钠、柳氮磺吡啶、塞来考昔、英夫利昔单抗、替加色罗马来酸盐、轻泻药、止泻药、抗气胀药、脂肪酶抑制剂、胃肠兴奋药、消化酶、胃液酸化药、稀胆液分泌促进剂、胆石溶解药、口腔和咽喉产品、系统性除臭剂和肛门直肠制剂。示例性的抗感染制剂包括青霉素、头孢菌素和相关的抗生素、碳青霉素、单酰胺菌素、氯霉素、喹诺酮、氟喹诺酮、四环素、大环内酯类、壮观霉素、链阳性菌素、万古霉素、oxalodinone、林可酰胺类抗生素、口服和非胃肠道氨基糖甙类、粘菌素甲烷磺酸钠、多粘菌素b硫酸盐、杆菌肽素、灭滴灵、磺胺类药、硝基呋喃、乌洛托品、叶酸拮抗剂、抗真菌药、抗疟疾制剂、抗结核剂、杀阿米巴药、抗病毒药、抗逆转录病毒药、抗麻风药、抗原虫药、驱肠虫药、和cdc抗感染剂。示例性的生物学和免疫学制剂包括免疫球蛋白、单克隆抗体制剂、抗蛇毒血清、主动免疫制剂、变态反应原浸出物、免疫制剂和抗风湿制剂。示例性的皮肤病学制剂包括局部抗组胺剂、局部抗感染药、抗炎药、抗银屑病药、抗皮脂溢产品、山金车、收敛剂、清洁剂、辣椒素、破坏性试剂、干燥剂、酶制剂、局部免疫调节剂、角质层分离药、肝衍生复合物、局部麻醉剂、米诺地尔、依氟鸟氨酸盐酸盐、光化学治疗剂、色素制剂、局部毒叶藤产品、局部嘧啶拮抗剂、巯氧吡啶锌、类视黄醇、rexinoid、杀疥螨药/灭虱药、伤口愈合剂、缓和剂、防护剂、遮光剂、软膏剂和洗剂基质、摩擦剂和搽剂、敷料和颗粒剂、和生理灌洗液。示例性的眼科制剂包括用于青光眼的制剂、肥大细胞稳定剂、眼科杀菌剂、眼科光疗剂、眼部润滑剂、人造泪液、眼科高渗性制剂和接触镜产品。示例性的抗肿瘤制剂包括烷基化剂、抗代谢物、抗有丝分裂药、表鬼臼毒素、抗生素、激素、酶、放射性药物、铂配位复合物、蒽二酮(anthracenedione)、取代的脲、甲肼衍生物、咪唑并四嗪衍生物、细胞保护剂、DNA局部异构酶抑制剂、生物学应答调节物、类视黄醇、rexinoid、单克隆抗体、蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂、卟菲尔钠、米托坦(o,p’-ddd)和三氧化二砷。示例性的诊断制剂包括体内诊断辅助物、体内诊断生物制剂和造影剂。
以上列出的活性成分不应被认为是无遗漏的，其仅仅是被认为处于本发明的范围内的许多实施方案的示例。许多其它活性成分可以用本发明的制剂给药。
本发明的制剂可以用于递送两种或多种不同的活性成分。本发明的制剂中可以提供特定的活性成分的组合。一些活性成分的组合包括：1)来自第一治疗类的第一药物和来自相同的治疗类的不同的第二药物；2)来自第一治疗类的第一药物和来自不同的治疗类的不同的第二药物；3)具有第一类生物活性的第一药物和具有大约相同的生物活性的不同的第二药物；和4)具有第一类生物活性的第一药物和具有不同的第二类生物活性的不同的第二药物。本文中描述了活性成分的示例性的组合。
包含在本发明的制剂中的活性成分可以以它们的药学上可接受的盐的形式存在。本文中使用的“药学上可接受的盐”指所公开的化合物的衍生物，其中所述活性成分按需要通过与酸和/或碱的反应形成离子键结合对。药学上可接受的盐的实例包括由例如无毒性的无机或有机酸形成的化合物的常规的无毒性的盐或季铵盐。合适的无毒性盐包括来源于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域的普通技术人员已知的其它酸的盐。由有机酸例如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基二磺酸、草酸、羟基乙磺酸和本领域的普通技术人员已知的其它有机酸制备的盐。适用于本发明的药学上可接受的盐可以使用包括碱性或酸性基团的活性成分通过常规化学方法来制备。在Remington′sPharmaceutical Sciences(第17版，Mack Publishing Co.,Easton,PA,1985)中可找到合适的加成盐，将该文献的相关公开内容全部援引加入本文。
本发明还涉及使活性成分稳定的方法，所述方法包括：提供包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE-CD组合物的水溶液,在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收；和将所述SAE-CD组合物与活性成分组合。
可以实施所述使活性成分稳定的方法，其中包含一种或多种活性成分以及包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物的组合物以速干剂(dry solution)、湿溶液、可吸入组合物、非胃肠道组合物、固溶体、固体混合物、颗粒、凝胶和本领域的普通技术人员已知的其它活性成分组合物的形式存在。
在一些实施方案中，在包含一种或多种活性成分以及包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物的组合物在约80℃的温度下保持约120分钟的时间之后，所述使活性成分稳定的方法提供约2％或更少、约1.5％或更少、约1％或更少、或约0.5％或更少的药物降解杂质。
类似地，在一些实施方案中，在包含一种或多种活性成分以及包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物的组合物在约80℃的温度下保持约120分钟的时间之后，所述使活性成分稳定的方法提供约98％或更多、约98.5％或更多、约99％或更多、或约99.5％或更多的活性成分测定值。
通常，所述SAE-CD的存在量足以使所述活性成分稳定。足够的量可以是约0.1:1至约10:1、约0.5:1至约10:1、约0.8:1至约10:1、或约1:1至约5:1(SAE-CD:活性成分)的摩尔比。
组合组合物中的环糊精不必与含有它的制剂中存在的其它物质例如活性成分结合。然而，如果环糊精与另一种物质结合，可以因包合复合作用、离子对形成、氢键和/或范德华相互作用而形成这样的结合。
阴离子的衍生化的环糊精可以与可酸离子化的试剂复合或结合。本文中使用的术语“可酸离子化的试剂”用于表示在酸的存在下变成离子化的或被离子化的任意化合物。可酸离子化的试剂包含至少一个在暴露于酸时或在被置于酸性介质中时变为离子化的可酸离子化的官能团。示例性的可酸离子化的官能团包括伯胺、仲胺、叔胺、季铵、芳族胺、不饱和胺、伯硫醇、仲硫醇、锍、羟基、烯醇和化学领域普通技术人员已知的其它基团。
可酸离子化的试剂通过非共价的离子结合发生的结合相比通过包合复合发生的结合的程度可以使用例如1H-NMR、13C-NMR或圆二色柱的方法通过光谱法测定，以及通过分析可酸离子化的试剂和阴离子衍生化的环糊精的相溶解度数据测定。本领域的普通技术人员将能够使用这些常规方法估计溶液中发生的各类结合的量，以确定个体之间的结合主要是通过非共价离子结合而发生的还是主要通过形成包合复合物而发生的。在非共价离子结合比形成包合复合物占优势的情况下，即使相溶解度数据显示在这种情况下个体之间有显著的结合，但通过NMR或圆二色柱测定的形成包合复合物的量将减小；而且，在这种情况下，由相溶解度数据确定的可酸离子化的试剂的固有溶解度通常将高于预期的水平。
本文中使用的术语“非共价离子键”指阴离子个体与阳离子个体之间形成的键。所述键是非共价的，以至于所述两种个体一起形成盐或离子对。阴离子的衍生化的环糊精提供所述离子对的阴离子个体，酸可离子化的试剂提供所述离子对的阳离子个体。由于阴离子的衍生化的环糊精是多价的，因此SAE-CD能与一个或多个可酸离子化的试剂或其它阳离子试剂形成离子对。
本发明的液体制剂可以被转化为用于复溶的固体制剂。本发明的可复溶的固体组合物包含活性成分、衍生化的环糊精和任选存在的至少一种其它药用赋形剂。可复溶的组合物可以用水性液体复溶以形成被保存的液体制剂。所述组合物可以包含固体的衍生化的环糊精和含活性成分的固体以及任选存在的至少一种固体的药物赋形剂的混合物(存在最低限度的包合复合物至不存在包合复合物)，以使得在复溶之前大部分活性成分未与衍生化的的环糊精复合。或者，所述组合物可以包含衍生化的环糊精和活性成分的固体混合物，其中，在复溶之前大部分活性成分与衍生化的环糊精复合。可复溶的固体组合物还可以包含衍生化的环糊精和活性成分，其中，基本上所有活性成分或至少大部分活性成分与衍生化的环糊精复合。
可复溶的固体组合物可以根据任意一种以下方法来制备。首先制备本发明的液体制剂，然后通过冻干(冷冻干燥)、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、抗溶剂沉淀、无菌喷雾干燥、利用超临界流体或接近超临界流体的各种方法、或本领域的普通技术人员已知的其它方法形成固体，以制备用于复溶的固体。
本发明的制剂中包含的液体运载体可以包括水性液体载体(例如水)、含水的醇、含水有机溶剂、非水液体载体、和它们的组合。
本发明的制剂可以包括选自以下组成的组中的一种或多种药物赋形剂：常规防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、填充剂、着色剂、复合促进剂、冷冻保护剂、电解质、葡萄糖、乳化剂、油、增塑剂、增溶剂、稳定剂、张力调节剂、调味剂、甜味剂、吸附剂、抗粘附剂、粘合剂、稀释剂、直接压缩赋形剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、遮光剂、抛光剂、复合剂、芳香剂、本领域的普通技术人员已知的用于制剂中的其它赋形剂、和它们的组合。
本文中使用的术语“吸附剂”意指能通过物理或化学(化学吸附)方式使其它分子保留在其表面的试剂。此类化合物示例性地且非限制性地包括粉末状的和活化的碳和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“碱化剂”意指用于为产物稳定性提供碱性介质的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸和三乙醇胺、和本领域的普通技术人员已知的其它化合物。
本文中使用的术语“酸化剂”意指用于为产物稳定性提供酸性介质的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其它α-羟基酸、氢氯酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸、和本领域的普通技术人员已知的其它化合物。
本文中使用的术语“抗粘附剂”意指在制备过程中防止固体剂量制剂成分粘附到压片机中的冲孔和冲模的试剂。此类化合物示例性地且非限制性地包括硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、甘油二十二烷酸酯、聚乙二醇、氢化植物油、矿物油、硬脂酸和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“粘合剂”意指用于导致固体剂量制剂中的粉末颗粒粘合的物质。此类化合物示例性地且非限制性地包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、聚(乙烯基吡咯烷酮)、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮和预胶化淀粉、和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
当需要时，所述剂型中还可包含粘合剂。示例性的粘合剂包括阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素材料例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、藻酸和其盐、聚乙二醇、瓜尔豆胶、多糖、膨润土、糖、转化糖、泊洛沙姆(PLURONICTM F68、PLURONICTM F127)、骨胶原、白蛋白、明胶、非水性溶剂中的纤维素制品、它们的组合、和本领域的普通技术人员已知的其它粘合剂。其它粘合剂包括例如聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯脱水山梨糖醇酯、聚环氧乙烷、它们的组合、和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的“常规防腐剂”是用于在污染后至少降低生物负载增加的速度，但保持生物负载稳定或减少生物负载的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、米吡氯铵、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、麝香草酚、和尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯、和本领域的普通技术人员已知的其它化合物。应该理解，一些防腐剂可以与环糊精衍生物相互作用，由此降低防腐剂的效力。然而，通过调节防腐剂的选择以及防腐剂和环糊精衍生物的浓度，可以找到充分地防腐的制剂。
本文中使用的术语“稀释剂”或“填充剂”意指用作填充剂以在液体或固体剂型的制备中产生期望的体积、流动性质和压缩特征的惰性物质。此类化合物示例性地且非限制性地包括液体运载体(例如水、醇、溶剂等)、磷酸氢钙、高岭土、乳糖、右旋糖、碳酸镁、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、山梨糖醇和淀粉、和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“直接压缩赋形剂”意指用于压缩的固体剂型中的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括磷酸氢钙和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“抗氧化剂”意指抑制氧化并因此被用于防止通过氧化过程导致的制剂的变质的试剂。此类化合物示例性地且非限制性地包括丙酮、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸钾、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、巯基乙酸、EDTA、三胺五乙酸、和偏亚硫酸氢钠、和本领域的普通技术人员已知的其它化合物。
本文中使用的术语“缓冲剂”意指用于抵抗在稀释时或加入酸或碱时的pH的改变的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括乙酸、乙酸钠、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、甘氨酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙基磺酸、乳酸、酒石酸、偏磷酸钾、磷酸钾、一元乙酸钠(monobasic sodium acetate)、碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷、酒石酸钠和无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物，和本领域的普通技术人员已知的其它化合物。
复合促进剂可以被加入本发明的制剂中。当存在此类试剂时，环糊精/活性成分的比率可以改变。复合促进剂是能够促进活性成分与环糊精的复合作用的一种或多种化合物。合适的复合促进剂包括一种或多种药理学上惰性的水溶性聚合物、羟基酸、和通常用于防腐的制剂以促进具体活性成分与环糊精的复合作用的其它有机化合物。
亲水性的聚合物可以用作复合促进剂、增溶剂和/或水活度降低剂，以改善含有CD-基防腐剂的制剂的性能。Loftsson公开了许多适用于与环糊精(未衍生化的或衍生化的)组合以提高环糊精性能和/或性质的聚合物。在Pharmazie 56:746(2001)；Int.J.Pharm.212:29(2001)；Cyclodextrin:From Basic Research to Market,10th Int'l Cyclodextrin Symposium,Ann Arbor,MI,US,May 21-24,p.10-15(2000)；PCT Int'lPub.No.WO 99/42111；Pharmazie 53:733(1998)；Pharm.Technol.Eur.9:26(1997)；J.Pharm.Sci.85:1017(1996)；European Patent Appl.No.0 579 435；Proc.of the 9thInt'l Symposium on Cyclodextrins,Santiago de Comostela,ES,May 31-June 3,1998,pp.261-264(1999)；S.T.P.Pharma Sciences 9:237(1999)；Amer.Chem.Soc.SymposiumSeries 737(Polysaccharide Applications):24-45(1999)；Pharma.Res.15:1696(1998)；Drug Dev.Ind.Pharm.24:365(1998)；Int.J.Pharm.163:115(1998)；Book of Abstracts,216th Amer.Chem.Soc.Nat'l Meeting,Boston,Aug.23-27CELL-016(1998)；J.ControlledRelease 44:95(1997)；Pharm.Res.(1997)14(11),S203；Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.37:1199(1996)；Proc.of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release ofBioactive Materials 453-454(1996)；Drug Dev.Ind.Pharm.22:401(1996)；Proc.of the8th Int'l Symposium on Cyclodextrins,Budapest,HU,Mar.31-Apr.2,1996,pp.373-376(1996)；Pharma.Sci.2:277(1996)；Eur.J.Pharm.Sci.4S:S144(1996)；3rd Eur.Congressof Pharma.Sci.Edinburgh,Scotland,UK September15-17,1996；Pharmazie 51:39(1996)；Eur.J.Pharm.Sci.4S:S143(1996)；美国专利第5,472,954和5,324,718号；Int.J.Pharm.126:73(1995)；Abstracts of Papers of the Amer.Chem.Soc.209:33-CELL(1995)；Eur.J.Pharm.Sci.2:297(1994)；Pharm.Res.11:S225(1994)；Int.J.Pharm.104:181(1994)；和Int.J.Pharm.110:169(1994)中公开了合适的聚合物，这些文献的全部公开内容都全文援引加入本文。
其它合适的聚合物是药物制剂领域通常使用的公知的赋形剂，并且包括在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,pp.291-294,A.R.Gennaro(editor),Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)；A.Martin等人,Physical Pharmacy.PhysicalChemical Principles in Pharmaceutical Sciences,第3版,pp.592-638(Lea&Febinger,Philadelphia,PA(1983)；A.T.Florence等人,Physicochemical Principles ofPharmacy,第2版,pp.281-334,MacMillan Press,London,UK(1988)中，这些文献的公开内容都全文援引加入本文。其它合适的聚合物包括水溶性的天然聚合物、水溶性的半合成聚合物(例如水溶性的纤维素衍生物)和水溶性的合成聚合物。天然聚合物包括多糖例如菊粉、果胶、藻胶衍生物(例如藻酸钠)和琼脂、以及多肽例如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合的醚例如羟丙基甲基纤维素和其它混合的醚例如羟乙基-乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、以及羧甲基纤维素和它的盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸盐)和丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。本文中未提出但满足水溶性、药学上的可接受性和药理学上的不活动性的标准的其它天然、半合成和合成聚合物同样被认为属于本发明的范围内。
本文中使用的“芳香剂”是产生可检测的香气、气味或香味的相对挥发性的物质或物质的组合。示例性的芳香剂包括被U.S.Food and Drug Administration(美国食品和药品管理局)公认为安全的那些。
本文中使用的术语“助流剂”意指用于固体剂量制剂中以促进固体物质的流动性的试剂。此类化合物示例性地且非限制性地包括胶体二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、胶体硅、磷酸三钙(tribasic calcium phosphate)、硅水凝胶和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“润滑剂”意指用于固体剂量制剂中以减小压缩过程中的摩擦力的物质。此类化合物示例性地且非限制性地包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石、矿物油、硬脂酸、硬脂酸锌和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“遮光剂”意指用于使包衣不透明的化合物。遮光剂可以单独使用或与着色剂组合使用。此类化合物示例性地且非限制性地包括二氧化钛、滑石和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“抛光剂”意指用于赋予固体剂型有吸引力的光泽的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括加洛巴蜡、白蜡和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“崩解剂”意指用于固体剂型中以促进固体物质分裂成更容易被分散或被溶解的更小的颗粒的化合物。示例性的崩解剂示例性地且非限制性地包括淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、它们的预胶化淀粉和改性淀粉；甜味剂；粘土；膨润土；微晶纤维素(例如
Figure BDA0003386735870000251
)；羧甲基纤维素钙；交联羧甲基纤维素钠；藻朊酸；藻朊酸钠；纤维素波拉克林钾(例如
Figure BDA0003386735870000252
)、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、胶质、琼脂、瓜尔胶、槐豆、梧桐胶、果胶、黄蓍胶、交聚维酮和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“稳定剂”意指用于使活性成分对于会使所述活性成分的治疗活性降低的物理过程、化学过程或生物化学过程稳定的化合物。合适的稳定剂示例性地且非限制性地包括白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸和其它氨基酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠(sodium acetyltryptophonate)、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠和糖精钠、和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“张力调节剂”意指用于调节液体制剂的张力的化合物。合适的张力调节剂包括甘油、乳糖、甘露糖醇、右旋糖、氯化钠、硫酸钠、山梨糖醇、海藻糖、和本领域的普通技术人员已知的其它物质。在一个实施方案中，所述液体制剂的张力接近血液或血浆的张力。
本文中使用的术语“消泡剂”意指防止液体制剂表面上形成的泡沫或减少所述泡沫的量的化合物。合适的消泡剂包括二甲聚硅氧烷、二甲基硅油、辛苯聚醇和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
本文中使用的术语“填充剂”意指用于在冻干中增加固体产物的体积和/或帮助控制制剂的性质的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括葡聚糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨糖醇、二甲基亚砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸钙、和本领域的普通技术人员已知的其它化合物。
本文中使用的术语“冷冻保护剂”意指用于保护活性物质不受到冻干过程中的物理或化学降解作用的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括二甲基亚砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇、和本领域的普通技术人员已知的其它化合物。
本文中使用的术语“乳化剂”或“乳化试剂”意指为了使分散相的小液滴在连续相中稳定而加入乳液中的一个或多个相组分中的化合物。此类化合物示例性地且非限制性地包括卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯醚、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、十八烷醇、泰洛沙泊、黄蓍胶、黄原胶、阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、胆固醇、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、辛苯聚醇、油醇、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、和本领域的普通技术人员已知的其它化合物。
增溶剂可以被加入本发明的制剂中。增溶剂是能够增强活性成分在液体制剂中的溶解度的一种或多种化合物。当存在此类试剂时，环糊精/活性成分的比率可以改变。合适的增溶剂包括一种或多种有机溶剂、清洁剂、皂、表面活性剂和通常用于非胃肠道制剂中以增强具体活性成分的溶解度的其它有机化合物。
合适的有机溶剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆(poloxomer)、和本领域的普通技术人员已知的其它物质。
包含本发明的SAE-CD组合物的制剂可以包含油(例如，不挥发性油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油等)、脂肪酸(例如，油酸、硬脂酸、异硬脂酸等)、脂肪酸酯(例如，油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等)、脂肪酸甘油酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、和它们的组合。包含本发明的SAE-CD组合物的制剂还可以包含醇(例如，乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油、丙二醇等)、甘油缩酮(例如，2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇等)、醚(例如，聚(乙二醇)450等)、石油烃(例如，矿物油、矿脂等)、水、表面活性剂、助悬剂、乳化剂、和它们的组合。
应该理解，用于药物制剂领域中的化合物通常起到多种功能或目的。因此，如果本文中提及的化合物仅提到过一次或在本文中用于定义多于一个术语，那么，其目的或功能不应被解释为仅限于所提及的目的或功能。
包含本发明的SAE-CD组合物的制剂还可以包含生物盐、氯化钠、氯化钾或其它电解质。
由于一些活性成分受到氧化降解作用，因此本发明的液体制剂可以基本上不含氧。例如，通过用惰性气体(例如，氮气、氩气、二氧化碳等)吹扫顶部空间、或通过将惰性气体鼓泡通过液体制剂，可以使含有液体制剂的容器的顶部空间不含氧气、基本上不含氧气、或减少氧气。为了长期储存，含有易受氧化降解影响的活性成分的液体制剂可以储存在不含氧气或减少氧气的环境中。从制剂中除去氧气将改善制剂抵抗好氧微生物的保存；然而，向制剂中加入氧气将改善抵抗厌氧微生物的保存。
短语“药学上可接受的”在本文中用于表示在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的具有合理的益处/风险比率的那些化合物、物质、组合物、和/或剂型。
本文中使用的术语“患者”或“对象”用于表示温血动物例如哺乳动物，例如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛、母牛、绵羊、非人类和人类。
本发明的制剂将包含有效量的活性成分。术语“有效量”表示足以引发所需的或期望的反应的活性成分的量，或换句话说，当给药至对象时足以引发明显的生物反应的量。
本发明的组合物可以存在于以下剂型的制剂中，例如可复溶的固体、片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、贴剂、渗透装置、棒剂、栓剂、植入物、胶质、泡腾组合物、注射液、眼或鼻溶液剂、或可吸入散剂或溶液剂。
本发明还提供制备包含一种或多种活性成分和SAE-CD组合物的液体制剂的方法，其中，所述SAE-CD组合物包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根。第一种方法包括：形成包含SAE-CD组合物的第一水溶液；形成包含一种或多种活性成分的第二溶液或混悬液；和将所述第一溶液和第二溶液混合以形成液体制剂。类似的第二种方法包括直接向第一溶液中加入一种或多种活性成分，而不形成所述第二溶液。第三种方法包括直接向含有一种或多种活性成分的溶液/混悬液中加入SAE-CD组合物。第四种方法包括向粉末状或颗粒状的SAE-CD组合物中加入包含一种或多种活性成分的溶液。第五种方法包括直接向粉末状或颗粒状的SAE-CD组合物中加入一种或多种活性成分，并向第二溶液中加入所得混合物。第六种方法包括通过任意一种以上方法产生液体制剂，然后，通过冻干、喷雾干燥、无菌喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、抗溶剂沉淀、利用超临界流体或接近超临界流体的方法、或本领域的普通技术人员已知的另一种方法分离固体物质以制备用于复溶的粉末。
制备液体制剂的方法的具体实施方案包括以下那些：1)其中所述方法还包括使用孔径为0.1μm或更大的过滤介质无菌过滤所述制剂；2)其中通过辐照或高压灭菌将所述液体制剂灭菌；3)其中所述方法还包括从所述溶液中分离固体；4)其中所述溶液用氮气或氩气或其它惰性的药学上可接受的气体吹扫，以使得大部分溶解于所述溶液中和/或与所述溶液接触的氧气被除去。
本发明还提供包含一种或多种活性成分、SAE-CD组合物和任选存在的至少一种其他药物赋形剂的可复溶的固体药物组合物。当该组合物用水性液体复溶以形成防腐的液体制剂时，它可以通过注射、通过输液、局部地、通过吸入或通过口服向对象给药。
可复溶的固体药物组合物的一些实施方案包括以下那些：1)其中所述药物组合物包含SAE-CD组合物以及包含一种或多种活性成分和任选存在的至少一种固体药物赋形剂的固体的混合物，以使得在复溶之前，大部分所述活性成分未与磺烷基醚环糊精复合；和/或2)所述组合物包含SAE-CD组合物和一种或多种活性成分的固体混合物，其中，在复溶之前，所述一种或多种活性成分的大部分与所述磺烷基醚环糊精复合。
本发明的组合物可以用于药物剂型、药物组合物或物质的其它此类组合中。这些SAE-CD组合物还可用作(但不限于)分析试剂、食品和化妆品佐剂和/或添加剂，以及用作环境清洁剂。
根据以上说明和以下的实施例，本领域的普通技术人员将能够实践所主张的本发明而无需过度实验。参考详细描述本发明的分子、组合物和制剂的制备的某些步骤的以下实施例，读者将能够更好地理解以上内容。对这些实施例的所有引用都是为了说明的目的。以下实施例不应该被看成是无遗漏的，它们仅仅是对本发明考虑的许多实施方案中的少数一些的说明。
实施例
实施例1：具有单峰分布特征的SBE2.0-β-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE2-β-CD组合物：其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的β-CD起始物料衍生化，以形成平均取代度为2的SBE-β-CD。将所述未衍生化的β-CD溶解在6.5当量的3.6N NaOH水溶液中，加热至50℃并搅拌直到完全溶解。然后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在20分钟的时间内加入二(2)当量的磺烷基化剂(1,4-丁基磺酸内酯)。加入的磺烷基化剂的总的当量与SAE-CD产物的取代度成比例。监控pH 4小时，勿使其低于12。加入第二部分2.7当量的3.5M NaOH并使反应在70℃下继续至少另外的16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的一半)稀释。将所述溶液用7M HCl中和至pH6.5-7.5，并经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，并且在渗量中，渗过样品中几乎不存在离子或不存在离子。所述溶液进一步用活性炭(0.12g活性炭/g环糊精)处理、经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH 6.5-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE2.0-β-CD。
实施例2：具有单峰分布特征的SBE3.1-β-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE3.1-β-CD组合物：其中用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的β-CD起始物料衍生化，以形成SBE-β-CD。将所述未衍生化的β-CD溶解在6.5当量的3.6N NaOH水溶液中，加热至50℃，并搅拌直到其完全溶解。然后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在15分钟的时间内加入三(3)当量的1,4-丁基磺酸内酯。加入的当量与最终产物的取代度成比例。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于12。加入第二部分2.7当量的3.5M NaOH并使反应在70℃继续至少另外的16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的一半)稀释。将所述溶液用7M HCl中和至pH6.5-7.5，并经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，并且在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用碳(0.12g碳/g环糊精)处理、经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH 6.5-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE3.1-β-CD组合物。
实施例3：具有单峰分布特征的SBE4.1-β-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE4.1-β-CD组合物：其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的β-CD起始物料衍生化，以形成SBE-β-CD。将所述未衍生化的β-CD溶解在6.5当量的3.6N NaOH水溶液中，加热至50℃并搅拌直到完全溶解。溶解完成后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在20分钟的时间内加入四(4)当量的1,4-丁基磺酸内酯。加入的当量与最终产物的取代度成比例。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于12。加入第二部分2.7当量的3.5M NaOH并使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的一半)稀释。将所述溶液用7M HCl中和至pH 6.5-7.5，并经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用碳(0.12g碳/g环糊精)处理，经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH 6.5-7.5)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE4.1-β-CD。
实施例4：具有单峰分布特征的SBE4.7-β-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE4.7-β-CD组合物，其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的β-CD起始物料衍生化，以形成SBE-β-CD。将所述未衍生化的β-CD溶解在11当量的3.8N NaOH水溶液中，加热并搅拌直到完全溶解。溶解完成后，将反应温度升高至70℃-80℃。然后在20分钟的时间内加入六(6)当量的1,4-丁基磺酸内酯。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于13。使反应在70℃下继续至少另外的16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的一半)稀释。将所述溶液用8.4M HCl中和至pH 6.5-7.5，并经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。经0.22μm的过滤器过滤溶液并中和溶液(pH 6.5-7.5)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到SBE4.7-β-CD白色固体。
实施例5：具有单峰分布特征的SBE6.2-β-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE6.2-β-CD组合物，其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的β-CD起始物料衍生化，以形成SBE-β-CD。将所述未衍生化的β-CD溶解在11当量的3.7N NaOH水溶液中，加热至50℃并搅拌直到完全溶解。溶解完成后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在35分钟的时间内加入6.8当量的1,4-丁基磺酸内酯。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于12.9。使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的一半)稀释。将所述溶液用7M HCl中和至pH 6.5-7.5，并经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用活性炭(0.12g活性炭/g环糊精)处理，经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH 6.5-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE6.2-β-CD。
实施例6：具有单峰分布特征的SBE6.8-β-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE6.8-β-CD组合物，其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的β-CD起始物料衍生化，以形成SBE-β-CD。将所述未衍生化的β-CD溶解在6.5当量的3.7N NaOH水溶液中，加热至50℃并搅拌直到完全溶解。溶解完成后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在40分钟的时间内加入8.7当量的1,4-丁基磺酸内酯。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于8.6。加入第二部分4.4当量的3.9M NaOH并使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的一半)稀释。将所述溶液用7M HCl中和至pH 6.5至7.5，并经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用碳(0.12g碳/g环糊精)处理、经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH6.5-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE6.8-β-CD。
实施例7：具有单峰分布特征的SBE4.2-γ-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE4.2-γ-CD组合物，其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的γ-CD起始物料衍生化，以形成SBE-γ-CD。将所述未衍生化的γ-CD溶解在6.5当量的3.9N NaOH水溶液中，加热至70℃并搅拌直到完全溶解。溶解完成后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在110分钟的时间内加入4.2当量的1,4-丁基磺酸内酯。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于12.6。加入第二部分4.2当量的6.3M NaOH并使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的三分之一)稀释。所述溶液进一步用碳(0.07g碳/g环糊精)处理、用2.5M HCl中和至pH 6-6.5、经0.45μm过滤器过滤。使用650MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。经0.22μm的过滤器过滤溶液并中和溶液(pH6-6.5)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE4.2-γ-CD。
实施例8：具有单峰分布特征的SBE4.8-γ-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE4.8-γ-CD组合物，其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的γ-CD起始物料衍生化，以形成SBE-γ-CD。将所述未衍生化的γ-CD溶解在6.5当量的4N NaOH水溶液中，加热至70℃并搅拌直到完全溶解。溶解完成后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在103分钟的时间内加入4.5当量的1,4-丁基磺酸内酯。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于12.4。加入第二部分4.3当量的6.3M NaOH并使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的三分之一)稀释。所述溶液进一步用碳(0.11g碳/g环糊精)处理、用2.5M HCl中和至pH 6-6.5、经0.45μm过滤器过滤。使用650MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。经0.22μm的过滤器过滤溶液并中和溶液(pH6-6.5)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE4.8-γ-CD。
实施例9：具有单峰分布特征的SBE5.8-γ-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE5.8-γ-CD组合物，其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的γ-CD起始物料衍生化，以形成SBE-γ-CD。将所述γ-CD溶解在6.5当量的4N NaOH水溶液中，加热至70℃并搅拌直到完全溶解。溶解完成后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在77分钟的时间内加入5.8当量的1,4-丁基磺酸内酯。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于11.5。加入第二部分4当量的6.3M NaOH并使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的三分之一)稀释。将所述溶液用2.5M HCl中和至pH 7-7.25、用活性炭(0.08g活性炭/g环糊精)处理、经0.45μm过滤器过滤。使用500MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。经0.22μm的过滤器过滤溶液。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE5.8-γ-CD。
实施例10：具有单峰分布特征的SBE6.1-γ-CD组合物的制备
通过以下步骤制备SAE6.1-γ-CD，其中，用SBE前体将存在于碱性水性介质中的未衍生化的γ-CD起始物料衍生化，以形成SBE-γ-CD。在环境温度下将所述γ-CD溶解在6.2当量的4N NaOH水溶液中并搅拌直到完全溶解。然后，加入6.5当量1,4-丁基磺酸内酯。在初始的4小时内监控pH，勿使其低于11。加入第二部分3.8当量的6.3M NaOH并使反应在70℃下继续至少另外16小时。将所述溶液用4.9M HCl中和至pH 6-6.5、用活性炭(0.08g活性炭/g环糊精)处理、经0.45μm过滤器过滤。使用500MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。中和溶液(pH 6-6.5)并经0.22μm的过滤器过滤溶液。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到白色固体形式的SBE6.1-γ-CD。
实施例11：具有双峰分布特征且AP-ADS为4.6的SBE-β-CD的制备
使用以下方法制备示例性的双峰SBE-β-CD(AP-ADS 4.6)，其中，将所述β-环糊精溶解在6.5当量的3.6N NaOH中。于70-75℃下，在30分钟的时间内将该溶液加入6.5当量的1,4-丁基磺酸内酯和4.4当量的4.2N NaOH的搅拌的混合物中。使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的一半)稀释。将所述溶液用7.3M HCl中和至pH 6.5-7.5，并经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用碳(0.12g碳/g环糊精)处理、经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH6-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到AP-ADS为4.62的双峰SBE-β-CD白色固体。
实施例12：具有双峰分布特征且AP-ADS为6.6的SBE-β-CD的制备
使用以下方法制备示例性的双峰SBE-β-CD(AP-ADS 6.6)，其中，将所述β-环糊精溶解在12.6当量的3.7N NaOH中。于70-75℃下，在30分钟的时间内将该溶液加入6.5当量的搅拌的1,4-丁基磺酸内酯中。使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的一半)稀释。将所述溶液用7.3M HCl中和至pH 6.5-7.5，并经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用碳(0.12g碳/g环糊精)处理、经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH 6-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到AP-ADS为6.6的双峰SBE-β-CD白色固体。
实施例13：具有双峰分布特征且AP-ADS为6.9的SBE-β-CD的制备
使用以下方法制备示例性的双峰SBE-β-CD(AP-ADS 6.9)，其中，将β-环糊精溶解在10.9当量的3.8N NaOH中。于70-75℃下，在65分钟的时间内将该溶液加入6.5当量的搅拌的1,4-丁基磺酸内酯中。使反应在70℃继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用碳(0.12g碳/g环糊精)处理。过滤所述溶液，并用水(大约总反应体积的二十分之一)稀释。进一步将所述溶液用8.25M HCl中和至pH 6-7，并经0.45μm的过滤器过滤。使用650MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到AP-ADS为6.9的双峰SBE-β-CD白色固体。
实施例14：具有双峰分布特征且AP-ADS为3.8的SBE-γ-CD的制备
使用以下方法制备示例性的双峰SBE-γ-CD(AP-ADS 3.8)，其中，将γ-环糊精溶解在12.5当量的3.7N NaOH中。于65-72℃下，在30分钟的时间内将该溶液加入4.25当量的搅拌的1,4-丁基磺酸内酯中。使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用8.9M HCl中和至pH 6.5-7.5。所述溶液用水(大约总反应体积的一半)稀释。所得溶液经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用碳(0.12g碳/g环糊精)处理、经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH 6-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到AP-ADS为3.8的双峰SBE-γ-CD白色固体。
实施例15：具有双峰分布特征且AP-ADS为6.5的SBE-γ-CD的制备
使用以下方法制备示例性的双峰SBE-γ-CD(AP-ADS 6.5)，其中，将γ-环糊精溶解在12.5当量的3.7N NaOH中。于67-74℃下，在35分钟的时间内将该溶液加入6.5当量的搅拌的1,4-丁基磺酸内酯中。使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用8.5M HCl中和至pH 6.5-7.5。所述溶液用水(大约总反应体积的一半)稀释。所得溶液经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用碳(0.12g碳/g环糊精)处理、经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH 6-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到AP-ADS为6.5的双峰SBE-γ-CD白色固体。
实施例16：具有双峰分布特征且AP-ADS为6.9的SBE-γ-CD的制备
使用以下方法制备示例性的双峰SBE-γ-CD(AP-ADS 6.9)，其中，将γ-环糊精溶解在12.5当量的3.7N NaOH中。于66-73℃下，在38分钟的时间内将该溶液加入10当量的搅拌的1,4-丁基磺酸内酯中。使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用8.5M HCl中和至pH 6.5-7.5。所述溶液用水(大约总反应体积的一半)稀释。所得溶液经0.45μm的过滤器过滤。使用1000MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。所述溶液进一步用碳(0.12g碳/g环糊精)处理、经0.22μm过滤器过滤并进行中和(pH 6-7)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到AP-ADS为6.9的双峰SBE-γ-CD白色固体。
实施例17：活性成分溶解度的测定
按如下确定各种磺烷基醚环糊精组合物对药物活性成分的增溶作用的对比评价。用纯化水制备0.04M的各所选环糊精的储备溶液。通过目视检查或用仪器测定溶液的澄清度。澄清的溶液至少用肉眼目视检查是澄清的。将一式两份进行测试的各药物活性成分与2mL或4mL SAE-CD水溶液组合。
称量超过预期溶解度的量的药物活性成分，并将其置于
Figure BDA0003386735870000331
-衬里的螺盖小瓶中。活性成分的量至少是3mg/mL。然后，用适当量的环糊精溶液(2mL或4mL)填充各小瓶。对小瓶进行涡流震荡并用超声波处理以帮助用流体润湿固体。然后将小瓶置于实验室振动机或滚轴混合器上进行平衡。定期目视检查小瓶以保证固体被充分润湿并且与流体接触。然后，定期对试管内的流体进行取样以测定溶液中存在的药物活性成分的浓度。通常以24小时的时间间隔测定样品。
对小瓶取样以测定活性成分溶解度的操作通过从小瓶中倾倒出1mL溶液、随后任选地离心来进行。然后，使用0.22μm注射器式过滤器过滤取出的上清液，并用流动性稀释至处于标准曲线中的适当的浓度。然后，用HPLC分析样品以测定溶解的药物衍生物的浓度。
实施例18：含水量的测定
以下步骤用于评价环糊精衍生物的含水量。一式两份进行测定，每份250mg，使用Brinkman Karl-Fischer Coulometer(Brinkman Instruments Co.,IL)。将已知重量的固体环糊精加入Karl-Fischer Coulometer并测定样品中的水的总量。然后，将存在的水的总量转化为固体的百分比，以得到样品的含水量百分比。
实施例19：毛细管电泳分析
以下步骤用于通过毛细管电泳分析SAE-CD衍生物组合物。使用与UV吸光度检测器(Beckman instruments,Inc.,Fullereton,CA)偶联的Beckman P/ACE 2210毛细管电泳系统分析SBE-β-CD和BE-γ-CD衍生物的溶液。使用石英玻璃毛细管(内径50μm、总长度57cm、有效长度50cm)和pH经调节的电泳缓冲液(30mM苯甲酸和100mM TRIS(三-羟基甲基-氨基甲醇))在25℃下进行所述分离。
每次注射前，按以下洗涤顺序用水、0.01N NaOH和电泳缓冲液处理毛细管。检测器设定在214nm。电压为30kV。通过压力注射(20s，0.5psi)引入样品。
实施例20
可以根据实施例1-10之一或本文中引用的任意文献方法来制备具有单峰分布特征的α-CD衍生物组合物，不同之处在于用α-CD代替β-CD或γ-CD。使用以下方法制备示例性的SBE-α-CD，其中，用SBE前体将碱性水性介质中的α-环糊精衍生化以形成SBE-α-CD。将所述α-CD溶解在NaOH水溶液中，加热至70℃并搅拌直到完全溶解。溶解完成后，将反应温度升高至70℃-75℃。然后在至少30分钟的时间内加入1,4-丁基磺酸内酯。在初始的4小时内监控pH，使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的三分之一)稀释。所述溶液进一步用碳(0.07g碳/g环糊精)处理、用HCl中和至pH 6-6.5、经0.45μm过滤器过滤。使用650MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，其中在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。溶液经0.22μm的过滤器过滤并中和(pH 6-6.5)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到SBE-α-CD白色固体。
实施例21：具有双峰分布特征的组合组合物的制备
将先前制备的一批次的具有单峰或双峰分布特征的环糊精衍生物组合物置于水性碱性液体介质中。将取代基前体置于容器内的任选地碱性的液体介质中。在一定时间内，在一定温度和pH条件下以滴加、分几部分、半连续或连续的方式向所述含有取代基前体的介质中加入所述含有环糊精衍生物组合物的碱性介质，所述时间、温度和pH足以形成包含分别具有双峰或三峰分布特征的混合组合物的反应环境。例如，在至少30分钟的时间内向取代基前体中加入一批次的溶解的衍生化的组合物。在初始的4小时内监控pH，使反应在70℃下继续至少另外16小时。冷却反应混合物并用水(大约总反应体积的三分之一)稀释。该混合组合物任选地进一步进行纯化以除去不需要的组分和/或增加需要的组分。例如，所述溶液进一步用碳(0.07g碳/g环糊精)处理、用HCl中和至pH 6.5-7.5、经0.45μm过滤器过滤。使用650MWCO膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量确定超滤终点，在毛细管电泳中，滤液显示不存在或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或二钠双(4-磺丁基)醚，在渗量中，渗过样品中几乎不存在或不存在离子。溶液经0.22μm的过滤器过滤并中和(pH 6-6.5)。通过在50-60℃下于小于30mmHg的真空下进行旋转蒸发，将所得溶液浓缩至约50％溶液。将溶液冷冻干燥，得到SBE-α-CD白色固体。
实施例22：SBE6.6-β-CD合成
根据以下步骤合成SBE6.6-β-CD组合物，其中，用SBE前体将碱性水性介质中的β-环糊精衍生化以形成SBE6.6-β-CD。通过将61.8kg氢氧化钠加入433kg水中制备12.5重量％的氢氧化钠水溶液。在开始加入270kgβ-CD(持续30-60分钟)之前将反应器内容物加热至40-50℃。在加入259kg 1,4-丁基磺酸内酯(持续30-60分钟)之前，将反应温度调节至65-95℃。在接下来的6小时内，使用氢氧化钠水溶液将溶液的pH保持在9以上。反应后，向反应中加入20％溶液形式的的额外的13.5kg氢氧化钠。使内容物保持在70-80℃，直到1,4-丁基磺酸内酯的残留水平足够低。将内容物冷却至小于30℃并使用盐酸水溶液将反应溶液的pH调节至6.5-7.5。该方法得到350至450kg SAE-CD。
实施例23：SBE6.6-β-CD渗滤和超滤
通过以下步骤纯化实施例22的SBE6.6-β-CD。用800kg水稀释反应溶液。将溶液转移并进一步用500kg水稀释。使用膜面积至少为750ft2的1000MWCO螺旋形盘绕的再生纤维素膜，使用Millipore Helicon自动超滤系统开始超滤并保持恒定的溶液体积(±1％)，直到返回液(returnate)样品中的氯化钠浓度为25ppm或更小。通过超滤将溶液浓缩直到达到合适的溶液质量。
实施例24：本发明的SBE6.6-β-CD碳处理
在实施例23中的渗滤和超滤之后，通过以下步骤对SBE6.6-β-CD进行碳纯化。在柱中装入32kg(β-环糊精的起始量的约11-12重量％(11.8-12重量％))
Figure BDA0003386735870000351
DC32粒状活性炭并用水彻底洗涤直到洗涤样品具有恒定的电导率。SBE6.6-β-CD与活性炭的比率是约8.4:1至8.5:1(约8.44:1)。洗涤后，使反应溶液通过(再循环)碳，持续至少2小时，以完成第一处理周期。
在第二个柱中装入32kg(β-环糊精的起始量的约11-12重量％)
Figure BDA0003386735870000352
DC32粒状活性炭并用水彻底洗涤直到洗涤样品具有恒定的电导率。洗涤后，使反应溶液通过碳，持续至少2小时，以完成第二处理周期。
实施例25：SBE6.6-β-CD浓缩和分离
使用以下步骤浓缩和分离实施例24中制备的碳处理的SBE6.6-β-CD溶液。经0.65μm和0.22μm过滤器过滤SBE6.6-β-CD溶液，然后，在-0.6巴至-0.7巴的减小的压力，65-72℃的温度以及70-100rpm的搅拌下浓缩所述溶液，直到得到SBE6.6-β-CD的浓度为50重量％的溶液。将浓缩的溶液冷却至低于60℃，然后，经0.65μm和0.22μm的过滤器过滤。然后，使用流态化喷雾干燥机(“FSD”)系统对过滤的溶液进行喷雾干燥，入口温度为170℃，初始压力为20巴，且内腔1-3的设定温度分别是125℃、105℃和100℃。
实施例26：在Bruker
Figure BDA0003386735870000362
400或500仪器上于D2O溶液中通过1H-NMR、13C-NMR、COSY-NMR和HMQC确定环糊精的取代模式
根据WO 2005/042564的实施例6的方法来确定取代模式，将该文献的相关公开援引加入本文。
实施例27：SBE6.6-β-CD比较性的碳处理
通过以下步骤用碳纯化示例性的SBE6.6-β-CD：在柱中装入32kg(实施例22中的β-环糊精的起始量的约11-12重量％(11.8-12重量％))
Figure BDA0003386735870000363
DC32粒状活性炭并用水彻底洗涤直到洗涤样品具有恒定的电导率。洗涤后，使反应溶液通过碳，时间为至少2小时。
实施例28：SBE6.6-β-CD杂质分析I
根据实施例25中所述的方法对分别根据实施例27和24的用活性炭处理一次或两次的SBE6.6-β-CD样品进行浓缩和分离，然后，通过UV/可见光分光光度法分析。通过将适当量的SBE6.6-β-CD溶解在水中(例如将针对含水量校正的0.1g至6g SBE6.6-β-CD溶解在10mL水中)以提供含有1重量％-60重量％衍生化的环糊精的溶液来进行所述分析。
在Perkin Elmer Lambda 35UV/可见光分光光度计上分析碳处理的环糊精溶液，以240nm/min的速度从190nm扫描至400nm，狭缝宽度为1.0nm。分析前，样品以水为空白对照。图1和2中分别图示提供了一次和两次活性炭处理后的各种浓度的SBE6.6-β-CD溶液的UV/可见光吸收光谱，其提供了通过UV方法分析的一次或两次碳处理后的SBE6.6-β-CD批料的图示。参考图1，数据显示，当SBE6.6-β-CD溶液仅用活性炭处理一次时，存在更高浓度的在光谱的UV/可见光区域具有吸收的杂质。参考图2，数据显示，第二次活性炭处理使吸收UV/可见光的杂质的水平降低了至少5倍或更多。
实施例29：SBE6.6-β-CD杂质分析II
比色计分析法
使用以下步骤通过亨特实验室比色计(Hunter Labs Colorimeter)分析SBE6.6-β-CD样品。通过将15g SBE6.6-β-CD(针对含水量校正)溶解于30mL水中，制备50重量％溶液。在Hunter Lab
Figure BDA0003386735870000364
比色计上使用Hunter Labs通用软件4.10版分析制备的溶液。将仪器对照USP比色溶液、硫酸铜CS、氯化铁CS和氯化钴CS校验。将样品加入1cm Hunter比色杯中。DE值越大，溶液具有越多的可见颜色。因此，SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00025号含有最多的可见颜色，而SBE6.6-β-CD批料第17CX0.1.HQ00029号含有最少的可见颜色。SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00041号含有的可见颜色略多于批料第17CX01.HQ00029号，但是其包含的在光谱的紫外区中具有吸收的杂质少约五倍。下表包括得自一次或两次碳处理的SAE-CD批料的Hunter比色计分析的数据。
Figure BDA0003386735870000361
Figure BDA0003386735870000371
L＝亮度；100代表全白色，0代表黑色；
a＝当为正数时测量值为红色，当为零时是灰色，当为负数时是绿色；
b＝当为正数时测量值为黄色，当为零时是灰色，当为负数时是蓝色；
DE＝与标准物的总差异√(ΔL2+Δa2+Δb2)
实施例30：SBE6.6-β-CD杂质分析III
使用以下步骤通过UV/可见光分光光度法分析示例性的SBE6.6-β-CD样品：通过将54.1g SBE6.6-β-CD(针对含水量校正)溶解在12.5g氢氧化钠在100mL水中的苛性溶液中，制备50重量％SBE6.6-β-CD溶液。在Perkin Elmer Lambda 35UV/可见光分光光度计上分析该初始溶液，以240nm/min的速度从190nm扫描至400nm，狭缝宽度为1.0nm。分析前，样品以水为空白对照。将溶液置于60℃烘箱中，持续多至168小时。在24小时、72小时、96小时、和168小时时分析溶液样品。
图3提供热和苛性碱压力(stress)对SBE6.6-β-CD组合物的作用的结果的图示。参考图3，所述数据显示，在24小时内已经形成在245nm至270nm波长处的显著吸收，并且这种吸收随着对热和苛性碱的暴露的持续时间增加而增加。直到168小时(7天)，在245nm至270nm波长处的吸收最大值增加至与约230nm处的最大的吸收相等的量值。还值得注意的是，在320nm至350nm波长处的吸收也随着暴露时间而增加。所述数据显示，在暴露于热和/或苛性碱的条件下，在245nm至270nm波长处具有吸收的药物降解杂质以及在320nm至350nm波长处具有吸收的成色物质的浓度随着时间增加。
实施例31：SBE6.6-β-CD制剂稳定性
将糖皮质激素(布地奈德)和赋形剂(水)与经历一次或两次活性炭处理(分别根据实施例27和24)的各批次SBE6.6-β-CD一起配制，通过HPLC检测制剂的稳定性，进行比较评价。大体的步骤如下。
通过将约7.5g SBE6.6-β-CD(针对含水量校正)溶解在100mL水中，制备SBE6.6-βCD溶液(7.5重量％，用SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00025、17CX01.HQ00029和17CX01.HQ00041号配制)。直接在
Figure BDA0003386735870000373
-衬里螺盖容器中称量加入超过它们的预期溶解度的量的糖皮质激素。在琥珀玻璃容器中将约275μg/mL的糖皮质激素类固醇剧烈搅拌2小时。搅拌时间结束时，使用0.22μm注射过滤器过滤糖皮质激素溶液。
在高压灭菌之前取出对照溶液样品。在121℃下将溶液的等分试样高压灭菌四个20分钟的循环。然后，通过HPLC分析样品以测定被分析物的含量和加热循环中形成的杂质的浓度。制备SBE6.6-β-CD的溶液样品并在Perkin Elmer Lambda 35UV/可见光分光光度计上进行分析，以240nm/min的速度从190nm扫描至400nm，狭缝宽度为1.0nm，以确定UV含量。
糖皮质激素类固醇HPLC条件：
Figure BDA0003386735870000372
Figure BDA0003386735870000381
SBE6.6-β-CD溶液UV分析
Figure BDA0003386735870000382
受热的SBE6.6-β-CD/糖皮质激素的被分析物和杂质分析
Figure BDA0003386735870000383
1-杂质B经鉴定是糖皮质激素的S-11-酮-衍生物。
2-“R-GS”指糖皮质激素的R-对映体。
3-“S-GS”指糖皮质激素的S-对映体。
*-批料第17CX01.HQ00025和17CX01.HQ00041号经历一次活性炭处理(见实施例27)，而批料第17CX01.HQ00029号经历两次活性炭处理(见实施例24)。
a-在开始时测量(t＝0)。
b-在121℃下处理80分钟。
研究结果显示，含有少量UV-活性药物降解杂质的SBE6.6-β-CD组合物提供更稳定的API制剂和更少的API降解。较高的SBE6.6-β-CD溶液颜色的加入未指示出更高水平的糖皮质激素杂质。而且，基于糖皮质激素的稳定性，SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00041号在使糖皮质激素的异构体稳定方面明显优于SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00025号。
实施例32：具有三唑抗真菌API的SBE6.6-β-CD制剂的稳定性
将三唑抗真菌API(泊沙康唑，以水性口服混悬剂
Figure BDA0003386735870000384
的形式购自SCHERING-PLOUGH)与经历一次或两次活性炭处理(分别根据实施例27和24)的SBE6.6-β-CD组合物一起配制，并通过Hunter比色分析和HPLC分析测定该API制剂的稳定性。配制步骤如下。
使用SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00044、17CX01.HQ00037、17CX01.HQ00035、17CX01.HQ00033和17CX01.HQ00029号制备三唑抗真菌API(5mg/mL)和SBE6.6-β-CD组合物(100mM，pH 3)的水溶液样品。所有溶液样品都经0.22μm PVDF过滤器过滤并分离到小瓶中。使用1cm Hunter比色杯在PERKIN ELMER Lambda 35UV/可见光分光光度计上测定一部分初始溶液的UV/可见光吸收，以240nm/min的速度从190nm扫描至400nm，狭缝宽度为1.0nm，并使用Hunter Labs通用软件4.10版在Hunter Labs
Figure BDA0003386735870000391
比色计上进行分析。测量前，样品以水为空白对照。然后，将剩余部分的样品放入60℃烘箱中,持续7天，然后使用相同的步骤再次分析颜色变化。数据显示在下面的表中。
SBE6.6-β-CD初始溶液：UV/可见光分析
Figure BDA0003386735870000392
SBE6.6-β-CD溶液颜色分析
Figure BDA0003386735870000393
L＝亮度；100代表全白色，0代表黑色；
a＝当为正数时测量值为红色，当为零时是灰色，当为负数时是绿色；
b＝当为正数时测量值为黄色，当为零时是灰色，当为负数时是蓝色；
DE＝与标准物的总差异√(ΔL2+Δa2+Δb2)
三唑API/SBE6.6-β-CD溶液颜色分析
Figure BDA0003386735870000394
L＝亮度；100代表全白色，0代表黑色；
a＝当为正数时测量值为红色，当为零时是灰色，当为负数时是绿色；
b＝当为正数时测量值为黄色，当为零时是灰色，当为负数时是蓝色；
DE＝与标准物的总差异√(ΔL2+Δa2+Δb2)。
三唑API/SBE6.6-β-CD-三唑API被分析物分析
Figure BDA0003386735870000395
Figure BDA0003386735870000401
UV分析证明，当用活性炭处理环糊精组合物两次时，存在于初始SBE6.6-β-CD组合物中的UV-活性杂质大大减少。对于单独的SBE6.6-β-CD组合物以及三唑API/SBE6.6-β-CD制剂样品的Hunter颜色分析表明，那些采用两次活性炭处理加工的SBE6.6-β-CD批料具有较低的DE值。在第7天-60℃压力试验之前和之后获得的三唑API被分析物的含量几乎没有差别。因此，用活性炭处理两次的SBE6.6-β-CD组合物中较低水平的杂质导致三唑API降解程度降低以及成色物质形成减少。
实施例33：接受热处理和随后接受碳处理的SBE6.6-β-CD DS
按如下研究加热本发明的衍生化的环糊精组合物的作用。将根据实施例22制备的SBE6.6-β-CD组合物溶解在水溶液中并用UV/可见光分光光度法分析。具体地，通过将70gSBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00044号(针对含水量校正)溶解在230mL水中来制备30重量％β-环糊精溶液。在Perkin Elmer Lambda 35UV/可见光分光光度计上分析该初始溶液，以240nm/min的速度从190nm扫描至400nm，狭缝宽度为1.0nm。分析前，样品以水为空白对照。在搅拌下将该溶液加热至70℃，持续48小时。将溶液冷却至环境温度并分成数份。向每一份分开的溶液中加入预洗涤的
Figure BDA0003386735870000402
DC32粒状活性炭。将SBE6.6-β-CD溶液搅拌3小时，然后，使用0.22μm PVDF过滤器滤除活性炭。使用Perkin Elmer Lambda 35UV/可见光分光光度计分析这些溶液，以240nm/min的速度从190nm扫描至400nm，狭缝宽度为1.0nm。分析前，样品以水为空白对照。
数据以图表的方式绘制在图4中。参考图4，提供热处理之前(++++)、48小时热处理后即刻(■■■■)、和暴露于0.24重量％(●●●●●●●●)、10重量％w/w(——)、25重量％(◆◆◆◆)和50重量％(○○○○)负荷(根据SBE6.6-β-CD的浓度)的活性炭后的UV/可见光吸收。数据显示，使SBE6.6-β-CD溶液暴露于热48小时导致在245nm-270nm波长处的吸收最大值显著增加(约95％)。然而，用活性炭处理使该波长范围内的所述吸收下降。因此，伴随加热，在245nm-270nm波长处具有吸收的药物降解杂质增加，但是可以通过碳处理将它们除去。
实施例34：SBE6.6-β-CD DS和API稳定性
通过UV/可见光分光光度法和HPLC分析来检查单次或两次碳处理的各批SBE6.6-β-CD与抗精神病药API(阿立哌唑)的比较评价。以下提供用于评价SBE6.6-β-CD/API制剂的稳定性的大体步骤。
以7.5mg/mL的API浓度和150mg/mL的SBE6.6-β-CD浓度制备包含API(阿立哌唑)的样品的水溶液。向水中加入酒石酸直到溶解，然后向该酒石酸溶液中加入SBE6.6-β-CD。然后，向这些溶液中加入API，API在加料的约10分钟内溶解。将混合物搅拌约1小时，加热处理，然后经无菌过滤器过滤。该过程使用以下各批SBE6.6-β-CD进行操作，其中一些经过单次活性炭处理，其它经过两次活性炭处理(SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00021、17CX01.HQ00025、17CX01.HQ00029、17CX01.HQ00035、17CX01.HQ00036、17CX01.HQ00037、17CX01.HQ00038、17CX01.HQ00039、17CX01.HQ00040、17CX01.HQ00041、17CX01.HQ00042、17CX01.HQ00043和17CX01.HQ00044号)。将溶液样品置于50℃稳定箱中，持续多至9周。在4周时和9周时取出样品，进行HPLC分析以确定API降解的程度。
使用以下步骤通过UV/可见光分光光度法分析水溶液样品。通过将以上SBE6.6-β-CD批料(针对含水量校正)溶解在水中来制备30重量％β-环糊精溶液。使用Perkin ElmerLambda 35UV/可见光分光光度计，在1cm比色杯中分析这些溶液，以240nm/min的速度从190nm扫描至400nm，狭缝宽度为1.0nm。分析前，样品以水为空白对照。以下表格包括来自该研究的数据。
SBE6.6-β-CD批料汇总和UV含量
Figure BDA0003386735870000411
SAE-CD&API杂质分析
Figure BDA0003386735870000412
Figure BDA0003386735870000421
数据显示，当用只经过一次活性炭处理的SBE6.6-β-CD批料配制API时，其发生明显更高程度的降解。含有SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00025号的API制剂具有最高的UV-活性的杂质水平(最大吸收＝0.44A.U.)并且在9周后API发生1.42％的总降解。接受两次活性炭处理的SBE6.6-β-CD批料在UV-活性的杂质和API降解程度方面明显较低。在50℃下储存9周的过程中发生的API降解的程度与制剂中存在的UV-活性的杂质的浓度有关。例如，含有SBE6.6-β-CD批料第17CX01.HQ00044号的API制剂(其含有最大吸收＝0.05A.U.的UV-活性的杂质)在50℃下9周后发生仅0.35％的总降解。
图5提供SBE6.6-β-CD批料在245nm-270nm波长处的初始UV/可见光吸收和在4周和9周时测定的API降解程度之间的关系的图示。参考图5，数据显示，在4周
Figure BDA0003386735870000422
和9周
Figure BDA0003386735870000423
时，API降解的程度随着SBE6.6-β-CD组合物中存在的UV/可见光吸收性的药物降解杂质的浓度增加而增加。
结论
这些实施例说明本发明的可能的实施方案。虽然以上已经说明了本发明的多种实施方案，但应该理解，其仅通过举例的方式而不是限制性的方式呈现。相关领域的技术人员将明白，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，可以对其进行形式上和细节上的各种改变。因此，本发明的广度和范围不应受到任意以上所述的示例性的实施方案的限制，而应该仅仅根据以下权利要求书和它们的等同物来确定。
应该意识到，具体实施方式部分而不是总结和摘要部分用于解释权利要求。总结和摘要部分可以叙述发明人考虑的本发明的一个或多个示例性的实施方案，但不是所有的示例性的实施方案，因此，无意以任何方式限制本发明和所附权利要求。

Claims (17)

1.用于与活性成分混合以提供高稳定性的制剂的磺烷基醚环糊精(SAE-CD)组合物，其包含平均取代度为4.5-7.5的磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mg所述SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收，其中所述磺烷基醚环糊精是：
Figure FDA0003386735860000011
其中R是(-H)21-n或(-CH2CH2CH2CH2SO3 -Na+)n，n是6-7.1；且
其中所述SAE-CD组合物还包括：
小于20ppm的磺烷基化剂；
小于0.5重量％的未衍生化的环糊精；
小于1重量％的碱金属卤化物盐；和
小于0.25重量％的水解的磺烷基化剂。
2.如权利要求1所述的SAE-CD组合物，其中，所述SAE-CD组合物包含：
小于5ppm的磷酸根；
小于0.05重量％的水解的磺烷基化剂。
3.如权利要求1所述的SAE-CD组合物，其中所述SAE-CD的平均取代度为6.5-7。
4.组合物，其包含如权利要求1所述的SAE-CD组合物以及赋形剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其还包含活性成分。
6.组合物，其包含如权利要求1所述的SAE-CD组合物以及活性成分。
7.制备包含磺烷基醚环糊精的磺烷基醚环糊精(SAE-CD)组合物的方法，所述方法包括：
(a)在碱化剂的存在下在水性介质中将环糊精与磺烷基化剂混合，以形成包含磺烷基醚环糊精、一种或多种不需要的组分和一种或多种药物降解杂质的水性反应环境；
(b)进行一次或多次分离，以从所述水性环境中除去所述一种或多种不需要的组分，以形成包含所述磺烷基醚环糊精和所述一种或多种药物降解杂质的部分纯化的水溶液，其中，所述一次或多次分离包括超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀或透析；
(c)用不含磷酸根的活性炭处理所述部分纯化的水溶液，以提供包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE-CD组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg所述SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收；
其中所述磺烷基醚环糊精是：
Figure FDA0003386735860000021
其中R是(-H)21-n或(-CH2CH2CH2CH2SO3 -Na+)n，n是6-7.1；且
其中所述SAE-CD组合物包括小于0.1重量％的碱金属卤化物盐。
8.如权利要求7所述的方法，其还包括：(d)将所述SAE-CD组合物与赋形剂组合。
9.如权利要求7所述的方法，其中，所述处理包括：
在混合的同时向所述部分纯化的水溶液中加入不含磷酸根的颗粒状或粉末状的活性炭，将所述活性炭与所述溶液分离，重复所述加入和分离至少一次，直到所述溶液中的药物降解物质的量减少至目标水平；或
在流通装置中使所述部分纯化的水溶液由大量不含磷酸根的活性炭中通过并再循环，直到所述溶液中的药物降解物质的量减少至目标水平。
10.如权利要求7所述的方法，其中，所述处理包括使所述部分纯化的水溶液由大量不含磷酸根的活性炭中通过和再循环两次或多次，其中，每次通过都使用不同量的不含磷酸根的活性炭。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述处理过程中存在的活性炭是磺烷基醚环糊精的约12重量％，并且，所述处理进行至少约2小时。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述环糊精比所述活性炭的重量比为8.3:1至8.5:1。
13.如权利要求7所述的方法，其中所述SAE-CD的平均取代度是6.5-7。
14.如权利要求7所述的方法，其还包括通过将所述反应环境暴露于60℃至80℃的温度下6小时至72小时以降解过量的磺烷基化剂。
15.如权利要求7所述的方法，其中所述一次或多次分离包括使用分子量截止为约1,000Da的超滤。
16.通过如权利要求7所述的方法获得的SAE-CD组合物。
17.如权利要求7所述的方法，其中步骤(c)需要用活性炭重复处理部分纯化的水溶液，由此消除或实质上降低其中一种或多种药物降解杂质的含量，且形成包含SAE-CD和小于100ppm的磷酸根的水溶性组合物，其中对于每mL溶液含有300mg所述SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收，
其中所述重复处理包括在流通装置中使所述部分纯化的水溶液由大量不含磷酸根的活性炭中通过并再循环，直到所述溶液中的药物降解物质的量减少至目标水平，可选地其中所述重复处理包括使所述部分纯化的水溶液由大量不含磷酸根的活性炭中通过和再循环两次或多次，其中，每次通过都使用不同量的活性炭。
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