BRPI0905080B1 - Composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), processos para preparar uma composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), processo para preparar uma composição e produto - Google Patents

Composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), processos para preparar uma composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), processo para preparar uma composição e produto Download PDF

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Abstract

composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (sae-cd), processos para preparar uma composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (sae-cd), processo para preparar uma composição e produto a presente invenção se refere a composições sae-cd, bem como a métodos para sua produção e utilização. a composição sae-cd compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de um fosfato, em que a composição sae-cd possui uma absorção inferior a 0,5 a.u. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria uv/vis em um comprimento de onda de 245 a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição sae-cd por ml de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.

Description

“COMPOSIÇÃO DE SULFOALQUIL ÉTER CICLODEXTRINA (SAE-CD),
PROCESSOS PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO DE SULFOALQUIL
ÉTER CICLODEXTRINA (SAE-CD), PROCESSO PARA PREPARAR UMA
COMPOSIÇÃO E PRODUTO”
Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere às composições que compreendem as composições de sulfoalquil éter ciclodextrina (“SAE-CD”) e aos métodos para a preparação e utilização do mesmo.
Antecedentes da Invenção [002] Os derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina (“SAE-CD”) são ciclodextrinas polianiônicas, hidrofílicas e hidrossolúveis derivatizadas por grupos funcionais de sulfoalquil éter. Um substituinte de sulfoalquil éter aniônico melhora drasticamente a solubilidade em água e a segurança em comparação com uma ciclodextrina não derivatizada. A complexação reversível, nãocovalente, de fármacos com ciclodextrinas substituídas por sulfoalquil éter geralmente permite o aumento da solubilidade de um ingrediente ativo farmacêutico e, em alguns casos, o aumento da estabilidade de fármacos em soluções aquosas.
[003] Um sulfobutil éter-p-ciclodextrina com um grau médio de substituição de cerca de sete (7) é atualmente comercializado como Captisol® (CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS). O Captisol® possui a seguinte estrutura química:
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- em que R é (-H)2i-n ou (-CH2CH2CH2CH2SO3’Na+)n, e n é 6-7,1.
[004] As ciclodextrinas substituídas por sulfoalquil éter podem ser fabricadas de acordo com os processos descritos, por exemplo, nas patentes US 5.134.127, US 5.376.645 e US 6.153.746, que são incorporadas no presente como referência em sua totalidade. Os derivados de SAE-CD ou os derivados de ciclodextrina contendo um grupo funcional sulfonato também podem ser produzidos de acordo com Parmerter et al., (patente US 3.426.011); Gadelle et al., (patente US 5.578.719); Joullié et al., (patentes US 5.760.015 e US 5.846.954); Buchanan etal., (patentes US 6.610.671 e US 6.479.467); Perderei al., (patente US 6.524.595); Uchiyama et al., (patente US 5.512.665); Lammers etal., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972); Staerke 23: 167 (1971); Qu et al., J. Inclusion Phenom Macro. Chem. 43:213 (2002); Yoshinaga, patente JP 05.001.102; patente US 5.241.059; documento WO 01/40316, Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002) e Tarver etal., Bioorg. Med. Chem. 70:1819 (2002).
[005] As impurezas presentes em uma composição SAE-CD podem, assim, reduzir a vida de prateleira e a potência de uma composição de agente ativo. As impurezas podem ser removidas de uma ciclodextrina ou composição SAE-CD pela exposição (por exemplo, a mistura) ao carvão ativado.
O tratamento de suspensões e soluções aquosas contendo ciclodextrina com carvão ativado é conhecido. Vide, por exemplo, a patente US 4.738.923, US
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5.393.880 e US 5.569.756. No entanto, existe uma necessidade contínua por composições SAE-CD de maior pureza.
Descrição Resumida da Invenção [006] A presente invenção demonstra que a remoção substancial tanto do fosfato e de uma impureza de degradação do fármaco de uma composição SAE-CD fornece uma composição que pode ser facilmente misturada com um agente ativo para fornecer uma formulação de alta estabilidade.
[007] A presente invenção está direcionada a uma composição SAE-CD que compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de um fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 245 a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[008] A presente invenção está direcionada a uma composição que compreende um excipiente e uma composição SAE-CD, em que a composição SAE-CD compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de um fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[009] A presente invenção está direcionada a uma composição que compreende um ou mais agentes ativos e uma composição SAE-CD, em que a composição SAE-CD compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de um fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco,
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4/102 conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 nm e 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[010] Em algumas realizações, a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,2 A.U. devido a um agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[011] Em algumas realizações, a composição SAE-CD compreende ainda:
- menos de 20 ppm de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,5% em peso de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 1% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,25% em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado.
[012] Em algumas realizações, a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[013] Em algumas realizações, o sulfoalquil éter ciclodextrina é um composto de Fórmula (1):
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Fórmula (1) em que p é 4, 5 ou 6, e Ri é selecionado independentemente em cada ocorrência de OH- ou -SAE-T; e em que -SAE- é selecionado independentemente em cada ocorrência do grupo -O-(alquileno C2-C6)-SO3’, e T é selecionado independentemente em cada ocorrência de cátions farmaceuticamente aceitáveis, contanto que pelo menos um Ri seja -OH e pelo menos um Ri seja -SAE-T.
[014] Em algumas realizações, -SAE- é um grupo -O-(alquileno C4)-SO3’ em cada ocorrência, e -T é Na+ em cada ocorrência.
[015] Em algumas realizações, a composição SAE-CD compreende:
- menos de 50 ppm de um fosfato;
- menos de 10 ppm de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,2% em peso de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 0,5% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,1 % em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado;
em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido ao agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm; e em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,2
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A.U. devido ao agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 320 nm e 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[016] Em algumas realizações, a composição SAE-CD compreende:
- menos de 10 ppm de um fosfato;
- menos de 2 ppm de um agente sulfoalquilante;
- peso inferior a 0,1% de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 0,2% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,08% em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado,
- em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,25 A.U. devido ao agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm; e em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,1 A.U. devido ao agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[017] Em algumas realizações, a composição SAE-CD compreende:
- menos de 5 ppm de um fosfato;
- menos de 2 ppm de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,1% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,05% em peso de um agente sulfoalquilante
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7/102 hidrolisado.
[018] A presente invenção está também direcionada a uma composição que compreende um excipiente e uma composição SAE-CD, em que a composição SAE-CD compreende um sulfobutil éter ciclodextrina possuindo um grau médio de substituição de 7 e inferior a 100 ppm de fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[019] A presente invenção está também direcionada a uma composição que compreende um ou mais agentes ativos e uma composição SAE-CD, em que a composição SAE-CD compreende um sulfobutil éter ciclodextrina possuindo um grau médio de substituição de 7 e inferior a 100 ppm de um fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda 245 nm a 270 nm de uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[020] Em algumas realizações, uma composição SAE-CD pode incluir:
- menos de cerca de 250 ppb de agente sulfoalquilante;
- menos de cerca de 0,1% em peso, menos de 0,08% em peso, menos de 0,5% em peso de ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 200 ppm, menos de 150 ppm, menos de 100 ppm, menos de 50 ppm, 20 ppm, menos de 10 ppm, menos de 5 ppm, ou menos de 2 ppm de fosfato;
- menos de 1% em peso, menos de 0,5% em peso, menos de 0,2%
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8/102 em peso, menos de 0,1% em peso, menos de 0,08% em peso, ou menos de 0,05% em peso de sal de haleto de metal alcalino;
- menos de 1% em peso, menos de 0,5% em peso, menos de 0,25% em peso, menos de 0,1% em peso, menos de 0,08% em peso ou menos de 0,05% em peso do agente sulfoalquilante hidrolisado;
- menos de cerca de 0,5, menos de cerca de 0,25, menos de 0,2, menos de cerca de 0,15, menos de 0,1 e menos de 0,05 de Unidades de Absorbância (A.U.) de agente de degradação do fármaco, conforme determinado através de um espectrofotômetro UV e conforme medido a 245 nm e 270 nm por espectrofotometria UV de uma solução aquosa contendo cerca de 500 mg de SAE-CD por mL;
- menos de cerca de 0,2, menos de cerca de 0,1, menos de 0,05, menos de cerca de 0,01 A.U. do agente de degradação do fármaco, conforme determinado por um espectrofotômetro UV/visível e conforme medido entre 320 nm e 350 nm para uma solução aquosa contendo cerca de 500 mg de SAE-CD por mL.
[021] A composição SAE-CD pode ser obtida por derivatização direta de uma α-, β- ou γ-ciclodextrina não derivatizada, ou pela derivatização adicional de um derivado de ciclodextrina previamente preparado. Tais métodos de derivatização incluem alterações na seqüência conhecida das etapas químicas sintéticas para a preparação de derivados de ciclodextrina hidrossolúveis. Os métodos adequados são descritos no presente.
[022] Em algumas realizações, a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,2 A.U. devido a um agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição
SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
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9/102 [023] Em algumas realizações, a composição SAE-CD compreende ainda um ou mais excipientes.
[024] A presente invenção está também direcionada a um processo para preparar uma composição SAE-CD que compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina, o processo compreendendo:
(a) misturar em um meio aquoso de uma ciclodextrina com um agente sulfoalquilante na presença de um agente alcalinizante para formar um meio de reação aquoso contendo um sulfoalquil éter ciclodextrina, um ou mais componentes indesejáveis, e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco;
(b) realizar uma ou mais separações para remover um ou mais componentes indesejáveis do meio aquoso para formar uma solução aquosa parcialmente purificada compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco, em que uma ou mais separações incluem um processo selecionado a partir de: ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação do solvente e diálise; e (c) tratar a solução aquosa parcialmente purificada com um carbono ativado sem fosfato para fornecer a composição SAE-CD, compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
[025] A presente invenção está também direcionada a um processo para a preparação de uma composição que compreende um excipiente e uma composição SAE-CD, em que a composição SAE-CD compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina, o processo compreendendo:
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10/102 (a) a mistura em um meio aquoso de uma ciclodextrina com um agente sulfoalquilante na presença de um agente alcalinizante para formar um meio de reação aquosa contendo um sulfoalquil éter ciclodextrina, um ou mais componentes indesejáveis, e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco;
(b) a realização de uma ou mais separações para remover um ou mais componentes indesejáveis do meio aquoso para formar uma solução aquosa parcialmente purificada compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco, em que uma ou mais separações incluem um processo selecionado a partir de: ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação do solvente e diálise;
(c) o tratamento da solução aquosa parcialmente purificada com um carbono ativado sem fosfato para fornecer a composição SAE-CD, compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm; e (d) a combinação da composição SAE-CD com um excipiente.
[026] A presente invenção está também direcionada a um processo para a preparação de uma composição que compreende um ou mais agentes ativos e uma composição SAE-CD, em que a composição SAE-CD compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina, o processo compreendendo:
(a) a mistura em um meio aquoso de uma ciclodextrina com um agente sulfoalquilante na presença de um agente alcalinizante para formar um meio de reação aquosa contendo um sulfoalquil éter ciclodextrina, um ou mais componentes indesejáveis, e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco;
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11/102 (b) a realização de uma ou mais separações para remover um ou mais componentes indesejáveis do meio aquoso para formar uma solução aquosa parcialmente purificada compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco, em que uma ou mais separações incluem um processo selecionado a partir de: ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação do solvente e diálise;
(c) o tratamento da solução aquosa parcialmente purificada com um carbono ativado sem fosfato para fornecer a composição SAE-CD, compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm; e (d) a combinação da composição SAE-CD com um ou mais agentes ativos.
[027] A presente invenção também está direcionada a um processo que compreende: a mistura em um meio aquoso de uma ciclodextrina com o agente sulfoalquilante na presença de um agente alcalinizante, formando assim um meio de reação aquoso compreendendo SAE-CD, um ou mais componentes indesejáveis, e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco; a realização de uma ou mais separações e/ou purificação para remover um ou mais componentes indesejáveis do meio aquoso formando, portanto, uma solução aquosa parcialmente purificada compreendendo SAE-CD e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco; e o tratamento repetido da solução aquosa parcialmente purificada com carvão ativado, eliminando ou reduzindo substancialmente a quantidade de uma ou mais impurezas de degradação do fármaco do mesmo e formando uma composição aquosa compreendendo SAEPetição 870180166682, de 21/12/2018, pág. 34/158
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CD. O processo pode ainda incluir, opcionalmente, a degradação ou remoção do excesso de agente sulfoalquilante, se houver, presente no meio de reação aquoso após a formação do SAE-CD ou após o término da mistura. O processo pode ainda compreender, opcionalmente, o resfriamento da reação.
[028] A presente invenção também está direcionada a um produto preparado pelos processos referidos acima.
[029] Em algumas realizações, o sulfoalquil éter ciclodextrina nos processos da presente invenção é um composto de Fórmula (1):
<<Rl --v—__o ° \ \ g \ P
k Rf Ri
cy Y / Ri Z Ri [
Ri- V Ri~X / ο X / z—-0 Ri
Fórmula (1)
em que p é de 4, 5 ou 6, e Ri é independentemente selecionado
em cada ocorrência de OH- ou -SAE-T; e em que, -SAE- é independentemente selecionado em cada ocorrência de um grupo -O-(alquileno C2-C6)-SO3’, e -T é selecionado independentemente em cada ocorrência de cátions farmaceuticamente aceitável, desde que pelo menos um Ri seja -OH e pelo menos um Ri seja -SAE-T.
[030] Em algumas realizações, -SAE- é um grupo -O-(alquileno C4)-SO3’ em cada ocorrência, e -T é Na+ em cada ocorrência.
[031] Em algumas realizações, o tratamento compreende:
- a adição de partículas sem fosfato ou carvão ativado em pó à solução aquosa parcialmente purificada sob mistura, separar o carvão ativado a partir da solução, e repetir a adição e a separação pelo menos uma vez até a quantidade de agente de degradação do fármaco na solução ser reduzida ao nível desejado; ou
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- passar e reciclar a solução aquosa parcialmente purificada através de uma massa de carbono ativado sem fosfato em um equipamento de fluxo até que a quantidade do agente de degradação do fármaco na solução seja reduzida ao nível desejado.
[032] Em algumas realizações, a condução inclui passagem e a reciclagem duas ou mais vezes, em que cada passagem está com uma massa diferente de carbono ativado.
[033] Em algumas realizações, o carbono ativado presente durante a condução é de cerca de 12% em peso do sulfoalquil éter ciclodextrina, e a condução é realizada, pelo menos, cerca de 2 horas.
[034] Em algumas realizações, a mistura compreende: fornecer uma composição alcalina aquosa que compreende uma ciclodextrina e adicionar à composição um agente sulfoalquilante. Em algumas realizações, a mistura compreende fornecer uma composição de agente sulfoalquilante e adicionar à composição uma composição alcalina aquosa que compreende uma ciclodextrina.
[035] A mistura pode compreender: a combinação em um meio de reação aquoso de uma matéria-prima de ciclodextrina não substituída, e uma alquil sultona em uma quantidade suficiente para efetuar um grau predeterminado de substituição, na presença de uma base para efetuar a sulfoalquilação da ciclodextrina; a manutenção do pH do meio de reação básico, mas em um nível entre cerca de 9 e cerca de 11 durante a sulfoalquilação por um tempo suficiente para consumir a ciclodextrina, de tal forma que a ciclodextrina não reagida residual atinge um nível inferior a 0,5% em peso, com base no peso original da matéria-prima de ciclodextrina não substituída; a adição de base em uma quantidade suficiente para efetuar o término da sulfoalquilação; e a adição, base adicional após o término, da base que está sendo adicionada em uma quantidade e sob condições suficientes para efetuar a destruição da
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14/102 alquilsultona residual para um nível inferior a 20 ppm ou inferior a 2 ppm com base no peso da solução.
[036] Em algumas realizações, a mistura pode compreender: a combinação em um meio de reação aquoso de uma matéria-prima de ciclodextrina não substituída com uma alquil sultona em quantidade suficiente para efetuar um grau predeterminado de substituição, na presença de um hidróxido de metal alcalino; a realização da sulfoalquilação da ciclodextrina em um pH de cerca de 8 a cerca de 11 até ciclodextrina residual não reagida ser inferior a 0,5% em peso, ou inferior a 0,1%; a adição de mais hidróxido em quantidade suficiente para atingir o grau de substituição e permitir que a sulfoalquilação proceda até o término; e a adição de mais hidróxido após o término, o hidróxido sendo adicionado em uma quantidade e sob condições suficientes para efetuar a destruição da alquil sultona residual em um nível inferior a 20 ppm ou inferior a 2 ppm com base no peso da solução.
[037] A degradação do agente sulfoalquilante em excesso pode ser requerida quando quantidades inaceitáveis de agente sulfoalquilante estão presentes no meio de reação após o término da mistura. A degradação pode ser realizada ao: expor o meio de reação a uma temperatura elevada, de pelo menos 60° C, de 60° C a 85° C, ou de 60° C a 80° C, por um período de pelo menos 6 horas, ou de 6 horas a 72 horas, degradando, deste modo, o agente sulfoalquilante in situ e reduzindo a quantidade ou eliminando o agente sulfoalquilante no líquido aquoso.
[038] O resfriamento pode ser realizado após uma degradação ser realizada, ou após uma mistura, mas antes de uma separação e/ou uma ou mais purificações. O resfriamento geralmente compreende: a adição de um agente acidificante a uma solução alcalina contendo SAE-CD para ajustar o pH em cerca de 5 a cerca de 9, ou cerca de 6 a cerca de 8, ou cerca de 6,5 a cerca de 7,5.
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15/102 [039] Em algumas realizações, o processo compreende a realização de uma ou mais separações para remover um ou mais componentes indesejáveis do meio aquoso para formar uma solução aquosa parcialmente purificada compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco, em que uma ou mais separações incluem um processo selecionado a partir da: ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação por solventes e diálise.
[040] As separações podem compreender: a filtração do meio de reação aquoso através de um meio de filtração para remover os sólidos em suspensão e manter o filtrado; ou centrifugação do meio de reação aquoso e separação e manutenção do sobrenadante; ou extração dos sólidos suspensos ou impurezas.
[041] As purificações podem compreender: a diálise do meio de reação ou de um líquido obtido a partir do mesmo. A diálise pode ser realizada por diafiltração, ultrafiltração e/ou nanofiltração.
[042] Em algumas realizações, o processo compreende repetir uma ou mais das separações e/ou purificações. O tratamento repetitivo (ou seja, tratar mais de uma vez) pode compreender: a adição de um carvão ativado granular ou em pó e/ou outros materiais inertes na solução aquosa parcialmente purificada sob mistura, a separação do carvão ativado a partir da solução e a repetição de cada adição e separação pelo menos uma, duas ou mais vezes até que a quantidade do(s) agente(s) de degradação do fármaco na solução seja reduzida a um nível igual ou inferior ao desejado; ou a passagem e reciclagem da solução aquosa parcialmente purificada através de uma massa de carvão ativado em um fluxo através do aparelho até que a quantidade do(s) agente(s) de degradação do fármaco na solução seja reduzida a um nível igual ou inferior ao desejado. O tratamento repetido pode remover concomitantemente um ou mais de outros componentes indesejáveis, tais como o(s) agente(s) formadores
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16/102 de cor, proteína, minerais, aminoácido, metais e composto(s) de carbono adsorvível(is), na solução parcialmente purificada.
[043] A presente invenção também apresenta um método para a preparação de um grau de SAE-CD, seguindo estes e outros métodos já conhecidos de preparação de SAE-CD, com a ressalva de que o carvão ativado não ativado com ácido fosfórico é utilizado e múltiplos tratamentos com carvão ativado são empregados no processo. O carvão ativado possui uma área de superfície elevada, ou seja, pequenos tamanhos de partículas, e o processo pode ser realizado em um formato em batelada ou contínuo. O carvão ativado pode ser em pó, granular ou estar envolto dentro de um aparelho de fluxo.
[044] A presente invenção também apresenta um método térmico para reduzir a quantidade de um agente sulfoalquilante em um líquido aquoso que compreende um SAE-CD de um ou mais outros componentes, o método compreende a exposição do líquido aquoso a temperaturas de pelo menos 25° C, ou de 25° C a 75° C, durante pelo menos 5 minutos, ou de 5 minutos a 200 minutos, removendo assim o agente sulfoalquilante in situ e reduzindo a quantidade ou eliminando o agente sulfoalquilante no líquido aquoso.
[045] Em algumas realizações, a presente invenção apresenta um método para a preparação de uma composição SAE-CD, o método compreende: expor uma ciclodextrina inicial que compreende pelo menos uma porção hidroxila não derivatizada, em meio alcalino aquoso, a um precursor substituinte por um período de tempo suficiente, em uma temperatura suficiente e em uma solução de pH suficiente para permitir a formação de um meio compreendendo uma composição derivada de ciclodextrina possuindo um perfil de substituição monomodal, bimodal, trimodal ou multimodal e, opcionalmente, o processamento do meio para remover os componentes indesejáveis, formando, portanto, a composição SAE-CD. O material de partida da
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17/102 ciclodextrina para uso com a presente invenção pode incluir uma ciclodextrina não derivatizada, uma ciclodextrina previamente derivatizada e suas combinações.
[046] Em algumas realizações, a presente invenção apresenta um método para a preparação de uma composição SAE-CD, o método compreende: fornecer uma primeira composição líquida que consiste em um precursor substituinte; fornecer uma segunda composição líquida alcalina que consiste em ciclodextrina (não derivatizada ou derivatizada); e adicionar a segunda composição líquida à primeira composição líquida por um período de tempo suficiente, em uma temperatura suficiente e em uma solução de pH suficiente para permitir a formação de um meio que compreende uma composição derivada de ciclodextrina possuindo um perfil de substituição monomodal, bimodal, trimodal ou multimodal, e, opcionalmente, o processamento do meio para remover os componentes indesejáveis formando, assim, composição de combinação. Em algumas realizações, a segunda composição líquida é adicionada como um bolus, em porções, gota a gota, de forma semi-contínua ou contínua na primeira composição líquida. Em algumas realizações, tanto a primeira e segunda composição líquida são alcalinas.
[047] Em algumas realizações, a presente invenção apresenta um método para a preparação de uma composição SAE-CD, o método compreende: expor um material de partida de ciclodextrina em um meio aquoso de neutro para alcalino a um precursor substituinte em uma temperatura e por um período de tempo suficiente para fornecer um meio de reação aquoso que compreende SAE-CD, um ou mais componentes indesejados, e um ou mais componentes de degradação do fármaco; degradar qualquer precursor substituinte não reagido, se houver, no meio; submeter o meio a uma ou mais separações e/ou purificação para formar um líquido aquoso parcialmente purificado que compreende SAE-CD e um ou mais componentes de degradação
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18/102 do fármaco; e tratar o líquido com carbono ativado, pelo menos duas vezes para remover ou reduzir a quantidade de componentes de degradação do fármaco presente no líquido, formando, portanto, uma composição aquosa que compreende SAE-CD.
[048] O precursor substituinte pode ser adicionado progressivamente, ou como um bolus, e o precursor substituinte pode ser adicionado antes, durante ou após a exposição do material de partida de ciclodextrina ao meio aquoso opcionalmente alcalino. O material alcalino adicional ou material tampão pode ser adicionado conforme necessário para manter o pH dentro de um intervalo desejado. A reação de derivatização pode ser realizada em temperaturas ambiente a elevadas. Depois da derivatização ter ocorrido na medida desejada, a reação é opcionalmente suprimida pela adição de um ácido. O meio de reação é ainda processado (por exemplo, a precipitação com solvente, filtração, centrifugação, evaporação, concentração, secagem, cromatografia, diálise e/ou ultra-filtração) para remover materiais indesejados e formar a composição desejada. Após o processamento final, a composição pode estar na forma de um material sólido, líquido, semi-sólido, gel, xarope, pasta, pó, agregado, grânulo, pellet, material comprimido, sólido reconstituível, suspensão, vidro, massa cristalina, massa amorfa, particulado, esfera, emulsão ou massa úmida.
[049] Em algumas realizações, a composição SAE-CD compreende uma pluralidade de derivados de SAE-CD individuais, que diferem no grau individual de substituição, tal que o grau médio de substituição para a composição SAE-CD é calculado, conforme descrito no presente, a partir dos graus de substituição individuais das espécies. As espécies derivadas de ciclodextrina individuais podem possuir o(s) mesmo(s) substituinte(s), mas diferir no número de substituinte(s) por molécula de ciclodextrina, ou incluir diferentes
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19/102 substituintes que diferem ou são os mesmos em número por molécula de ciclodextrina.
[050] A ciclodextrina do derivado de SAE-CD pode incluir uma α, β- ou γ-ciclodextrina, ou uma de suas combinações.
[051] O regioisomerismo de derivatização pelo substituinte sulfoalquil éter (SAE) também pode ser variado, conforme desejado de tal forma que a maioria dos substituintes presentes pode estar, de preferência, localizado em um grupo hidroxila primário ou em um ou ambos os grupos hidroxila secundário da ciclodextrina. Em uma realização, a distribuição primária dos substituintes é C-3>C-2>C-6, enquanto que em outras realizações, a distribuição primária dos substituintes é C-2>C-3>C-6. O padrão de substituição dos substituintes pode ser determinado por 1H-NMR ou 13C-NMR, conforme descrito no presente.
[052] Em algumas realizações, uma composição SAE-CD inclui cerca de 10% ou menos de cada ciclodextrina não derivatizada. Uma ciclodextrina não derivatizada pode ser adicionada a uma composição, pode estar na composição devido à remoção incompleta de um material de partida de ciclodextrina, e suas combinações.
[053] Em algumas realizações, uma composição SAE-CD compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina compreendendo 50% ou mais, 50%, ou menos de 50% das porções de hidroxila sendo derivatizadas, em que todos os substituintes do sulfoalquil éter ciclodextrina compreendem radicais alquileno (alquil), ou os substituintes do sulfoalquil éter ciclodextrina compreendem diferentes radicais alquileno (alquil).
[054] A composição SAE-CD da presente invenção pode ser utilizada substancialmente para qualquer método conhecido ou processo, em que um derivado de ciclodextrina fornece o utilitário. A composição pode ser utilizada para o mesmo processo ou método que são utilizadas suas
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20/102 composições de partida derivativas de ciclodextrina. Os usos ideais para uma composição de combinação da presente invenção incluem o uso em formulações farmacêuticas ou não-farmacêuticas. A composição de combinação da presente invenção pode ser utilizada para solubilizar, estabilizar, mascarar o sabor, suspender, imobilizar, purificar ou extrair um ou mais compostos formulados com eles. Uma composição de combinação ativa que compreende uma composição SAE-CD e um ou mais agentes terapeuticamente eficazes pode ser utilizada para tratar (diagnosticar, prevenir, curar, melhorar, aliviar, reduzir a ocorrência, reduzir a freqüência) um sintoma, doença ou transtorno que é terapeuticamente responsivo a um ou mais agentes terapeuticamente eficazes.
[055] Em algumas realizações, pelo menos uma porção de um agente ativo é complexado com um sulfoalquil éter ciclodextrina.
[056] A composição da presente invenção pode ser empregada em composições, formulações, métodos e sistemas, tais como aquelas descritas nas patentes US 5.134.127, US 5.376.645, US 6.046.177, US 5.914.122, US 5.874.418, US 7.034.013, US 6.869.939 e US 6.133.248; patente US 2005/0164986, US 2005/0186267, US 2007/0175472, US 2005/0250738, US 2007/0020299, US 2007/0202054, US 2007/0020298, US 2008/0194519, US 2006/0258537, US 2007/0020196; pedidos de patente US 60/914.555 e US 60/952.771; e pedidos de patente PCT/US 05/38933, PCT/US 06/62346, PCT/US 07/71758, PCT/US 07/71748, PCT/US 07/72442, PCT/US 07/72387 e PCT/US 07/78465, todas as descrições das quais são incorporadas no presente como referência. O SAE-CD da presente invenção também pode ser utilizado como um substituto adequado para outros graus conhecidos de SAE-CD, principalmente aqueles graus conhecidos com menor pureza, resultando então em composições e formulações com uma maior estabilidade, por exemplo, maior estabilidade do fármaco.
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21/102 [057] A presente invenção inclui combinações e subcombinações dos vários aspectos e realizações descritos no presente. Estes e outros aspectos da presente invenção serão evidentes com a referência à seguinte Descrição Detalhada da Invenção, Exemplos, Reivindicações e figuras anexas.
Breve Descrição das Figuras [058] Os desenhos anexos que estão incorporados e fazem parte da presente invenção ilustram uma ou mais realizações da presente invenção e, juntamente com a descrição, servem ainda para explicar os princípios da presente invenção e permitir a um técnico no assunto fazer e utilizar a presente invenção. As seguintes figuras são dadas apenas a título de ilustração, e assim não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
[059] A Figura 1 apresenta uma representação gráfica de uma varredura UV/vis (190 nm e 400 nm) das soluções contendo uma composição SAE-CD, após um tratamento de carbono simples, em que a concentração de sulfoalquil éter ciclodextrina varia de 1% a 60% em peso.
[060] A Figura 2 apresenta a representação gráfica de uma varredura UV/vis (190 nm e 400 nm) de soluções contendo uma composição SAE-CD, após um segundo tratamento de carbono, em que a concentração de sulfoalquil éter ciclodextrina varia de 1% a 60% em peso.
[061] A Figura 3 apresenta uma representação gráfica de uma varredura UV/vis (190 nm e 400 nm) de uma solução SBE6,6-P-CD após a degradação térmica e cáustica, em uma temperatura de 60° C por um período de 0, 24, 72, 96 e 168 horas para demonstrar a degradação da β-ciclodextrina e a formação de impurezas de degradação do fármaco com uma absorção no comprimento de onda de 245 nm até 270 nm e/ou agentes de formação de cor com uma absorção no comprimento de onda de 320 nm a 350 nm.
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22/102 [062] A Figura 4 apresenta uma representação gráfica de uma varredura UV (190 nm a 400 nm) de uma solução contendo SAE-P-CD após a exposição a uma temperatura de 70° C por um período de 48 horas, com posterior tratamento com diferentes quantidades de carvão ativado.
[063] A Figura 5 apresenta uma representação gráfica do efeito de absorção UV/vis inicial de uma solução SBE6,6-P-CD sobre a estabilidade API.
[064] Uma ou mais realizações da presente invenção será agora descrita com referência às figuras anexas. Nas figuras, os números de referência semelhantes podem indicar elementos idênticos ou funcionalmente similares. Além disso, o(s) dígito(s) mais à esquerda de um número de referência pode(m) identificar o desenho em que o número de referência aparece pela primeira vez.
Descrição Detalhada da Invenção [065] O presente relatório descritivo apresenta uma ou várias realizações que incorporam as características da presente invenção. A(s) realização(ões) descrita(s) apenas exemplifica(m) a presente invenção. O escopo da presente invenção não se limita à(s) realização(ões) descrita(s). A presente invenção é definida pelas reivindicações anexas.
[066] As referências às descrições espaciais (por exemplo, “acima”, “abaixo”, “em cima”, “em baixo”, “topo”, “fundo”, etc) feitas no presente são para fins de descrição e ilustração, e devem ser interpretadas como nãolimitantes sobre os processos, equipamentos, composições e produtos de qualquer método da presente invenção, que podem ser espacialmente dispostos em qualquer orientação ou forma.
[067] Uma composição SAE-CD da presente invenção apresenta vantagens inesperadas sobre outras composições contendo composições derivadas de ciclodextrina estruturalmente relacionada. Por “estruturalmente relacionada” entende-se, por exemplo, que o substituinte do derivado ciclodextrina na composição é essencialmente o mesmo que o substituinte do
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23/102 derivado de ciclodextrina ao qual está sendo comparado. As vantagens exemplares podem incluir uma melhor capacidade na composição da combinação para estabilizar uma molécula neutra, aniônica ou catiônica, tal como um agente ativo.
[068] Uma “composição derivada de ciclodextrina” é uma composição que possui um grau médio de substituição (“ADS”) para um substituinte especificado. Uma composição derivada de ciclodextrina compreende uma distribuição das espécies derivadas de ciclodextrina que diferem no grau individual de substituição do substituinte especificado para cada espécie, em que os substituintes especificados para cada espécie são os mesmos.
[069] A composição da presente invenção pode ser um líquido, sólido, suspensão, colóide, pellet, esfera, grânulo, filme, pó, gel, creme, pomada, pasta, bastão, comprimido, cápsula, dispositivo osmótico, dispersão, emulsão, emplastro ou qualquer outro tipo de formulação.
[070] Em algumas realizações, uma composição SAE-CD compreende um ciclodextrina hidrossolúvel derivada da Fórmula 1:
Fórmula (1) em que: p é 4, 5 ou 6;
- Ri é selecionado independentemente em cada ocorrência de OH ou -SAE-T;
-SAE- é um grupo -O-(alquileno C2-C6)-SO3’, em que pelo menos
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24/102 um SAE é independente de um grupo -O-(alquileno C2-C6)SO3-, um grupo -O(CH2)gSO3’, em que g é de 2 a 6, ou de 2 a 4, (por exemplo, -OCH2CH2CH2SO3 ou -OCH2CH2CH2CH2SO3-), e -T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo que consiste em cátions farmaceuticamente aceitáveis, cujo grupo inclui, por exemplo, H+, metais alcalinos (por exemplo, Li+, Na+, K+), metais alcalinos terrosos (por exemplo, Ca+2, Mg+2), os íons amônio e cátions amina tal como os cátions de alquilaminas (C1-C6), piperidina, pirazina (C1-C6) alcanolamina, etilenodiamina e cicloalcanolamina (C4-C8) entre outros, desde que pelo menos um R1 seja uma porção hidroxila e pelo menos um R1 seja -SAE-T.
[071] Quando pelo menos um R1 de uma molécula de ciclodextrina derivatizada é -SAE-T, o grau de substituição, em termos da porção SAE-T, é entendido como pelo menos 1 (um). Quando o termo -SAE- é utilizado para denotar uma porção de sulfoalquil-(ácido alquilsulfônico)-éter entende-se que a porção -SAE- compreende um cátion (-T), salvo indicação em contrário. Assim, os termos “SAE” e “-SAE-T” podem, eventualmente, ser utilizados intercambiavelmente aqui.
[072] Outros derivados SAE-CD exemplares incluem:
SAEx-a-CD SAEx-β -CD SAEx-γ -CD
SEEx-a-CD SEEx-β -CD SEEx-γ -CD
SPEx-a-CD SPEx-β -CD SPEx-γ -CD
SBEx-a-CD SBEx-β -CD SBEx-γ -CD
SPtEx-a-CD SPtEx-β -CD SPtEx-γ -CD
SHEx-a-CD SHEx-β -CD SHEx-γ -CD
em que SEE denota sulfoetil éter, SPE denota sulfopropil éter, SBE denota sulfobutil éter, SPtE denota sulfopentil éter, SHE denota sulfohexil éter, e x indica o grau médio de substituição. Os sais do mesmo (com “T” como cátion)
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25/102 são considerados como presentes.
[073] As composições SAE-CD incluem uma ciclodextrina derivatizada com substituintes aniônicos que podem estar presentes em diferentes formas do sal. Os contraíons apropriados incluem, mas não estão limitados a, átomos ou moléculas orgânicas catiônicas e átomos ou moléculas inorgânicas catiônicas. As composições SAE-CD podem incluir um único tipo de contra-íon ou uma mistura de diferentes contra-íons. As propriedades das composições SAE-CD podem ser modificadas alterando a identidade do contraíon presente. Por exemplo, uma primeira forma de sal de um sulfoalquil éter ciclodextrina pode proporcionar um maior poder redutor da atividade de água do que uma segunda forma de sal diferente de um sulfoalquil éter ciclodextrina. Da mesma forma, um sulfoalquil éter ciclodextrina que possui um primeiro grau de substituição pode possuir um maior poder redutor da atividade de água do que um segundo sulfoalquil éter ciclodextrina com um diferente grau de substituição.
[074] Em algumas realizações, um sulfoalquil éter ciclodextrina possui maior solubilidade em água do que uma ciclodextrina correspondente a partir da qual uma composição SAE-CD da presente invenção é preparada. Por exemplo, em algumas realizações, uma ciclodextrina não derivatizada é utilizada como um material de partida, por exemplo, α-, β- ou γ-ciclodextrina, comercialmente disponível a partir, por exemplo, da Wacker Biochem Corp. (Adrian, MI), e de outras fontes. As ciclodextrinas não derivatizadas possuem uma solubilidade em água limitada em comparação com as composições SAECD da presente invenção. Por exemplo, α-CD, β-CD, γ-CD não derivatizados possuem uma solubilidade em água de cerca de 145 g/L, 18,5 g/L e 232 g/L, respectivamente, na saturação.
[075] A composição derivada da ciclodextrina hidrossolúvel é, opcionalmente, processada para remover uma grande parte (por exemplo, >50%) de uma ciclodextrina não derivatizada, ou outros contaminantes.
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26/102 [076] Conforme utilizado no presente, um “precursor substituinte” é utilizado de forma intercambiável com o termo “agente sulfoalquilante” e se refere a um agente ou combinação de agentes e condições de reação apropriadas para a derivatização de um grupo hidroxila de uma ciclodextrina com um substituinte de sulfoalquil éter. Um precursor substituinte pode reagir com um átomo de oxigênio de um grupo hidroxila presente em uma molécula de ciclodextrina para converter um grupo -OH a um grupo sulfoalquil éter. Os agentes sulfoalquilantes exemplares adequados para o uso com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, uma alquil sultona (por exemplo,
1,4-butano sultona, 1,5-pentano sultona, 1,3-propano sultona, e similares).
[077] Os termos “alquileno” e “alquil”, conforme utilizados no presente (por exemplo, no grupo -O-(alquileno C2-C6)SO3- ou nos cátions alquilamina), incluem, respectivamente, grupos alquileno bivalente e grupos alquila monovalentes, lineares, cíclicos e ramificados, saturados e insaturados (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas). O termo “alcanol” neste texto inclui igualmente os componentes alquila linear, cíclico e ramificado, saturado e insaturado, dos grupos alcanol, em que os grupos hidroxila podem estar localizados em qualquer posição sobre a porção alquila. O termo “cicloalcanol” inclui os alcoóis cíclicos não substituídos ou substituídos (por exemplo, pela metila ou etila).
[078] Os derivados de ciclodextrina da presente invenção podem diferir no grau de substituição pelos grupos funcionais, no número de carbonos dos grupos funcionais, no peso molecular, no número de unidades de glicopiranose presente na ciclodextrina base e/ou no padrão de substituição. Além disso, a derivatização de uma ciclodextrina com grupos funcionais ocorre de modo controlado, embora não exato. Por esta razão, o grau de substituição é, na verdade, um número que representa o número médio de grupos funcionais por ciclodextrina (por exemplo, SBEz-P-CD, possui uma média de 7 substituições
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27/102 por ciclodextrina). Assim, ele possui um grau médio de substituição (“ADS”) de cerca de 7. Além disso, a regioquímica de substituição dos grupos hidroxila da ciclodextrina é variável com relação à substituição de determinados grupos hidroxila do anel hexose. Por esta razão, é provável que a substituição dos diferentes grupos hidroxila ocorra durante a produção da ciclodextrina derivatizada, e uma ciclodextrina derivatizada particular irá possuir um padrão de substituição preferencial, embora não exclusivo ou específico. Face ao exposto, o peso molecular de uma composição de ciclodextrina derivatizada particular pode variar de lote para lote.
[079] Dentro de uma dada composição derivada de ciclodextrina, os substituintes do(s) seu(s) derivado(s) da ciclodextrina podem ser os mesmos. Por exemplo, as porções SAE podem ter o mesmo tipo de radical de alquileno (alquil) sobre cada ocorrência em uma composição derivada de ciclodextrina. Em tal realização, o radical alquileno na porção SAE pode ser o etil, propil, butil, pentil ou hexil em cada ocorrência em uma composição derivada de ciclodextrina.
[080] Uma composição derivada de ciclodextrina compreende uma distribuição de uma pluralidade de espécies individuais, cada espécie possui um grau de substituição individual (IDS). O conteúdo de cada uma das espécies ciclodextrina em uma composição particular pode ser quantificado através de eletroforese capilar. O método de análise (eletroforese capilar, por exemplo, para derivados de ciclodextrina carregada) é suficientemente sensível para distinguir entre composições com apenas 5% ou mais de espécies derivadas de ciclodextrina individuais.
[081] Uma molécula de ciclodextrina pode compreender 3v+6 grupos hidroxila que estão disponíveis para derivatização, em que v é tipicamente de cerca de 4 a cerca de 10. Para v = 4 (α-CD), “y” (o grau de substituição) pode ser de 1 a 17. Para v = 5 (β-CD), “y” (o grau de substituição)
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28/102 pode ser de 1 a 20. Para v = 6 (γ-CD), “y” (o grau de substituição) pode ser de 1 a 23. Em geral, “y” pode ser um número inteiro de 1 a 3v + g, 1 a 2v + g, ou 1 a 1v + g, em que “g” é um número inteiro de 0 a 5.
[082] O grau de substituição (“DS”) se refere ao número de substituintes sulfoalquil éter ligado a uma molécula de ciclodextrina, em outras palavras, os mols dos grupos substituintes por mol de ciclodextrina. Portanto, cada substituinte tem seu próprio DS para uma espécie derivada de ciclodextrina individual. O grau médio de substituição (“ADS”) para um substituinte é uma medida do número total de substituintes presente por molécula de ciclodextrina, para a distribuição de derivados de ciclodextrina dentro de uma composição derivada da mesma da presente invenção. Portanto, o SAE4-CD possui um ADS (por molécula de ciclodextrina) de quatro (4).
[083] Uma composição derivada de ciclodextrina da presente invenção compreende a distribuição das diferentes espécies ou moléculas derivadas da ciclodextrina individuais e diferentes. Mais especificamente, uma composição derivada de SAE-CD compreende múltiplas espécies de SAE-CD, cada uma com um determinado grau individual de substituição em relação ao substituinte SAE. Como conseqüência, o ADS para SAE de uma composição derivada de SAE-CD representa uma média dos valores de DS individual (IDS) da população de moléculas individuais na composição. Por exemplo, uma composição SAE5,2-CD inclui uma distribuição de múltiplas moléculas SAEx-CD, em que x (o DS para grupos SAE) pode variar de 1 a 10 ou de 1 a 11 para as moléculas de ciclodextrina individual. No entanto, a população de moléculas SAE-CD é tal que o valor médio para x (o ADS para grupos SAE) é de 5,2.
[084] O Grau Médio de Substituição (“ADS”) para uma composição derivada de ciclodextrina pode ser calculado com base no grau individual de substituição de acordo com a Fórmula (I):
ADS = y((PAC)(MT)x100)/100
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SCA em que “PAC” se refere à Contagem da Área do Pico; “MT” se refere ao Tempo de Migração; e “SCA” se refere à Somatória da Área Corrigida. Esses valores podem ser obtidos através, por exemplo, da eletroforese capilar. A Área Corrigida é o produto de PAC x MT. O Grau Individual de Substituição (“IDS”) é a Área Corrigida, dividido pela Somatória da Área Corrigida [IDS = (PACxMT)/SCA].
[085] As variações entre os derivados de ciclodextrina individuais presentes em uma composição SAE-CD podem levar às mudanças na constante de equilíbrio de complexação, Km, que por sua vez pode afetar a concentração da proporção molar necessária de uma composição SAE-CD para formar um complexo, por exemplo, com um agente ativo. A constante de equilíbrio também pode ser dependente da temperatura e/ou dependente do pH e, portanto, concessões na proporção da composição SAE-CD em relação à proporção do agente ativo são necessárias, tal que um agente ativo permanece solubilizado durante uma temperatura e/ou flutuação de pH, tal como pode ocorrer durante a produção, armazenamento, transporte, uso, e similares. A constante de equilíbrio também pode variar devido à presença de outros excipientes (por exemplo, tampões, conservantes, antioxidantes). Assim, a proporção de ciclodextrina derivatizada em relação ao agente ativo pode variar a partir das proporções apresentadas no presente de modo a compensar as variáveis mencionadas acima.
[086] As composições SAE-CD utilizadas para formar a composição da combinação podem possuir, independentemente, um ADS de alto para baixo. As composições derivadas de ciclodextrina também podem ter uma “varredura” ampla ou estreita, que se refere ao número de espécies individuais possuindo um determinado grau de substituição dentro de uma composição SAE-CD. Por exemplo, uma composição derivada de ciclodextrina
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30/102 que compreende uma única espécie derivada da ciclodextrina, com um único grau individual especificado de substituição possui uma varredura de um, e em cujo caso, o grau individual de substituição do derivado de ciclodextrina é igual ao ADS de sua composição derivada da ciclodextrina. Um eletroferograma, por exemplo, de um derivado SAE-CD com uma varredura de um deve ter apenas uma espécie SAE-CD em relação ao grau de substituição. Uma composição derivada da ciclodextrina, com uma varredura de dois compreende duas espécies derivadas de ciclodextrinas individuais que diferem em seus graus individuais de substituição, e os seus electroferograma, por exemplo, indicaria duas espécies derivadas de ciclodextrina diferentes que diferem no grau de substituição. Da mesma forma, a varredura de uma composição derivada de ciclodextrina, com uma varredura de três compreende três espécies derivadas de ciclodextrina individuais que diferem em seu grau de substituição individual. Uma vez que uma composição da combinação da presente invenção compreende duas ou mais composições derivadas de ciclodextrina diferentes, cada uma com seus próprios ADS, a varredura da composição de combinação será de pelo menos 4, o que significa que cada composição derivada da ciclodextrina inicial possui uma varredura de pelo menos dois.
[087] Em algumas realizações, um material de partida de ciclodextrina inclui um grupo hidroxila secundário nas posições C-2 e C-3 dos resíduos de glicopiranose formando a ciclodextrina e uma hidroxila primária na posição C-6 da mesma. Cada uma dessas porções hidroxila está disponível para derivatização pelo precursor substituinte. Dependendo da metodologia sintética empregada, as porções substituintes podem ser distribuídas de forma aleatória ou de uma forma pouco ordenada entre as posições hidroxila disponíveis. Algumas realizações da presente invenção incluem uma molécula derivada da ciclodextrina, em que uma minoria das porções substituinte está localizada na posição C-6, e a maioria das porções substituintes está localizada na posição CPetição 870180166682, de 21/12/2018, pág. 53/158
31/102 e/ou C-3. Ainda, outras realizações da presente invenção incluem uma molécula derivada da ciclodextrina em que as porções substituintes são distribuídas substancialmente de maneira uniforme entre as posições C-2, C-3 e C-6.
[088] Uma composição de combinação da presente invenção pode ser preparada: Método I, derivatização direta de uma α-, β- ou γciclodextrina não derivatizada); ou Método II, derivatização adicional de um derivado de ciclodextrina previamente preparado.
[089] Os exemplos abaixo detalham diversos métodos para preparar uma composição SAE-CD. Em geral, um material de partida de ciclodextrina não derivatizada em meio aquoso neutro para alcalino é exposto ao precursor substituinte. O precursor substituinte pode ser adicionado progressivamente ou como um bolus, e o precursor substituinte pode ser adicionado antes, durante ou após a exposição do material de partida da ciclodextrina ao meio aquoso opcionalmente alcalino. O material alcalino adicional ou material de tamponamento pode ser adicionado conforme necessário para manter o pH dentro de um intervalo desejado. A reação de derivatização pode ser realizada em temperaturas ambiente a elevadas. Uma vez que a derivatização ocorreu no grau desejado, a reação é opcionalmente suprimida pela adição de um ácido. O meio de reação é ainda processado (por exemplo, a precipitação por solvente, filtração, centrifugação, evaporação, concentração, secagem, cromatografia, diálise e/ou ultrafiltração) para remover materiais indesejados e formar a composição desejada. Após o processamento final, a composição pode estar na forma de um sólido, líquido, semi-sólido, gel, xarope, pasta, pó, agregado, grânulo, pellet, comprimido, sólido reconstituível, suspensão, vidro, massa cristalina, massa amorfa, particulado, esfera, emulsão, ou uma massa úmida.
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32/102 [090] A presente invenção apresenta um processo para a fabricação de uma composição SAE-CD que compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina, opcionalmente, com um grau predeterminado de substituição, o processo compreende: combinar um material de partida de ciclodextrina não substituído com uma alquil sultona em uma quantidade suficiente para realizar o grau predeterminado de substituição, na presença de um hidróxido de metal alcalino; conduzir a sulfoalquilação da ciclodextrina em um pH de 9 a 11 até que a ciclodextrina não reagida residual seja inferior a 0,5% em peso, ou inferior a 0,1%; adicionar mais hidróxido em uma quantidade suficiente para atingir o grau de substituição e permitir que a sulfoalquilação proceda até o término; e adicionar mais hidróxido para destruir qualquer sultona residual.
[091] A adição de mais hidróxido pode ser realizada utilizando uma quantidade de hidróxido, e em condições (ou seja, quantidade de hidróxido adicionado, temperatura, tempo durante o qual a hidrólise da sultona é realizada) tais que o nível de sultona residual no produto bruto aquoso é reduzido para menos de 20 ppm ou menos de 2 ppm.
[092] É possível que o meio de reação ou a solução aquosa parcialmente purificada compreenda o agente sulfoalquilante não reagido. O agente sulfoalquilante pode ser degradado in situ pela adição de mais agente alcalinizante ou pelo aquecimento de uma solução contendo o agente. A degradação de um excesso de agente sulfoalquilante será requerida onde quantidades inaceitáveis de agente sulfoalquilante estão presentes no meio de reação após o término da mistura. O agente sulfoalquilante pode ser degradado in situ pela adição de mais agente alcalinizante ou pelo aquecimento de uma solução contendo o agente.
[093] A degradação pode ser realizada pela: exposição do meio de reação a uma temperatura elevada, de pelo menos 60° C, pelo menos, 65° C, ou 60° C a 85° C, de 60° C a 80° C e de 60° C a 95° C por um período de pelo
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33/102 menos 6 horas, pelo menos 8 horas, de 8 horas a 12 horas, de 6 horas a 72 horas ou de 48 horas a 72 horas, assim, a degradação do agente sulfoalquilante in situ e pela redução da quantidade ou eliminação do agente sulfoalquilante no aquoso líquido.
[094] Após a reação ter sido realizada conforme descrito no presente, o meio aquoso contendo o sulfoalquil éter ciclodextrina pode ser neutralizado a um pH de cerca de 7 de modo a suprimir a reação. A solução pode ser diluída em água a fim de reduzir a viscosidade, especialmente se uma purificação adicional for realizada. Outras purificações podem empregadas incluindo, mas sem limitação, a diafiltração em uma unidade da ultrafiltração para remover a solução de subprodutos da reação, tais como os sais (por exemplo, NaCl se o hidróxido de sódio foi utilizada como base) e outros subprodutos de baixo peso molecular. O produto pode ser ainda concentrado por ultrafiltração. A solução do produto pode então ser tratada com carvão ativado, a fim de melhorar a sua coloração, reduzir a carga microbiana, e remover substancialmente uma ou mais impurezas de degradação do fármaco. O produto pode ser isolado através de uma técnica de secagem adequada, tal como a liofilização, secagem por aspersão (spray drying) ou secagem em tambor a vácuo.
[095] A reação pode ser inicialmente preparada pela dissolução de um material de partida de α-, β-, γ-ciclodextrina não substituída em uma solução aquosa de base, normalmente um hidróxido, tal como o hidróxido de lítio, sódio ou potássio. A base está presente em uma quantidade catalítica (isto é, uma relação molar inferior a 1: 1 em relação à ciclodextrina), para obter um grau de substituição predeterminado ou desejado. Isto é, a base está presente em uma quantidade inferior a um equivalente molar para cada hidroxila que se buscou derivatizar na molécula de ciclodextrina. Uma vez que as ciclodextrinas se tornam cada vez mais solúveis em solução aquosa a medida que a
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34/102 temperatura é elevada, a mistura de reação aquosa contendo base e ciclodextrina deve ser elevada a uma temperatura de cerca de 50° C para garantir a dissolução completa. A agitação é geralmente utilizada durante todo o curso da reação de sulfoalquilação.
[096] Após o término da dissolução, a alquil sultona é adicionada para iniciar a reação de sulfoalquilação. A quantidade total de alquil sultona adicionada ao longo da reação será, em geral, superior ao valor estequiométrico necessário para completar a reação em relação à quantidade de ciclodextrina, uma vez que um pouco de alquilsultona é hidrolisada e/ou destruída/ degradada durante a reação de tal forma que não está disponível para uso na reação de sulfoalquilação. A quantidade exata de alquilsultona para a utilização em um grau desejado de substituição pode ser determinada através do uso da execução de testes. A quantidade total das alquil sultona necessária para completar a reação pode ser adicionada antes de iniciar a reação. Porque o sistema é aquoso, a reação é geralmente realizada a uma temperatura entre 50° C e 100° C. A reação pode ser realizada em uma temperatura inferior a 100° C, de modo que os equipamentos sob pressão especializados não são necessários. Em geral, a uma temperatura de 65° C e 95° C é adequada.
[097] Durante a fase inicial da reação (doravante referida como a fase de controle do pH), os cuidados devem ser tomados para controlar o pH e mantê-lo pelo menos básico, ou em um pH de cerca de 8 a cerca de 11. O monitoramento do pH pode ser feito convencionalmente ao utilizar um pHmetro padrão. O ajuste do pH pode ser realizado pela adição de uma solução aquosa de hidróxido, por exemplo, de uma solução de 10 a 15%. Durante a fase de controle do pH inicial, a ciclodextrina não reagida é reagida na medida em que menos de 0,5% em peso ou menos de 0,1% em peso de ciclodextrina não reagida permanece em solução. Substancialmente toda a carga inicial de ciclodextrina é, portanto, reagida ao ser parcialmente substituída, mas menos do
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35/102 que o grau de substituição desejado predeterminado. A ciclodextrina residual pode ser monitorada ao longo desta fase inicial, por exemplo, por HPLC, conforme descrito abaixo, até que um ponto final desejado inferior a 0,5%, ou inferior a 0,1% de material de partida de ciclodextrina residual tenha sido obtido. O pH pode ser mantido e/ou aumentado pela adição de hidróxido concentrado no meio de reação continuamente ou em quantidades menores como pequenos acréscimos. A adição em pequenos acréscimos é particularmente apropriada.
[098] Depois de um procedimento de sulfoalquilação ter sido padronizado ou otimizado, de modo que é sabido que quantidades particulares de reagentes podem ser combinadas em um procedimento que produz o grau desejado de substituição em conjunto com a ciclodextrina residual baixa, então, o procedimento pode simplesmente ser verificado ao final, ao contrário de todo ou durante o controle do pH inicial, para assegurar que um nível baixo de material de partida de ciclodextrina residual (não reagida) tenha sido alcançado. A seguinte tabela apresenta uma relação entre a quantidade de butano sultona carregada em um reator e o grau médio resultante da substituição do SAE-CD.
Butanosultona carregada (equivalente aproximado de BS por molar de ciclodextrina) ADS predeterminado corresponde aproximadamente a SAE-CD formado
2 2
3 3
4 4
5 5
6 5 - 5,5
7 5,5 a 6,5
8 6,5 a 7
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Butanosultona carregada (equivalente aproximado de BS por molar de ciclodextrina) ADS predeterminado corresponde aproximadamente a SAE-CD formado
9 7 - 8
12 8 - 9
[099] Observa-se que o pH inicial do meio de reação pode estar acima de 11, por exemplo, depois de combinar a carga inicial do material de partida da ciclodextrina e da base, mas antes da adição da alquil sultona. Depois de uma alquil sultona ter sido adicionada e do início da reação, no entanto, o pH cai rapidamente, necessitando de adição de base para manter um pH básico de cerca de 8 a cerca de 11.
[0100] Uma vez que o nível de ciclodextrina residual não reagida atingiu um nível desejado, por exemplo, abaixo de 0,5% em peso, durante a fase de controle do pH, o pH pode ser aumentado para acima de 11, por exemplo, um nível acima de 12, pela adição de base adicional para conduzir a reação até o final. O pH pode ser pelo menos 12 para que a reação continue em uma velocidade razoável, mas não tão alto que a alquil sultona não reagida seja hidrolisada rapidamente ao invés de reagir com a ciclodextrina. Durante esta última fase da reação, a substituição adicional da molécula de ciclodextrina é efetuada até o grau predeterminado de substituição ter sido atingido. A quantidade total de hidróxido adicionado ao longo da reação está normalmente na ordem da quantidade estequiometricamente necessária mais um excesso de 10 a 20% molar em relação à quantidade de alquil sultona empregada. A adição de mais do que um excesso de 10 a 20% também é viável. O ponto final da reação, conforme mencionado acima, pode ser detectado por HPLC. Uma temperatura adequada é de 65° C a 95° C. O sistema de HPLC tipicamente emprega uma coluna analítica de troca aniônica com detecção amperométrica
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37/102 pulsada (PAD). A eluição pode ser por gradiente através de um sistema de dois solventes, por exemplo, Solvente A sendo hidróxido de sódio aquoso a 25 mM (milimolar), e Solvente B sendo nitrato de sódio a 1 M em hidróxido de sódio a 250 mM.
[0101] Depois da reação de sulfoalquilação se completar e o ponto final da pouca ciclodextrina residual ter sido alcançado, o hidróxido adicional pode ser adicionado para destruir e/ou degradar qualquer sultona residual. O hidróxido adicional é normalmente adicionado em uma quantidade de 0,5 a 3 equivalentes molares em relação à ciclodextrina, e o meio de reação é deixado continuar o aquecimento de 65° C a 95° C, geralmente por 6 horas a 72 horas.
[0102] Depois da destruição da sultona residual, o produto bruto resultante pode ainda ser tratado para produzir um produto final ao ser diluído, diafiltrado para reduzir ou eliminar o produto dos componentes de baixo peso molecular, tal como os sais, concentrado, tratado com carbono e seco, em geral, a um nível inferior a 10% em peso de um material de partida de ciclodextrina corrigido para o teor de água.
[0103] O pH é inicialmente monitorado para garantir que ele permaneça em cerca de 8 a cerca de 11 a medida que a reação de derivatização do sulfoalquil éter procede. Neste estágio inicial, a adição de um hidróxido para facilitar a sulfoalquilação pode ser em etapas ou passo a passo. O monitoramento do pH da reação garante que a reação possa ser controlada de tal forma que todo o estoque inicial do material de partida da ciclodextrina seja essencialmente reagido à medida de realizar, em média, pelo menos uma substituição de sulfoalquila por molécula de ciclodextrina. Todo o reagente da ciclodextrina é, portanto, consumido no início do processo, de modo que o nível de ciclodextrina residual (não reagida) no produto bruto seja baixo em relação ao produto bruto produzido por um processo que retrata inicialmente a
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38/102 combinação de toda a quantidade estequiométrica ou do excesso de base com a ciclodextrina e a alquil sultona e permite a reação não controlada. Após a toda a carga do material de partida da ciclodextrina ter sido parcialmente reagida, o hidróxido restante pode ser adicionado para direcionar a reação para o final ao terminar a substituição sulfoalquila no grau predeterminado e desejado. Após a carga inicial de ciclodextrina ter sido consumida na primeira fase em pH controlado, a velocidade de adição de hidróxido não é crítica. Assim, o hidróxido pode ser adicionado (por exemplo, como uma solução) de forma contínua ou em fases distintas. Além disso, o pH do meio de reação deve ser mantido acima de cerca de 12 a fim de que a velocidade de reação seja comercialmente útil.
[0104] O controle do pH inicial fornece um meio para reduzir certos subprodutos a partir da mistura de reação. Por exemplo, um ácido é produzido como resultado da sulfoalquilação e o pH da mistura de reação tende a diminuir (ou seja, se torna mais ácido), a medida que a reação continua. Por um lado, a reação é mantida básica porque se o meio de reação se tornar ácido, então, a reação irá diminuir consideravelmente ou parar. Assim, o pH do meio de reação deve ser mantido a um nível de pelo menos 8 através da adição de hidróxido aquoso quando necessário. Por outro lado, se o pH for deixado exceder um certo nível, por exemplo, um pH superior a 12, então, a reação pode produzir um alto nível de subprodutos, tais como o 4-hidroxialquilsulfonato e bissulfoalquil éter, consumindo, portanto, o material de partida da alquilsultona. Ao monitorar o pH da solução de reação e manter o pH de 8 a 12, ou 8 a 11, a reação continua enquanto produz um nível relativamente baixo de subprodutos, e uma mistura de reação relativamente limpa contendo níveis relativamente baixos dos referidos sub-produtos é fornecida.
[0105] A referência acima a um reagente sendo fornecido em uma quantidade que é “estequiometricamente suficiente”, e similares, é com relação à quantidade de reagentes necessária para revitalizar completamente a
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39/102 ciclodextrina de interesse a um grau desejado de substituição. Conforme utilizado no presente, “um hidróxido de metal alcalino” se refere ao LiOH, NaOH, KOH, e similares. Se for desejado produzir um produto adequado para a administração parenteral, então, o NaOH pode ser utilizado.
[0106] O grau de substituição pode ser controlado utilizando quantidades correspondentemente menores ou maiores de alquil sultona, dependendo se um grau menor ou maior de substituição é desejado. Em geral, o grau de substituição que pode ser obtido é uma média de 4,5 a 7,5, 5,5 a 7,5, ou de 6 a 7,1.
[0107] O produto bruto do processo no presente, ou seja, o produto obtido após a destruição da alquilsultona residual, contém um menor nível de ciclodextrina residual do que aquela produzida por um processo em que a base é inicialmente adicionada em uma única carga, e é fornecido como uma característica adicional da presente invenção. O produto bruto produzido pelo processo da presente invenção geralmente contém menos de 0,5% em peso de ciclodextrina residual, ou menos de 0,1%. Conforme explicado abaixo, o produto bruto é também vantajoso na medida em que contém níveis muito baixos de alquilsultona residual.
[0108] Tipicamente, a solução do produto bruto de ciclodextrina aquosa obtida na sequência da destruição da alquilsultona residual é purificada por ultrafiltração, um processo em que o produto bruto é colocado em contato com uma membrana semipermeável, que passa as impurezas de baixo peso molecular através da membrana. O peso molecular das impurezas que passam através da membrana depende da exclusão do peso molecular para a membrana. Para a presente invenção, uma membrana com uma exclusão do peso molecular de 1.000 Daltons (“Da”) é normalmente empregada. As diafiltrações e/ou ultrafiltrações podem ser realizadas com as membranas de filtração com uma exclusão do peso molecular de 500 Da a 2.000 Da, 500 Da a
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1.500 Da, 750 Da a 1.250 Da, ou 900 Da a 1.100 Da, ou cerca de 1.000 Da. O produto desejado, que está retido é então tratado com carvão ativado para remover substancialmente as impurezas de degradação do fármaco. A solução do produto bruto de ciclodextrina aquosa (isto é, obtida após a destruição da alquil sultona residual mas antes da purificação) é vantajosa na medida em que contém menos de 2 ppm alquil sultona residual com base no peso da solução, menos de 1 ppm, menos de 250 ppb. A solução bruta também pode conter alquil sultona essencialmente não residual.
[0109] Um produto comercial final pode ser isolado neste momento por, por exemplo, filtração para remover o carvão ativado, seguido pela evaporação da água (através, por exemplo, da destilação, secagem por aspersão, liofilização, e similares). O produto final produzido pela presente invenção contém, vantajosamente, níveis residuais muito baixos de alquil sultona, por exemplo, menos de 2 ppm com base no peso do produto final seco (isto é, contendo menos de 10% em peso de água), a menos de 1 ppm, menos de 250 ppb, ou essencialmente sem alquil sultona residual. O produto final contendo menos de 250 ppb de alquil sultona é, portanto, fornecido como uma característica adicional da presente invenção. A alquil sultona é reduzida após o término da sulfoalquilação no grau desejado de substituição por um tratamento de hidrólise alcalina, conforme descrito anteriormente, isto é, pela adição de mais solução de hidróxido em uma quantidade e em condições suficientes para reduzir a quantidade de sultona não reagida no produto seco no nível desejado abaixo de 2 ppm, menos de 1 ppm, ou menos de 250 ppb.
[0110] O carvão ativado adequado para uso no processo da presente invenção pode ser livre de fosfato, e pode ser em pó, granular, uma suspensão ou calda produzida a partir do mesmo. Geralmente, o carvão ativado livre de fosfato é um carbono que não foi ativado utilizando o ácido fosfórico ou exposto ao mesmo.
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41/102 [0111] Uma grande variedade de carvão ativado está disponível.
Por exemplo, Norit-Américas comercializa mais de 150 classes diferentes e variedades de carvão ativado sob as marcas como Darco®, Hydrodarco®, Norit®, Bentonorit®, Petrodarco® e Sorbonorit®. Os carvões diferem no tamanho das partículas, na aplicação, no método de ativação e na utilidade. Por exemplo, alguns carvões ativados são otimizados para remoção da cor e/ou do sabor. Outros carvões ativados são otimizados para a remoção de proteínas, minerais e/ou porções de aminoácidos, ou para o clareamento das soluções.
[0112] Os carvões ativados adequados para o uso de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a: Darco® 4X12, 12x20, ou 20x40 ou granular da lignita, ativado por vapor (Norit Americas, Inc., Amersfoort, NE); Darco® S 51 HF (da lignita, vapor ativado, em pó) e carbono em pó ou granular Shirasagi® DC-32 da madeira, cloreto de zinco ativado (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japão).
[0113] O carbono que é ativado com ácido fosfórico, conforme utilizado no estado da técnica anterior para purificar as sulfoalquil éter ciclodextrinas é, em geral, indicado para o uso com a presente invenção, e inclui: Darco® KB-G, Darco® KB-B e Darco® KB-WJ, assim como Norit® CASP e Norit® CNL.
[0114] A velocidade de carregamento de carvão ativado depende, em última análise, da quantidade ou concentração de SAE-CD, dos agentes de formação de cor e dos agentes de degradação do fármaco em solução, bem como as propriedades físicas do carvão ativado utilizado. Em geral, a relação em peso de uma ciclodextrina para o carvão ativado é de 5:1 para 10:1, 6:1 para 9:1, 7:1 para 9:1, 8:1 para 9:1, 8,3:1 para 8,5:1, 8,4:1 para 8,5:1, ou 8,44:1 em peso por ciclo de tratamento.
[0115] Conforme utilizado no presente, o “ciclo de tratamento” se refere ao contato de uma quantidade predeterminada de uma composição de
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42/102 ciclodextrina com uma determinada quantidade de carvão ativado. Um ciclo de tratamento pode ser realizado como um tratamento único ou como um tratamento de passagem (reciclagem) múltiplo.
[0116] Os exemplos contidos no presente detalham os procedimentos utilizados para avaliar e comparar a eficiência de diferentes graus, lotes, fontes e tipos de carvão ativado na remoção de um ou mais componentes de degradação de fármacos e um ou mais componentes de formação da cor presentes em um meio do processo ou na solução de SAE-CD. Em geral, um meio ou solução do processo é tratado com carvão ativado e agitação por 120 min. Se uma forma solta, particulada ou em pó de carvão ativado for utilizada, ela pode ser removida por filtração de um líquido contendo o carbono através de um meio de filtração para fornecer a solução clarificada.
[0117] A membrana de filtração pode incluir o náilon, Teflon®, PVDF ou outro material compatível. O tamanho dos poros da membrana de filtração pode ser variado, conforme necessário, de acordo com o tamanho de partícula ou o peso molecular das espécies que estão sendo separadas a partir do SAE-CD em uma solução contendo o mesmo.
[0118] Os exemplos no presente detalham os procedimentos para a realização de uma ou mais separações e/ou purificações em um meio de reação aquoso da presente invenção. Uma solução da reação é diluída com solução aquosa e submetida à diafiltração, durante a qual o volume do retentado é mantido substancialmente constante. A diafiltração pode ser realizada sobre um filtro de 1.000 Da, tal que um ou mais componentes indesejáveis passam pelo filtro, mas a maioria do sulfoalquil éter presente na composição SAE-CD é retido no retentado ao invés de passar através do filtrado. A ultrafiltração é então realizada, permitindo que o volume do retentado diminua, concentrando, portanto, o retentado. Um filtro com uma exclusão do peso molecular de cerca de 1.000 Da também pode ser utilizado para a ultrafiltração. O retentado
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43/102 compreende o SAE-CD, que pode ser tratado com carvão ativado, tal conforme descrito no presente.
[0119] Um ou mais componentes indesejáveis podem incluir, mas sem limitação, as impurezas de baixo peso molecular (isto é, as impurezas com um peso molecular de cerca de 500 Da ou menos), solúveis em água e/ou íons insolúveis em água (isto é, sais), agentes sulfoalquilantes hidrolisados, 5(hidroximetil)-2-furaldeído, material de partida de ciclodextrina não reagido, espécies de ciclodextrina degradadas (por exemplo, espécies degradadas e/ou de anel aberto formadas a partir da ciclodextrina não reagida, da ciclodextrina parcialmente reagida e/ou SAE-CD), agente sulfoalquilante não reagido (por exemplo, 1,4-butano sultona) e suas combinações.
[0120] Em algumas realizações, as composições da presente invenção são substancialmente livres de um ou mais agentes de degradação do fármaco. A presença de um ou mais agentes de degradação do fármaco pode ser determinada, entre outros, por espectrofotometria UV/visível (“UV/vis”). Conforme utilizado no presente, um “agente de degradação do fármaco” se refere a uma espécie, porção, e similares, que degradam um componente ativo em solução aquosa. Em algumas realizações, uma espécie de degradação do fármaco possui uma absorção na região do espectro UV/visível, por exemplo, um máximo de absorção em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm.
[0121] Sem estar restrito a nenhuma teoria particular, um agente de degradação do fármaco, espécies ou porções podem incluir uma ou mais espécies de baixo peso molecular (por exemplo, espécies com um peso molecular inferior a 1.000 Da), tal como, mas não limitado a uma espécie gerada como um produto secundário e/ou produto de decomposição da mistura de reação. Como tal, as espécies de degradação do fármaco incluem, mas não estão limitados a, uma porção glicosídica, uma espécie de ciclodextrina de anel aberto, um açúcar redutor, um produto da degradação da glicose (por exemplo,
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3,4-didesoxiglucosona-3-eno, degradantes contendo carbonila, tal como o 2furaldeído, 5-hidroximetil-2-furaldeído e similares), e suas combinações.
[0122] Por “complexado” entende-se “ser parte de um clatrato ou complexo de inclusão com”, ou seja, um agente terapêutico “complexado” é parte de um clatrato ou complexo de inclusão com uma sulfoalquil éter ciclodextrina. O termo “porção principal” se refere a 50% ou mais em peso, ou em uma base molar. Portanto, a formulação de acordo com a presente invenção pode conter um agente ativo, do qual mais de cerca de 50% em peso está complexado com um sulfoalquil éter ciclodextrina. A porcentagem real do agente ativo que é complexado irá variar de acordo com a constante de ligação do equilíbrio de complexação que caracteriza a complexação de uma ciclodextrina específica com um agente ativo específico. A presente invenção também inclui as realizações em que o agente ativo não é complexado com a ciclodextrina ou em que apenas uma pequena porção do agente ativo é complexada com a sulfoalquil éter ciclodextrina. Deve ser observado que um sulfoalquil éter ciclodextrina pode formar uma ou mais ligações iônicas com um composto com carga positiva. Esta associação iônica pode ocorrer independentemente do composto com carga positiva ser complexado com a ciclodextrina por inclusão na complexação.
[0123] Entre outros usos, uma composição SAE-CD da presente invenção pode ser utilizada para solubilizar e/ou estabilizar uma variedade de diferentes materiais e preparar formulações para aplicações específicas. A composição SAE-CD presente pode fornecer maior solubilidade e/ou maior estabilidade química, termoquímica, hidrolítica e/ou fotoquímica de outros ingredientes em uma composição. Por exemplo, uma composição SAE-CD pode ser utilizada para estabilizar um agente ativo em um meio aquoso. Uma composição SAE-CD também pode ser utilizada para aumentar a solubilidade de um agente ativo em um meio aquoso.
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45/102 [0124] A composição SAE-CD da presente invenção inclui um ou mais agentes ativos. Um ou mais agentes ativos incluídos na composição da presente invenção pode possuir uma ampla gama de solubilidade em água, biodisponibilidade e hidrofilicidade. Os agentes ativos para que a presente invenção seja particularmente adequada incluem agentes terapêuticos insolúveis em água, pouco hidrossolúvel, levemente hidrossolúvel, moderadamente hidrossolúvel, hidrossolúvel, muito hidrossolúvel, hidrofóbico e/ou hidrofílico. Será entendido por um técnico no assunto regular que um ou mais agentes ativos presentes em uma composição da presente invenção são selecionados independentemente em cada ocorrência a partir de qualquer agente ativo conhecido e a partir daquele descrito no presente. Não é necessário que um ou mais agentes ativos formem um complexo com a sulfoalquil éter ciclodextrina, ou forme uma associação iônica com a sulfoalquil éter ciclodextrina.
[0125] Os agentes ativos geralmente incluem substâncias fisiologicamente ou farmacologicamente ativas que produzem um efeito ou efeitos sistêmico(s) ou localizado(s) sobre os animais e seres humanos. Os agentes ativos também incluem pesticidas, herbicidas, inseticidas, antioxidantes, instigadores de crescimento das plantas, agentes de esterilização, catalisadores, reagentes químicos, produtos alimentícios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, inibidores de esterilidade, instigadores da fertilidade, microorganismos, agentes flavorizantes, adoçantes, agentes de limpeza, agentes ativos farmaceuticamente eficazes e outros compostos para aplicações farmacêuticas, veterinárias, em horticultura, em casa, nos alimentos, na culinária, na agricultura, cosméticas, industriais, de limpeza, produtos de confeitaria e flavorizantes. O agente ativo pode estar presente em sua forma neutra, iônica, sal, básica, ácida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantiomericamente pura, racêmica, hidrato, quelato, derivado, análogo, ou outra forma comum.
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46/102 [0126] Os agentes ativos farmaceuticamente eficazes representativos incluem nutrientes e agentes nutricionais, agentes hematológicos, agentes endócrinos e metabólicos, agentes cardiovasculares, agentes renais e genitourinário, agentes respiratórios, agentes do sistema nervoso central, agentes gastrointestinais, agentes antifúngicos, agentes antiinfecciosos, agentes biológicos e imunológicos, agentes dermatológicos, agentes oftálmicos, antineoplásicos e agentes de diagnóstico. Os nutrientes exemplares e agentes nutricionais incluem os minerais, oligoelementos, aminoácidos, agentes lipotrópicos, enzimas e agentes quelantes. Os agentes hematológicos exemplares incluem os agentes hematopoiéticos, agentes antiplaquetários, anticoagulantes, derivados cumarínicos e indandiona, coagulantes, agentes trombolíticos, agentes antimaláricos, agentes hemorreológicos, agentes anti-hemofílicos, hemostáticos, expansores de plasma e hemina. Os agentes endócrinos e metabólicos exemplares incluem os hormônios sexuais, os agentes uterino-ativo, bisfosfonatos, agentes antidiabéticos, agentes de elevação da glicose, corticosteróides, esteróides adrenocorticais, o hormônio da paratireóide, fármacos da tiróide, hormônios de crescimento, hormônios hipofisários posterior, acetato de octreotida, imiglucerase, calcitonina de salmão, fenilbutirato de sódio, betaína anidra, bitartarato de cisteamina, benzoato de sódio e fenilacetato de sódio, mesilato de bromocriptina, cabergolina, agentes para gota, e antídotos. Os agentes antifúngicos adequados para o uso com a composição SAE-CD da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, posaconazol, voriconazol, clotrimazol, cetoconazol, oxiconazol, sertaconazol, tetconazol, fluconazol, itraconazol e miconazol. Os agentes antipsicóticos adequados para o uso com a composição SAE-CD da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, clozapina, proclorperazina, haloperidol, tioridazina, tiotixeno, risperidona,
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47/102 cloridrato de trifluoperazina, clorpromazina, aripiprazol, loxapina, loxitano, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona e ziprasidona [0127] Os agentes cardiovasculares exemplares incluem os agentes nootrópicos, agentes antiarrítmicos, agentes bloqueadores dos canais de cálcio, vasodilatadores, antiadrenérgicos/ simpatolíticos, antagonistas do sistema renina angiotensina, combinações do agente anti-hipertensivo, agentes para a feocromocitoma, agentes para emergências hipertensivas, agentes antihiperlipidêmicos, produtos de combinação anti-hiperlipidêmico, vasopressores utilizados em estado de choque, resinas de remoção do potássio, edetato dissódico, soluções cardioplégicas, agentes de persistência do canal arterial, e os agentes esclerosantes. Os agentes renal e genitourinário exemplares incluem os agentes cistite intersticial, fosfato de sódio de celulose, agentes anti-impotência, ácido acetohidroxâmico (aha), irrigantes geniturinário, agentes de depleção da cistina, alcalinizantes urinários, acidificantes urinários, anticolinérgicos, colinérgicos urinários, ligantes de fosfato polimérico, preparações vaginais e diuréticos. Os agentes respiratórios exemplares incluem os broncodilatadores, antagonistas receptores dos leucotrienos, inibidores da formação dos leucotrienos, produtos inalantes respiratórios, descongestionantes nasais, enzimas respiratórias, tensoativos pulmonares, anti-histamínicos, antitussígenos não narcóticos e expectorantes. Os agentes do sistema nervoso central exemplares incluem os estimulantes do CNS, analgésicos agonistas de narcóticos, analgésicos agonista-antagonista de narcóticos, analgésico central, acetaminofeno, salicilatos, analgésicos não narcóticos, agentes antiinflamatórios não esteroidais, agentes para enxaqueca, agente antiemético/ antivertigem, agentes ansiolíticos, antidepressivos, antipsicóticos, inibidores da colinesterase, sedativos e hipnóticos não barbitúricos, soníferos de venda livre, sedativos e hipnóticos barbitúricos, anestésicos gerais, anestésicos locais injetáveis, anticonvulsivantes, relaxantes musculares, antiparkinsonianos, fosfato de
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48/102 adenosina, estimulantes colinérgicos do músculo, disulfuram, dissuasores do fumo, riluzol, derivados do ácido hialurônico, e toxinas botulínicas. Os agentes gastrointestinais exemplares incluem os agentes H pilori, antagonistas H2 da histamina, inibidores da bomba de prótons, sucralfato, prostaglandinas, antiácidos, anticolinérgicos antiespasmódicos gastrointestinais, mesalamina, olsalazina de sódio, balsalazide dissódico, sulfasalazina, celecoxib, infliximab, maleato de tegaserod, laxantes, antidiarréicos, antiflatulência, inibidores da lipase, estimulantes do GI, enzimas digestivas, acidificantes gástricos, hidrocoleréticos, agentes solubilizantes do cálculo biliar, produtos para boca e garganta, desodorizantes sistêmicos e preparações anorretais. Os agentes antiinfecciosos exemplares, incluindo as penicilinas, cefalosporinas e antibióticos relacionados, carbapenem, monobactâmicos, cloranfenicol, quinolonas, fluoroquinolonas, tetraciclinas, macrolídeos, espectinomicina, estreptograminas, vancomicina, oxalodinonas, lincosamidas, aminoglicosídeos oral e parenteral, colistimetato de sódio, sulfato de polimixina b, bacitracina, metronidazol, sulfonamidas, nitrofuranos, metenaminas, antagonistas do folato, agentes antifúngicos, preparações antimaláricas, agentes antituberculose, amebicidas, agentes antivirais, antirretrovirais, hansenostáticos, antiprotozoários, antihelmínticos e agentes anti-infecciosos CDC. Os agentes biológicos e imunológicos exemplares, incluindo as imunoglobulinas, agentes de anticorpo monoclonal, antitoxinas, agentes para imunização ativa, extratos alergênicos, agentes imunológicos e agentes anti-reumáticos. Os agentes dermatológicos exemplares incluem as preparações anti-histamínicas tópicas, anti-infecciosos tópicos, agentes anti-inflamatórios, agentes antipsoriáticos, produtos antiseborréicos, arnica, adstringentes, de limpeza, capsaicina, agentes destrutivos, agentes de secagem, preparações de enzimas, imunomoduladores tópicos, agentes queratolíticos, complexos derivados do fígado, anestésicos locais tópicos, minoxidil, cloridrato de eflornitina, agentes de fotoquimioterapia,
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49/102 agentes de pigmento, produtos toxidendro tópicos, antagonista da pirimidina tópica, piritiona de zinco, retinóides, rexinóides, escabicidas/ pediculicidas, agentes de cura de feridas, emolientes, protetores, protetores solares, pomadas e bases de loção, esfregaços e linimentos, curativos e granulados e soluções fisiológicas irrigadoras. Os agentes oftálmicos exemplares incluem os agentes para glaucoma, estabilizadores de mastócitos, anti-sépticos oftálmica, agentes de fototerapia oftálmica, lubrificantes oculares, lágrimas artificiais, preparações oftálmicos hiperosmolar e produtos de lente de contato. Os agentes antineoplásicos exemplares incluem os agentes alquilantes, antimetabólitos, agentes antimitóticos, epipodofilotoxinas, antibióticos, hormônios, enzimas, produtos radiofarmacêuticos, complexos de coordenação de platina, antracenodiona, uréias substituídas, derivados da metilhidrazina, derivados da imidazotetrazina, agentes citoprotetores, inibidores da DNA topoisomerase, modificadores da resposta biológica, retinóides, rexinóides, anticorpos monoclonais, inibidores da proteína tirosina quinase, porfímero de sódio, mitotano (o,p'-ddd) e trióxido de arsênico. Os agentes de diagnóstico exemplares incluem os auxiliares de diagnóstico in vivo, diagnósticos biológicos in vivo e agentes radiopacos.
[0128] Os agentes ativos referidos acima não devem ser considerados exaustivos e são apenas exemplares de muitas realizações consideradas dentro do escopo da presente invenção. Muitos outros agentes ativos podem ser administrados com a formulação da presente invenção.
[0129] A formulação da presente invenção pode ser utilizada para fornecer dois ou mais agentes ativos diferentes. As combinações particulares de agentes ativos podem ser fornecidas em uma formulação da presente invenção. Algumas combinações de agentes ativos incluem: (1) um primeiro fármaco de uma primeira classe terapêutica e um segundo fármaco diferente da mesma classe terapêutica; (2) um primeiro fármaco de uma primeira
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50/102 classe terapêutica e um segundo fármaco diferente de uma classe terapêutica diferente, (3) um primeiro fármaco com um primeiro tipo de atividade biológica e um segundo fármaco diferente possuindo quase a mesma atividade biológica; e (4) um primeiro fármaco com um primeiro tipo de atividade biológica e um segundo fármaco diferente com um segundo tipo diferente de atividade biológica. As combinações exemplares de agentes ativos são descritas no presente.
[0130] Um agente ativo contido dentro de uma formulação da presente invenção pode estar presente como seu sal farmaceuticamente aceitável. Conforme utilizado no presente, “sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos derivados dos compostos descritos, em que o agente ativo é modificado através da reação com um ácido e/ou base, quando necessário, para formar um par ionicamente ligado. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário de um composto formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais não-tóxicos adequados incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como o clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfônico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular. Os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como os aminoácidos, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados para o uso com a presente invenção podem ser preparados utilizando um agente ativo que inclui um grupo básico ou ácido através de métodos químicos convencionais. Os sais de adição apropriados são encontrados em RemingtonS Pharmaceutical Sciences (17a
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51/102 ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985), a descrição relevante do qual é incorporada no presente como referência em sua totalidade.
[0131] A presente invenção está também direcionada a um método para estabilizar um agente ativo, o método compreende: fornecer uma composição SAE-CD que compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 A.U. devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAECD por mL de solução em uma célula que possui um trajeto óptico de 1 cm; e combinar a composição SAE-CD com um agente ativo.
[0132] O método de estabilização de um agente ativo pode ser realizado, em que a composição compreende um ou mais agentes ativos e uma composição SAE-CD compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de um fosfato está presente como uma solução seca, uma solução molhada, uma composição inalável, uma composição parenteral, uma solução sólida, uma mistura sólida, um granulado, um gel, e outras composições de agente ativo conhecidas pelos técnicos no assunto regulares.
[0133] Em algumas realizações, o método para estabilizar um agente ativo fornece cerca de 2% ou menos, cerca de 1,5% ou menos, cerca de 1% ou menos, ou cerca de 0,5% ou menos de uma impureza de degradação do fármaco, após uma composição, compreendendo um ou mais agentes ativos e uma composição SAE-CD compreendendo um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de um fosfato, ser mantida em uma temperatura de cerca de 80° C por um período de cerca de 120 minutos.
[0134] Da mesma forma, em algumas realizações, o método para estabilizar um agente ativo fornece cerca de um teste do agente ativo de cerca de 98% ou mais, cerca de 98,5% ou mais, cerca de 99% ou mais, ou cerca
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52/102 de 99,5% ou mais do agente ativo após a composição, compreendendo um ou mais agentes ativos e uma composição SAE-CD compreendendo um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de fosfato, ser mantida em uma temperatura de cerca de 80° C por um período de cerca de 120 minutos.
[0135] Em geral, o SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para estabilizar o agente ativo. Uma quantidade suficiente pode ser uma razão molar de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1, cerca de 0,5:1 a cerca de 10:1, cerca de 0,8:1 a cerca de 10:1, ou cerca de 1:1 a cerca de 5:1 (SAE-CD: agente ativo).
[0136] Uma ciclodextrina na composição da combinação não precisa se ligar com outro material, tal como um agente ativo, presente em uma formulação que o contenha. No entanto, se uma ciclodextrina se liga com outro material, tal ligação pode ser formada como resultado de uma complexação de inclusão, uma formação de pares de íon, uma ligação de hidrogênio e/ou uma interação de Van der Waals.
[0137] Uma ciclodextrina derivatizada aniônica pode complexar ou se ligar com um agente ácido ionizável. Conforme utilizado no presente, o termo agente ácido ionizável significa qualquer composto que se torna ou é ionizado na presença de um ácido. Um agente ácido ionizável compreende pelo menos um grupo funcional ácido ionizável que se torna ionizado quando exposto ao ácido ou quando colocado em um meio ácido. Os grupos funcionais ácido ionizáveis incluem uma amina primária, amina secundária, amina terciária, amônio quaternário, amina aromática, amina insaturada, tiol primário, tiol secundário, sulfônio, hidroxila, enol e outros conhecido pelos técnicos no assunto regulares.
[0138] O grau em que um agente ácido ionizável se liga através de ligação iônica não covalente em contraste com a formação da complexação de inclusão pode ser determinado espectrometricamente utilizando métodos tais
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53/102 como 1H-NMR, 13C-NMR, ou dicroísmo circular, por exemplo, e pela análise dos dados de solubilidade de fases para o agente ácido ionizável e a ciclodextrina derivatizada aniônica. O técnico no assunto regular será capaz de utilizar esses métodos convencionais para aproximar a quantidade de cada tipo de ligação que está ocorrendo em solução para determinar se a ligação entre as espécies está ocorrendo ou não predominantemente por ligação iônica não-covalente ou formação de complexos de inclusão. Em condições onde a ligação iônica nãocovalente predomina sobre a formação de complexos de inclusão, a quantidade de formação de complexos de inclusão, medida por RMN ou dicroísmo circular, será reduzida, embora os dados de solubilidade das fases indiquem uma ligação significativa entre as espécies nessas condições; além disso, a solubilidade intrínseca do agente ácido-ionizável, conforme determinado a partir dos dados de solubilidade das fases, será geralmente maior do que o esperado nessas condições.
[0139] Conforme utilizado no presente, o termo “ligação iônica não-covalente” se refere a uma ligação formada entre uma espécie aniônica e uma espécie catiônica. Uma ligação é não-covalente de tal forma que as duas espécies formam juntas um sal ou um par de íons. Uma ciclodextrina derivatizada aniônica fornece as espécies aniônicas do par de íons e o agente ácido ionizável fornece as espécies catiônicas do par de íons. Uma vez que uma ciclodextrina derivatizada aniônica é multivalente, um SAE-CD pode formar um par iônico com um ou mais agentes ácido ionizável ou catiônico.
[0140] Uma formulação líquida da presente invenção pode ser convertida a uma formulação sólida para reconstituição. Uma composição sólida reconstituível, de acordo com a presente invenção, compreende um agente ativo, uma ciclodextrina derivatizada e, opcionalmente, pelo menos outro excipiente farmacêutico. Uma composição reconstituível pode ser reconstituída com um líquido aquoso para formar uma formulação líquida que é preservada. A
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54/102 composição pode incluir uma mistura (mínima ou não presente de um complexo de inclusão) de uma ciclodextrina derivatizada sólida e um sólido contendo agente ativo e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmacêutico sólido, de modo que uma parte importante do agente ativo não é complexado com a ciclodextrina derivatizada antes da reconstituição. Alternativamente, a composição pode compreender uma mistura sólida de uma ciclodextrina derivatizada e um agente ativo, em que uma grande parte do agente ativo é complexado com a ciclodextrina derivatizada antes da reconstituição. Uma composição sólida reconstituível também pode compreender uma ciclodextrina derivatizada e um agente ativo, em que substancialmente todos ou pelo menos grande parte do agente ativo é complexado com a ciclodextrina derivatizada.
[0141 ] Uma composição sólida reconstituível pode ser preparada de acordo com qualquer um dos seguintes processos. Uma formulação líquida da presente invenção é primeiro preparada, em seguida, um sólido é formado por liofilização (freeze-drying), secagem por aspersão, liofilização por aspersão, precipitação antisolvente, secagem por aspersão asséptica, diversos processos utilizando fluidos supercrítico ou próximos ao supercrítico ou outros métodos conhecidos pelos técnicos no assunto regular para produzir um sólido para reconstituição.
[0142] Um veículo líquido incluído em uma formulação da presente invenção pode compreender um veículo aquoso líquido (por exemplo, água), um álcool aquoso, um solvente orgânico aquoso, um veículo líquido nãoaquoso e suas combinações.
[0143] A formulação da presente invenção pode incluir um ou mais excipientes farmacêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em um conservante convencional, agente antiespumante, antioxidante, agente tamponante, agente acidificante, agente alcalinizante, agente de expansão, corante, agente intensificador da complexação, crioprotetor, eletrólitos, glicose,
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55/102 agente emulsificante, óleo, plastificante, agente intensificador da solubilidade, estabilizante, modificador da tonicidade, aromas, adoçantes, adsorventes, antiaderente, ligante, diluente, excipiente de compressão direta, desintegrante, deslizante, lubrificante, opacificante, agente de polimento, agentes complexantes, fragrâncias, outros excipientes conhecido pelos técnicos no assunto regular para a utilização em formulações, e uma combinação dos mesmos.
[0144] Conforme utilizado no presente, o termo “adsorvente” significa um agente capaz de manter outras moléculas em sua superfície por meios físicos ou químicos (quimissorção). Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, carvão vegetal em pó e ativado e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0145] Conforme utilizado no presente, o termo “agente alcalinizante” significa um composto utilizado para fornecer um meio alcalino para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, a solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgânica, aminoácidos alcalinos e trolamina e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0146] Conforme utilizado no presente, o termo “agente acidificante” significa um composto utilizado para fornecer um meio ácido para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico e outros α-hidróxi ácidos, ácido clorídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido nítrico e outros conhecido pelos técnicos no assunto regulares.
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56/102 [0147] Conforme utilizado no presente, o termo “antiaderente” significa um agente que impede a aderência dos ingredientes da formulação de dosagem sólida em perfuradores e matrizes em uma máquina de comprimidos durante a produção. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o estearato de magnésio, talco, estearato de cálcio, behenato de glicerina, polietileno glicol, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, ácido esteárico e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0148] Conforme utilizado no presente, o termo “ligante” significa uma substância utilizada para provocar a adesão de partículas em pó nas formulações farmacêuticas sólidas. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, poli(vinilpirrolidona), um açúcar compressível, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, povidona e amido pré-gelatinizado e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0149] Quando necessário, os ligantes também podem ser incluídos nas formas de dosagem. Os ligantes exemplares incluem a acácia, tragacanto, gelatina, amido, materiais de celulose, tais como a metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico e seus sais, polietileno glicol, goma guar, polissacarídeo, bentonitas, açúcar, açúcar invertido, poloxâmeros (Pluronic® F68, Pluronic® F127), colágeno, albumina, gelatina, celulósicos em solventes não aquosos, suas combinações e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares. Outros ligantes incluem, por exemplo, o polipropileno glicol, copolímero de polioxietileno - polipropileno, éster de polietileno, éster de polietileno sorbitano, óxido de polietileno, suas combinações e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0150] Conforme utilizado no presente, um conservante convencional é um composto utilizado para pelo menos reduzir a velocidade com que aumenta a carga microbiana, mas mantém estável ou reduz a carga
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57/102 microbiana após a contaminação. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato de fenilmercúrio, acetato de fenilmercúrio, timerosal, metacresol, cloreto de miristilgama picolínio, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timol, e metil, etil, propil e butil parabenos e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares. Entendese que alguns conservantes podem interagir com o derivado de ciclodextrina reduzindo, deste modo, a eficácia do conservante. No entanto, ajustando a escolha do conservante e das concentrações de conservantes e dos derivados de ciclodextrina adequadamente, as formulações de conservantes podem ser obtidas.
[0151] Conforme utilizado no presente, o termo “solvente” ou “excipiente” significa uma substância inerte utilizada como um excipiente para criar o volume desejado, as propriedades de fluxo e as características de compressão na preparação de uma forma farmacêutica líquida ou sólida. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, um veículo líquido (por exemplo, água, álcool, solventes, e similares), fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, dextrose, carbonato de magnésio, sacarose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol e amido e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0152] Conforme utilizado no presente, o termo “excipiente de compressão direta” significa um composto utilizado nas formas farmacêuticas sólidas comprimidas. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o fosfato de cálcio dibásico e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0153] Conforme utilizado no presente, o termo “antioxidante” significa um agente que inibe a oxidação e, portanto, é utilizado para evitar a
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58/102 deterioração das preparações pelo processo oxidativo. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, a acetona, metabissulfito de potássio, sulfito de potássio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propila, ascorbato de sódio, citrato de sódio, sulfeto de sódio, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato formaldeído de sódio, ácido tioglicólico, EDTA, pentetato e metabissulfito de sódio e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0154] Conforme utilizado no presente, o termo “agente tamponante” significa um composto utilizado para resistir à mudança de pH após a diluição ou adição de ácido ou álcali. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o ácido acético, acetato de sódio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sódio, ácido bórico, borato de sódio, ácido cítrico, glicina, ácido maleico, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, ácido 4(2-hidroxietil)-1-piperazina etanosulfônico, ácido lático, ácido tartárico, metafosfato de fosfato, fosfato de potássio, acetato de sódio monobásico, bicarbonato de sódio, tris, tartarato de sódio e citrato de sódio anidro e hidratado e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0155] Um agente intensificador da complexação pode ser adicionado a uma formulação da presente invenção. Quando tal agente está presente, a proporção de ciclodextrina/ agente ativo pode ser alterada. Um agente intensificador da complexação é um composto, ou compostos, que melhora(m) a complexação do agente ativo com a ciclodextrina. Os agentes de intensificação da complexação adequados incluem um ou mais polímeros hidrossolúveis farmacologicamente inertes, ácidos hidróxi, e outros compostos orgânicos normalmente utilizados em formulações de conservantes para intensificar a complexação de um agente particular com ciclodextrinas.
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59/102 [0156] Os polímeros hidrofílicos podem ser utilizados como intensificadores da complexação, intensificadores da solubilidade e/ou agentes redutores da atividade de água para melhorar o desempenho das formulações contendo um conservante baseado em CD. Loftsson descreveu uma série de polímeros adequados para o uso combinado com uma ciclodextrina (não derivatizadas ou derivatizadas) para melhorar o desempenho e/ou as propriedades das ciclodextrinas. Os polímeros adequados são descritos em Pharmazie 56:146 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10o Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, 21 a 24 de maio, pág. 10 a 15 (2000); PCT Int'l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); patente EP 0.579.435; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, 31 de maio a 3 junho, 1998, pág. 261-264 (1999);
S.T.P. Pharma Sciences 9:231 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications): 24- 45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, 23 a 27 de agosto CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, 31 de março a 2 de abril, 1996, pág. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK, 15 a 17 de setembro, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143 (1996); patentes US 5.472.954 e US 5.324.718; Int. J. Pharm., 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); and Int. J. Pharm.
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110:169 (1994), todas as descrições são incorporadas no presente como referência, em sua totalidade.
[0157] Outros polímeros adequados são excipientes bem conhecidos comumente utilizados no campo das formulações farmacêuticas e estão incluídos, por exemplo, em RemingtonS Pharmaceutical Sciences, 18a ed., pág. 291 a 294, A. R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences, 3a ed., pág. 592 a 638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A. T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2a ed., pág. 281 a 334, MacMillan Press, London, UK (1988), as descrições dos quais são incorporados como referência, em sua totalidade. Ainda, outros polímeros adequados incluem polímeros solúveis em água natural, polímeros semisintéticos solúvel em água (tal como os derivados hidrossolúveis de celulose) e polímeros sintéticos solúveis em água. Os polímeros naturais incluem os polissacarídeos, tais como a inulina, pectina, derivados de algina (por exemplo, alginato de sódio) e agar e polipeptídeos, tais como a caseína e a gelatina. Os polímeros semi-sintéticos incluem os derivados de celulose, tal como a metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, seus éteres misturados, tal como a hidroxipropilmetilcelulose e outros éteres misturados, tais como a hidroxietiletilcelulose e hidroxipropiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose e seus sais, especialmente o carboximetilcelulose de sódio. Os polímeros sintéticos incluem derivados de polioxietileno (polietilenoglicóis) e derivados de polivinila (álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e sulfonato de poliestireno) e vários copolímeros de ácido acrílico (por exemplo, carbômero). Outros polímeros naturais, semi-sintéticos e sintéticos não nomeados no presente que satisfazem os critérios de solubilidade em água, aceitabilidade farmacêutica e inatividade farmacológica são igualmente considerados no âmbito da presente invenção.
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61/102 [0158] Conforme utilizado no presente, uma fragrância é uma substância ou combinação de substâncias relativamente volátil que produz um aroma, odor ou cheiro detectável. As fragrâncias exemplares incluem aquelas geralmente aceitas como seguras pela US Food and Drug Administration.
[0159] Conforme utilizado no presente, o termo “deslizante” significa um agente utilizado em formulações farmacêuticas sólidas para promover a fluidez da massa sólida. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, a sílica coloidal, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, silicato coloidal, fosfato de cálcio tribásico, hidrogel de silicone e outros materiais conhecidos por um técnico no assunto.
[0160] Conforme utilizado no presente, o termo “lubrificante” significa uma substância utilizada em formulações farmacêuticas sólidas para reduzir o atrito durante a compressão. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicol, talco, óleo mineral, ácido esteárico, estearato de zinco e outros materiais conhecidos por um técnico no assunto.
[0161] Conforme utilizado no presente, o termo “opacificante” significa um composto utilizado para produzir um revestimento opaco. Um opacificante pode ser utilizado sozinho ou em combinação com um corante. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o dióxido de titânio, talco e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0162] Conforme utilizado no presente, o termo “agente de polimento” significa um composto utilizado para fornecer um brilho atraente nas formas farmacêuticas sólidas. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, a cera de carnaúba, cera branca e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0163] Conforme utilizado no presente, o termo “desintegrante” significa um composto utilizado em formas farmacêuticas sólidas para promover
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62/102 a perturbação da massa sólida em partículas menores que são mais facilmente dispersas ou dissolvidas. Os desintegrantes exemplares incluem, a título de exemplo e sem limitação, os amidos, tal como o amido de milho, amido de batata, seus amidos pré-gelatinizados e modificados, adoçantes, argila, bentonita, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, ácido algínico, alginato de sódio, potássio polacrilina celulose (por exemplo, Amberlite®), alginatos, glicolato amido de sódio, gomas, ágar, guar, alfarroba, karaya, pectina, tragacanto, crospovidona e outros materiais conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0164] Conforme utilizado no presente, o termo “estabilizante” significa um composto utilizado para estabilizar o agente terapêutico com relação às características físicas, químicas ou processos bioquímicos que permitam reduzir a atividade terapêutica do agente. Os estabilizadores adequados incluem, a título de exemplo e sem limitação, a albumina, ácido siálico, creatinina, glicina e outros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sódio, óxido de zinco, sacarose, glicose, lactose, sorbitol, manitol, glicerol, polietileno glicol, caprilato de sódio e sacarina sódica e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0165] Conforme utilizado no presente, o termo “modificador da tonicidade” significa um composto ou compostos que podem ser utilizados para ajustar a tonicidade da formulação líquida. Os modificadores da tonicidade adequados incluem a glicerina, lactose, manitol, dextrose, cloreto de sódio, sulfato de sódio, sorbitol, trealose e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular. Em uma realização, a tonicidade da formulação líquida se aproxima da tonicidade do sangue ou do plasma.
[0166] Conforme utilizado no presente, o termo “agente antiespumante” significa um composto ou compostos que impedem ou reduzem a quantidade de espuma que se forma na superfície da formulação líquida. Os
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63/102 agentes antiespumantes adequados incluem a dimeticona, simeticona, octoxinol e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0167] Conforme utilizado no presente, o termo “agente de volume” significa um composto utilizado para adicionar volume ao produto sólido e/ou auxiliar no controle das propriedades da formulação durante a liofilização. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o dextrano, trealose, sacarose, polivinilpirrolidona, lactose, inositol, sorbitol, dimetilsulfóxido, glicerol, albumina, lactobionato de cálcio, e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0168] Conforme utilizado no presente, o termo “crioprotetor” significa um composto utilizado para proteger um agente terapêutico ativo da degradação física ou química durante o processo de liofilização. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o dimetilsulfóxido, glicerol, trealose, propileno glicol, polietileno glicol, e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0169] Conforme utilizado no presente, o termo “emulsificante” ou “agente emulsificante” significa um composto adicionado a um ou mais dos componentes da fase de uma emulsão com a finalidade de estabilizar as gotículas da fase interna dentro da fase externa. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, a lecitina, polioxiletileno-polioxipropileno éteres, monolaurato de polioxiletileno sorbitano, polissorbatos, ésteres de sorbitano, álcool estearílico, tiloxapol, tragacanto, goma xantana, goma arábica, ágar, ácido algínico, alginato de sódio, bentonita, carbômero, carboximetilcelulose de sódio, colesterol, gelatina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, octoxinol, álcool oleílico, álcool polivinílico, povidona, monoestearato de propilenoglicol, lauril sulfato de sódio, e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
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64/102 [0170] Um agente intensificador da solubilidade pode ser adicionado à formulação da presente invenção. Um agente intensificador da solubilidade é um composto, ou compostos, que melhora a solubilidade do agente ativo quando presente em uma formulação líquida. Quando tal agente está presente, a proporção de ciclodextrina/ agente ativo pode ser alterada. Os agentes intensificadores da solubilidade adequados incluem um ou mais solventes orgânicos, detergentes, sabões, tensoativos e outros compostos orgânicos normalmente utilizados em formulações parenterais para melhorar a solubilidade de um agente particular.
[0171] Os solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, etanol, glicerina, glicóis de polietileno, propileno glicol, poloxâmero, e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0172] As formulações que compreendem a composição SAECD da presente invenção podem incluir óleos (por exemplo, óleos fixos, óleos de amendoim, óleo de gergelim, óleo de algodão, óleo de milho, óleo de azeite e similares), ácidos graxos (por exemplo, o ácido oléico, ácido esteárico, ácido isosteárico, e similares), ésteres de ácidos graxos (por exemplo, o oleato de etila, miristato de isopropila, e similares), glicerídeos de ácidos graxos, glicerídeos de ácidos gordos acetilados e suas combinações. As formulações que compreendem a composição SAE-CD da presente invenção também podem incluir os alcoóis (por exemplo, etanol, /so-propanol, álcool hexadecílico, glicerol, propilenoglicol, e similares), cetais do glicerol (por exemplo, 2,2-dimetil-1,3dioxolano-4-metanol e similares), éteres (por exemplo, poli(etileno glicol) 450, e similares), hidrocarbonetos do petróleo (por exemplo, óleo mineral, vaselina, e similares), água, tensoativos, agentes de suspensão, agentes emulsificantes e suas combinações.
[0173] Deve ser entendido que os compostos utilizados no estado da técnica das formulações farmacêuticas servem, em geral, a uma
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65/102 variedade de funções ou propósitos. Assim, se um composto nomeado no presente for mencionado uma única vez ou for utilizado para definir mais de um termo no presente, sua finalidade ou função não deve ser interpretada como sendo limitado apenas àquele(s) propósito(s) ou função(ões).
[0174] As formulações que compreendem a composição SAECD da presente invenção também podem incluir o(s) sal(is) biológico(s), cloreto de sódio, cloreto de potássio, e outro(s) eletrólito(s).
[0175] Uma vez que alguns agentes ativos estão sujeitos à degradação oxidativa, uma formulação líquida de acordo com a presente invenção pode ser substancialmente livre de oxigênio. Por exemplo, o “headspace” (espaço vazio) de um recipiente contendo uma formulação líquida pode produzido sem oxigênio, substancialmente livre de oxigênio, ou de oxigênio reduzido pela purga do headspace com um gás inerte (por exemplo, nitrogênio, argônio, dióxido de carbono, e similares), ou por borbulhamento de um gás inerte através de uma formulação líquida. Para o armazenamento em longo prazo, uma formulação líquida contendo um agente ativo sujeito à degradação oxidativa pode ser armazenado em um ambiente livre de oxigênio ou de oxigênio reduzido. A remoção de oxigênio a partir da formulação irá intensificar a conservação da formulação contra micróbios aeróbicos; ao passo que, a adição de oxigênio na formulação irá intensificar a conservação contra os micróbios anaeróbicos.
[0176] A frase “farmaceuticamente aceitável” é utilizada no presente para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, no escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reações alérgicas, ou outro problema ou complicação, compatível com um benefício razoável/ relação de risco.
[0177] Conforme utilizado no presente, o termo “paciente” ou “indivíduo” é entendido como animais de sangue quente como os mamíferos, por
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66/102 exemplo, cães, gatos, ratos, porquinhos da índia, cavalos, vacas de bovinos, ovinos, não-humanos, e seres humanos.
[0178] A formulação da presente invenção compreende um agente ativo presente em uma quantidade eficaz. Pelo termo “quantidade eficaz” entende-se a quantidade ou o valor de agente ativo que é suficiente para provocar a resposta necessária ou desejada, ou em outras palavras, a quantidade que é suficiente para provocar uma resposta biológica sensível quando administrada a um indivíduo.
[0179] As composições da presente invenção podem estar presentes nas formulações de formas farmacêuticas, tais como, sólidos reconstituíveis, comprimidos, cápsula, pílulas, pastilha, adesivo, dispositivo osmótico, bastão, supositório, implante, goma, composição efervescente, líquidos injetáveis, solução oftálmica ou nasal, ou pós inaláveis ou soluções.
[0180] A presente invenção também apresenta métodos de preparação de uma formulação líquida que compreende um ou mais agentes ativos e uma composição SAE-CD, em que a composição SAE-CD compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de fosfato. Um primeiro método compreende: formar uma primeira solução aquosa compreendendo uma composição SAE-CD; formar uma segunda solução ou suspensão que compreende um ou mais agentes ativos; e misturar a primeira e segunda solução, para formar uma formulação líquida. Um segundo método semelhante compreende a adição de um ou mais agentes ativos diretamente em uma primeira solução sem a formação da segunda solução. Um terceiro método compreende a adição de uma composição SAE-CD diretamente na solução/ suspensão contendo um ou mais agentes ativos. Um quarto método compreende adicionar uma solução que compreende um ou mais agentes ativos a uma composição SAE-CD em pó ou particulada. Um quinto método compreende a adição de um ou mais agentes ativos diretamente em uma composição SAE-CD
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67/102 em pó ou particulada, e adicionar a mistura resultante em uma segunda solução. Um sexto método compreende a criação de uma formulação líquida por qualquer um dos métodos acima e depois isolar um material sólido por liofilização, secagem por aspersão, secagem por liofilização, aspersão-congelamentosecagem, precipitação antisolvente, um processo que utiliza um fluido supercrítico ou próximo do supercrítico ou outro método conhecido pelo pelos técnicos no assunto regular de produzir um pó para reconstituição.
[0181] As realizações específicas dos métodos de preparação de uma formulação líquida incluem aqueles em que: (1) O método ainda compreende a filtração estéril da formulação utilizando um meio de filtração com um tamanho de poro de 0,1 mm ou maior; (2) a formulação líquida é esterilizada por irradiação ou autoclavagem; (3) o método ainda compreende isolar um sólido a partir da solução; (4), a solução é purgada com nitrogênio e argônio ou outro gás inerte farmaceuticamente aceitável de tal forma que uma porção substancial do oxigênio dissolvido na solução e/ou na superfície de contato com a solução seja removido.
[0182] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica sólida reconstituível que compreende um ou mais agentes ativos, uma composição SAE-CD e, opcionalmente, pelo menos um outro excipiente farmacêutico. Quando esta composição é reconstituída com um líquido aquoso para formar uma formulação líquida conservada, ela pode ser administrada por injeção, infusão, por via tópica, por inalação ou por via oral a um indivíduo.
[0183] Algumas realizações da composição farmacêutica sólida reconstituível incluem aqueles em que: (1) a composição farmacêutica compreende uma mistura de uma composição SAE-CD e um sólido que compreende um ou mais agentes ativos e, opcionalmente, pelo menos, um excipiente farmacêutico sólido, de modo que uma maior parte do agente ativo
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68/102 não é complexado com um sulfoalquil éter ciclodextrina antes da reconstituição;
e/ou (2) a composição compreende uma mistura sólida de uma composição
SAE-CD e um ou mais agentes ativos, em que uma grande parte de um ou mais agentes ativos é complexada com a sulfoalquil éter ciclodextrina antes da reconstituição.
[0184] Uma composição da presente invenção pode ser utilizada em uma forma farmacêutica, uma composição farmacêutica ou qualquer outra combinação de materiais. Estas composições SAE-CD também são úteis como, mas não limitadas a, reagentes analíticos, adjuvantes e/ou aditivos de alimentos e cosméticos, e como agentes ambientais de limpeza.
[0185] Tendo em conta a descrição acima e os exemplos abaixo, um técnico no assunto regular será capaz de praticar a presente invenção, tal conforme reivindicado, sem experimentação indevida. O acima exposto será melhor compreendido com referência aos seguintes exemplos que detalham certos procedimentos para a preparação de moléculas, composições e formulações de acordo com a presente invenção. Todas as referências feitas a estes exemplos são para fins de ilustração. Os exemplos a seguir não devem ser considerados exaustivos, mas meramente indicativos de apenas algumas das muitas realizações contempladas pela presente invenção.
Exemplos
Exemplo 1
Preparação de uma Composição de SBE2,o-b-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0186] Uma composição SBE2-P-CD foi preparada pelo seguinte procedimento, em que um material de partida β-CD não derivatizado presente em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE para formar um SBE-e-CD com um grau médio de substituição de 2. O β-CD não derivatizado
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69/102 foi dissolvido em 6,5 equivalentes de solução aquosa de NaOH 3,6 N, à temperatura de 50° C, e agitado até completa dissolução. A temperatura da reação foi então aumentada de 70° C a 75° C. Dois (2) equivalentes de um agente sulfoalquilante (1,4-butanosultona) foram então adicionados ao longo de um período de 20 minutos. Os equivalentes totais do agente sulfoalquilante adicionado eram proporcionais ao grau de substituição do produto SAE-CD. O pH foi monitorado durante 4 horas e nunca ficou abaixo de 12. Uma segunda porção de 2,7 equivalentes de NaOH 3,5 M foi carregada e a reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 7 M em pH 6,5 - 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4hidroxibutano-1-sulfônico e/ou b/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras permeadas tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carvão ativado (0,12 g de carvão ativado/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6,5 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de uma solução a 50% por evaporação rotativa de 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para gerar o SBE2,ü-P-CD como um sólido branco.
Exemplo 2
Preparação de uma Composição de SBE3,i-b-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0187] Uma composição SBE3,1-P-CD foi preparada pelo procedimento a seguir, em que um material de partida β-CD não derivatizado presente em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE
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70/102 para formar um δβΕ-β-CD. O β-CD não derivatizado foi dissolvido em 6,5 equivalentes de solução aquosa de NaOH 3,6 N, à temperatura de 50° C e agitado até ser completamente dissolvido. A temperatura da reação foi então aumentada de 70° C a 75° C. Três (3) equivalentes de 1,4-butanosultona foram adicionados ao longo de um período de 15 minutos. A quantidade de equivalentes adicionados foi proporcional ao grau de substituição do produto final. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de
12. A segunda porção de 2,7 equivalentes de NaOH 3,5 M foi carregada e a reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 7 M em pH 6,5 - 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar, em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou P/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6,5 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de uma solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C e 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para gerar uma composição de SBE3,1-P-CD como um sólido branco.
Exemplo 3
Preparação de uma Composição de SBE4,i-b-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0188] Uma composição SBE4,1-P-CD foi preparada pelo procedimento a seguir, em que um material de partida de β-CD não derivatizado em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE para formar
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71/102 um δβΕ-β-CD. O β-CD não derivatizado foi dissolvido em 6,5 equivalentes de uma solução aquosa NaOH 3,6 N, à temperatura de 50° C e agitado até a completa dissolução. Uma vez que a dissolução foi concluída, a temperatura de reação foi aumentada de 70° C a 75° C. Quatro (4) equivalentes da 1,4butanosultona foram adicionados ao longo de um período de 20 minutos. A quantidade de equivalentes adicionada foi proporcional ao grau de substituição do produto final. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de 12. A segunda porção de 2,7 equivalentes de NaOH 3,5 M foi carregada e a reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 7 M em pH 6,5 - 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou bis-(4sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6,5 - 7,5). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotativa de 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um SBE4,1-e-CD como um sólido branco.
Exemplo 4
Preparação de uma Composição de SBE4,7-b-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0189] Uma composição de SBE4,7-e-CD foi preparada pelo procedimento a seguir, em que um material de partida de β-CD não derivatizado presente em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE
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72/102 para formar um δβΕ-β-CD. O β-CD não derivatizado foi dissolvido em 11 equivalentes de soluções aquosas NaOH 3,8 N, aquecido e agitado até a completa dissolução. Uma vez que a dissolução foi concluída, a temperatura de reação foi aumentada de 70° C a 80° C. Seis (6) equivalentes da 1,4butanosultona foram adicionados ao longo de um período de 20 minutos. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de 13. A reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 8,4 M em pH 6,5 - 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar, em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença de ácido hidroxibutano-1-sulfônico e/ou bis-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6,5 - 7,5). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotatória de 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um sólido branco de SBE4,7-CD-p.
Exemplo 5
Preparação de uma Composição de SBE6,2-b-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0190] Uma composição SBE6,2-P-CD foi preparada pelo procedimento a seguir, em que um material de partida de β-CD não derivatizado presente em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE para formar um SBE-e-CD. O β-CD não derivatizado foi dissolvido em 11 equivalentes de solução aquosa de NaOH 3,7 N, à temperatura de 50° C, e agitado até completa dissolução. Uma vez que a dissolução foi concluída, a temperatura de reação foi aumentada de 70° C a 75° C. Então, 6,8 equivalentes
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73/102 de 1,4-butanosultona foram adicionados ao longo de um período de 35 minutos. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de 12,9. A reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 7 M em pH 6,5 - 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença de ácido hidroxibutano-1-sulfônico e/ou b/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras do permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carvão ativado (0,12 g de carvão ativado/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6,5 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de uma solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um SBE62-P-CD como um sólido branco.
Exemplo 6
Preparação de uma Composição de SBE6,8-b-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0191] Uma composição SBE6,8-P-CD foi preparada pelo procedimento a seguir, em que um material de partida de β-CD não derivatizado presente em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE para formar um SBE-e-CD. O β-CD não derivatizado foi dissolvido em 6,5 equivalentes de solução aquosa de NaOH 3,7 N, à temperatura de 50° C, e agitado até completa dissolução. Uma vez que a dissolução foi concluída, a temperatura de reação foi aumentada de 70° C a 75° C. Então, 8,7 equivalentes de 1,4-butanosultona foram adicionados ao longo de um período de 40 minutos. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de 8,6. A
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74/102 segunda porção de 4,4 equivalentes de NaOH 3,9 M foi carregada e a reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 7 M entre 6,5 a 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou b/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras do permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6,5 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotativa de 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para gerar o SBE6,8-P-CD como um sólido branco.
Exemplo 7
Preparação de uma Composição de SBE4,2-r-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0192] Uma composição SBE4,2-y-CD foi preparada pelo procedimento a seguir, em que um material de partida de CD-y não derivatizado presente em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE para formar um SBE-y-CD. O y-CD não derivatizada foi dissolvido em 6,5 equivalentes de solução aquosa de NaOH 3,9 N, aquecido a 70° C, e agitado até a completa dissolução. Uma vez que a dissolução foi concluída, a temperatura de reação foi aumentada de 70° C a 75° C. Então, 4,2 equivalentes de 1,4butanosultona foram adicionados ao longo de um período de 110 minutos. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de 12,6. A segunda porção de 4,2 equivalentes de NaOH 6,3 M foi carregada e a reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação
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75/102 foi resfriada e diluída em água (cerca de um terço do volume total de reação). A solução foi ainda tratada com carbono (0,07 g de carbono/ grama de ciclodextrina), neutralizada com HCl 2,5 M em pH 6 - 6,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 650 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou õ/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 μm e neutralizada (pH 6 - 6,5). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotativa de 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um SBE4 2 CD-γ como um sólido branco.
Exemplo 8
Preparação de uma Composição de SBE4,8-r-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0193] Uma composição de SBE4,8-y-CD foi preparada pelo procedimento a seguir, em que um material de partida γ-CD não derivatizado presentes em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE para formar um SBE-y-CD. O γ-CD não derivatizado foi dissolvido em 6,5 equivalentes de solução aquosa NaOH 4 N, aquecido a 70° C, e agitado até completa dissolução. Uma vez que a dissolução foi concluída, a temperatura de reação foi aumentada de 70° C a 75° C. Então, 4,5 equivalentes de 1,4butanosultona foram adicionados ao longo de um período de 103 minutos. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de 12,4. A segunda porção de 4,3 equivalentes de NaOH 6,3 M foi carregada e a reação foi deixada continuar a 70° C, pelo menos, mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de um terço do volume total de reação). A
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76/102 solução foi ainda tratada com carbono (0,11 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), neutralizada com HCl 2,5 M em pH 6-6,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 650 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou b/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizado (pH 6 - 6,5). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um SBE4,8-y-CD como um sólido branco.
Exemplo 9
Preparação de uma Composição de SBEs.s-r-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0194] Uma composição SBE5,8-y-CD foi preparada pelo procedimento a seguir, em que um material de partida de CD-y não derivatizado presente em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE para formar um SBE-y-CD. O y-CD foi dissolvido em 6,5 equivalentes de solução aquosa de NaOH 4 N, aquecido a 70° C, e agitado até completa dissolução. Uma vez que a dissolução foi concluída, a temperatura de reação foi aumentada para 70° C e 75° C. Então, 5,8 equivalentes de 1,4-butanosultona foram adicionados ao longo de um período de 77 minutos. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de 11,5. Uma segunda porção de 4 equivalentes de NaOH
6,3 M foi carregada e a reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de um terço do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 2,5
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M em pH 7 - 7,25, tratada com carvão ativado (0,08 g de carvão ativado/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 500 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4hidroxibutano-1-sulfônico e/ou h/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 pm. A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um SBE5,8-y-CD como um sólido branco.
Exemplo 10
Preparação de uma Composição de SBE6,i-r-CD com um Perfil de Distribuição Monomodal [0195] Um SBE6,i-y-CD foi preparado pelo procedimento a seguir, em que um material de partida de CD-y não derivatizado presente em um meio alcalino aquoso foi derivatizado com um precursor SBE para formar um SBE-y-CD. O y-CD foi dissolvido em 6,2 equivalentes de solução aquosa de NaOH 4 N à temperatura ambiente e agitado até a completa dissolução. Então, 6,5 equivalentes de 1,4-butanosultona foram adicionados. O pH foi monitorado durante as 4 primeiras horas e nunca caiu abaixo de 11. Uma segunda porção de 3,8 equivalentes de NaOH 6,3 M foi carregada e a reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A solução foi neutralizada com HCl 4,9 M em pH 6 - 6,5, tratada com carvão ativado (0,08 g de carvão ativado/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 500 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma
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78/102 ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou bis(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi neutralizada (pH 6 - 6,5) e filtrada através de um filtro de 0,22 pm. A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotativo a 50° C e 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um SBE6,i-y-CD como um sólido branco.
Exemplo 11
Preparação do SBE-b-CD com um Perfil de Distribuição Bimodal e um APADS de 4,6 [0196] Um SBE-p-CD (AP-ADS 4,6) bimodal exemplar foi produzido utilizando o seguinte, em que a β-ciclodextrina foi dissolvido em 6,5 equivalentes de NaOH 3,6 N. Esta solução foi adicionada ao longo de um período de 30 minutos a uma mistura agitada de 6,5 equivalentes de 1,4-butanosultona e 4,4 equivalentes de NaOH 4,2 N de 70° C a 75° C. A reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 7,3 M em pH 6,5 - 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou bis-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotativa de 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um sólido branco AP-ADS 4,62 bimodal SBE-e-CD.
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Exemplo 12
Preparação do SBE-b-CD com um Perfil de Distribuição Bimodal e um APADS de 6,6 [0197] Um SBE-p-CD (AP-ADS 6,6) bimodal exemplar foi produzido utilizando o seguinte, em que uma β-ciclodextrina foi dissolvida em 12,6 equivalentes de NaOH 3,7 N. Esta solução foi adicionada ao longo de um período de 30 minutos em 6,5 equivalentes de 1,4-butanosultona agitada de 70° C a 75° C. A reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução foi neutralizada com HCl 7,3 M em pH 6,5 - 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou bis-(4sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C e 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um sólido branco AP-ADS 6,6 bimodal SBE-p-CD.
Exemplo 13
Preparação do SBE-b-CD com um Perfil de Distribuição Bimodal e um APADS de 6,9 [0198] Um exemplar bimodal SBE-p-CD (AP-ADS 6.9) foi produzido utilizando o seguinte, em que uma β-ciclodextrina foi dissolvida em
10,9 equivalentes de NaOH 3,8 N. Esta solução foi adicionada ao longo de um período de 65 minutos em 6,5 equivalentes de 1,4-butanosultona agitada de 70°
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C a 75° C. A reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina). A solução foi filtrada, diluída em água (cerca de um vigésimo do volume total de reação). A solução foi ainda neutralizada com HCl 8,25 M em pH 6 - 7 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 650 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4hidroxibutano-1-sulfônico e/ou d/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e pela osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um sólido branco AP-ADS 6,9 bimodal SBE-p-CD.
Exemplo 14
Preparação do SBE-r-CD com um Perfil de Distribuição Bimodal e um AP-ADS de 3,8 [0199] Um exemplar bimodal SBE-y-CD (AP-ADS 3,8 foi produzido utilizando o seguinte, em que uma y-ciclodextrina foi dissolvida em 12,5 equivalentes de 3,7 N NaOH. Esta solução foi adicionada ao longo de um período de 30 minutos em 4,25 equivalentes de 1,4-butanosultona agitada de 65° C a 72° C. A reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e neutralizada com HCl 8,9 M em pH 6,5 - 7,5. A solução foi diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução resultante foi filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A s olução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase
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81/102 nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou bis-(4sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouca ou nenhuma presença de íons. A solução foi ainda tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um sólido branco AP-ADS 3,8 bimodal SBE-y-CD.
Exemplo 15
Preparação do SBE-r-CD com um Perfil de Distribuição Bimodal e um APADS de 6,5 [0200] Um exemplar bimodal SBE-y-CD (AP-ADS 6,5) foi produzido utilizando o seguinte, em que uma y-ciclodextrina foi dissolvida em
12,5 equivalentes de NaOH 3,7 N. Esta solução foi adicionada ao longo de um período de 35 minutos em 6,5 equivalentes de 1,4-butanosultona agitada de 67° C a 74° C. A reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e neutralizada com HCl 8,5 M em pH 6,5 - 7,5. A solução foi diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução resultante foi filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1sulfônico e/ou bis-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C a 60°
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C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um sólido branco AP-ADS 6,5 bimodal SBE-y-CD.
Exemplo 16
Preparação do SBE-r-CD com um Perfil de Distribuição Bimodal e um AP-ADS de 6,9 [0201 ] Um exemplar bimodal SBE-y-CD (AP-ADS 6,9) foi produzido utilizando o seguinte, em que uma y-ciclodextrina foi dissolvida em 12,5 equivalentes de 3,7 N NaOH. Esta solução foi adicionada ao longo de um período de 38 minutos a 10 equivalentes de 1,4-butanosultona agitada de 66° C a 73° C. A reação foi deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e neutralizada com HCl 8,5 M em pH 6,5 - 7,5. A solução foi diluída em água (cerca de metade do volume total de reação). A solução resultante foi filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução foi purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 1.000 MWCO. O ponto final da ultrafiltração foi determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido
4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou õ/s-(4-sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução foi ainda tratada com carbono (0,12 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6 - 7). A solução resultante foi concentrada a cerca de solução a 50% por evaporação rotatória, 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução foi liofilizada para produzir um sólido branco AP-ADS 6,9 bimodal SBE-y-CD.
Exemplo 17
Determinação da Solubilidade do Agente Ativo [0202] A avaliação comparativa do efeito de solubilização de diferentes composições de sulfoalquil éter ciclodextrina sobre produtos farmacêuticos agentes ativos foi determinada conforme segue. Uma solução estoque de 0,04 M para cada ciclodextrina selecionada foi preparada com água purificada. A limpidez
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83/102 das soluções foi determinada por inspeção visual ou instrumental. Uma solução clara é pelo menos clara por inspeção visual a olho nu. Cada agente farmacêutico ativo, testado em duplicata, foi combinado com 2 mL ou 4 mL de uma solução aquosa SAECD.
[0203] Os agentes farmacêuticos ativos foram pesados em quantidades acima de sua solubilidade antecipada, e colocados em frascos de Teflon® com tampa de rosca. Os agentes ativos estavam presentes em quantidades de pelo menos 3 mg/mL. Cada frasco foi então preenchido com a quantidade adequada de solução de ciclodextrina (2 mL ou 4 mL). Os frascos foram centrifugados e sonicados para auxiliar a molhar o sólido com o fluido. Os frascos foram então colocados em um agitador de laboratório ou um misturador de rolos para equilíbrio. Os frascos foram inspecionados visualmente de tempo em tempo para assegurar que os sólidos foram sendo adequadamente molhados e em contato com o fluido. O líquido dentro dos frascos foi então amostrado periodicamente para determinar a concentração do agente ativo farmacêutico presente na solução. As amostras foram medidas tipicamente em intervalos de 24 horas.
[0204] A amostragem dos frascos para determinar a solubilidade do agente ativo foi realizada por meio de decantação de 1 mL de solução do frasco seguido por centrifugação opcional. O sobrenadante removido foi então filtrado utilizando um filtro de seringa de 0,22 pm, e diluído com a fase móvel a uma concentração adequada na curva padrão. As amostras foram então analisadas por HPLC para determinação a concentração dos derivados de fármacos solubilizados.
Exemplo 18
Determinação da Umidade [0205] O procedimento a seguir foi utilizado para avaliar o teor de umidade dos derivados da ciclodextrina. As determinações foram realizadas em duplicata de 250 mg de cada um utilizando um Brinkman Karl-Fischer
Coulometer (Brinkman Instruments Co., IL). Um peso conhecido de sólido de
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84/102 ciclodextrina foi adicionado ao Coulometer Karl-Fischer e a quantidade total de água na amostra foi medida. A quantidade total de água presente foi então convertida em um percentual do sólido para fornecer a porcentagem do teor de umidade da amostra.
Exemplo 19
Análise por Eletroforese Capilar [0206] O procedimento a seguir foi utilizado para analisar as composições SAE-CD derivadas por eletroforese capilar. Um sistema de eletroforese capilar Beckman P/ACE 2210 acoplado com um detector de absorção de UV (instrumentos de Beckman, Inc., Fullereton, CA) foi utilizado para analisar as soluções de SBE-p-CD e seus derivados SBE-y-CD. As separações foram realizadas a 25° C utilizando um capilar de sílica fundido (com um diâmetro interno de 50 pm, um comprimento total de 57 cm, e um comprimento efetivo de 50 cm) com um tampão de corrida de pH ajustado de 30 mM de ácido benzoico e 100 mM de Tris (ir/s-hidroximetil aminometanol).
[0207] O capilar foi tratado com a seguinte seqüência de lavagem antes de cada injeção de água, NaOH 0,01 N, e tampão de corrida. O detector foi fixado em 214 nm. A tensão era de 30 kV. As amostras foram introduzidas através de injeções de pressão: 20 segundos a 0,5 psi.
Exemplo 20 [0208] Uma composição derivada de α-CD, com um perfil de distribuição monomodal pode ser preparada de acordo com um dos Exemplos 1-10 ou qualquer um dos métodos da literatura citados no presente, exceto que α-CD seria utilizado no lugar da β-CD ou γ-CD. Um exemplar SBE^-CD é produzido utilizando o seguinte, no qual uma α-ciclodextrina em meio alcalino aquoso é derivatizada com um precursor SBE para formar o SBE^-CD. A α-CD é dissolvida em solução aquosa de NaOH, aquecida a 70° C e agitada até a completa dissolução. Depois da dissolução completa, a temperatura de reação é aumentada de 70° C a 75° C. Então,
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85/102 a 1,4-butanosultona foi adicionada ao longo de um período de pelo menos 30 minutos. O pH é monitorado durante as primeiras 4 horas e a reação é deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação é resfriada e diluída em água (cerca de um terço do volume total de reação). A solução é tratada com carbono (0,07 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), neutralizada com HCl em pH 6 - 6,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução é purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 650 MWCO. O ponto final da ultrafiltração é determinada por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou do bis-(4sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinham pouco a nenhum íon presente. A solução é filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6 - 6,5). A solução resultante é concentrada de cerca de uma solução de 50% por evaporação rotativa de 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução é liofilizada para produzir um sólido branco SBE-a-CD.
Exemplo 21
Preparação da Composição de Combinação com um Perfil de Distribuição Bimodal [0209] Uma batelada previamente preparada da composição derivada de ciclodextrina, com um perfil de distribuição monomodal ou bimodal, é colocada em um meio líquido de solução alcalina. Um precursor substituinte é colocado em um meio líquido opcionalmente alcalino, em um recipiente. O meio alcalino contendo composição derivada de ciclodextrina é adicionado ao meio contendo o precursor substituinte em gotas, em porções, de modo semi-contínuo ou contínuo por um período de tempo suficiente, a uma temperatura suficiente, e um pH suficiente para formar um meio de reação compreendendo uma composição de combinação com um perfil de distribuição bimodal ou trimodal, respectivamente. Por exemplo, a batelada dissolvida da composição derivatizada é adicionada durante um período de pelo menos 30 minutos no precursor substituinte. O pH é monitorado
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86/102 durante as primeiras 4 horas e a reação é deixada continuar a 70° C por pelo menos mais 16 horas. A mistura de reação é resfriada e diluída em água (cerca de um terço do volume total de reação). A composição de combinação é, opcionalmente, ainda purificada para remover os componentes indesejáveis e/ou adicionar os componentes desejados. Por exemplo, a solução é ainda tratada com carbono (0,07 grama de carbono/ grama de ciclodextrina), neutralizada com HCl em pH 6,5 - 7,5 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução é purificada por ultrafiltração utilizando uma membrana de 650 MWCO. O ponto final da ultrafiltração é determinado por eletroforese capilar em que o filtrado não mostrou nenhuma ou quase nenhuma presença do ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico e/ou bis-(4sulfobutil)éter dissódico, e por osmolaridade, em que as amostras de permeado tinha pouco ou nenhuma presença de íons. A solução é filtrada através de um filtro de 0,22 pm e neutralizada (pH 6 - 6,5). A solução resultante é concentrada cerca de uma solução de 50% por evaporação rotatória, 50° C a 60° C em um vácuo inferior a 30 mmHg. A solução é liofilizada para produzir um sólido branco SBE-a-CD.
Exemplo 22
Síntese do SBE6,6-b-CD [0210] Uma composição de SBE6,6-P-CD foi sintetizada de acordo com o procedimento a seguir, em que a β-ciclodextrina no meio alcalino aquoso foi derivatizada com um precursor SBE para formar a SBE6.6-P-CD. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi preparada ao carregar 61,8 kg de hidróxido de sódio de 433 kg de água da solução 12,5% p/p. Os conteúdos do reator foram aquecidos de 40° C a 50° C antes do início da adição de 270 kg de β-CD durante 30 a 60 minutos. A temperatura da reação foi ajustada para 65° C a 95° C antes da adição de 259 kg de 1,4-butanosultona 30 a 60 minutos. Durante as próximas 6 horas, o pH da solução foi mantido acima de 9, utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Após a reação, um adicional de 13,5 kg de hidróxido de sódio em solução a 20% foi carregado na reação. Os índices foram mantidos de 70° C a 80° C até que o nível
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87/102 residual de 1,4-butanosultona era suficientemente baixo. Os conteúdos foram resfriados a menos de 30° C e a solução de reação foi ajustada em pH 6,5 - 7,5 com solução aquosa de ácido clorídrico. Este processo gerou 350 a 450 kg de SAE-CD.
Exemplo 23
Diafiltração e Ultrafiltração do SBE6,6-b-CD [0211] O SBE6 6-p-CD do Exemplo 22 foi purificado pelo procedimento a seguir. A solução de reação foi diluída em 800 kg de água. A solução foi transferida e posteriormente diluída em 500 kg de água. A diafiltração foi iniciada através de um sistema de ultrafiltração automatizado Millipore Helicon utilizando 1.000 MWCO membranas de celulose regenerada enrolada em espiral com pelo menos 750 ft2 da área da membrana e a manutenção de um volume de solução constante (± 1%) até uma amostra ter 25 ppm ou menos de cloreto de sódio. A solução foi concentrada por ultrafiltração até que uma massa de solução adequada foi obtida.
Exemplo 24
Processamento do carbono SBE6,6-b-CD da Presente Invenção [0212] Na sequência da diafiltração e da ultrafiltração no Exemplo 23, o SBE6,6-P-CD foi purificado por carbono pelo procedimento a seguir. A coluna foi carregada com 32 kg (cerca de 11 a 12% em peso (11,8 - 12% em peso) da quantidade inicial de β-ciclodextrina) de carvão ativado granular Shirasagi® DC32 e lavada com água até que as amostras de lavagem possuíssem uma condutividade constante. A proporção de SBE6,6-e-CD de carvão ativado era de cerca de 8,4:1 a 8,5:1 (cerca de 8,44:1). Depois de lavada, a solução de reação foi passada (reciclada) através do carbono por pelo menos 2 horas para concluir um primeiro ciclo de tratamento.
[0213] Uma segunda coluna foi carregada com 32 kg (cerca de 11 - 12% em peso da quantidade inicial de ciclodextrina-β) de carvão ativado granular Shirasagi® DC32 e lavada com água até que as amostras de lavagem possuírem
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88/102 uma condutividade constante. Depois de lavada, a solução foi passada através do carbono por pelo menos 2 horas para completar um segundo ciclo de tratamento.
Exemplo 25
Concentração e Isolamento SBE6,6-b-CD [0214] As soluções SBE6,6-P-CD tratadas com carbono preparadas no Exemplo 24 foram concentradas e isoladas utilizando o seguinte procedimento: uma solução SBE6,6-P-CD foi filtrada através de filtros 0,65 pm e 0,22 pm e concentrada à pressão reduzida de -0,6 a -0,7 bar em uma temperatura de 65° C a 72° C, com agitação de 70 rpm a 100 rpm, até uma solução com uma concentração SBE6,6-P-CD de 50% p/p ser obtida. A solução concentrada foi resfriada abaixo de 60° C e, em seguida, filtrada através de filtros de 0,65 pm e 0,22 pm. A solução foi filtrada, em seguida, seca por aspersão utilizando um sistema de secador spray fluidizado (“FSD”) a uma temperatura de entrada de 170° C, uma pressão inicial de 20 bar, e câmaras 1-3 com pontos de ajuste de 125° C, 105° C e 100° C, respectivamente.
Exemplo 26
Determinação do Padrão de Substituição da Ciclodextrina por 1H-RMN, 13CRMN, COSY-RMN e HMQC em um Instrumento Bruker Avance® 400 ou 500 em Soluções D2O [0215] A determinação do padrão de substituição é realizada de acordo com o método do Exemplo 6 do documento WO 2005/042584, as descrições relevantes do mesmo são incorporadas como referência.
Exemplo 27
Processamento do Carbono Comparativo SBE6,6-b-CD [0216] Um SBE6,6-P-CD exemplar foi purificada por carbono pelo seguinte procedimento: a coluna foi carregada com 32 kg (cerca de 11 - 12% em peso (11,8 - 12% em peso) do valor inicial de β-ciclodextrina no Exemplo 22) de carvão ativado granular Shirasagi® DC32 e lavada totalmente com água até
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89/102 que as amostras de lavagem possuíssem uma condutividade constante. Após lavada, a solução de reação foi passada através do carbono por pelo menos 2 horas.
Exemplo 28
Análise de Impureza SBE6,6-b-CD I [0217] As amostras de SBE6,6-P-CD foram tratadas uma ou duas vezes com carvão ativado de acordo com Exemplos 27 e 24, respectivamente, concentradas e isoladas pelo processo descrito no Exemplo 25, e foram então analisadas por espectrofotometria UV/vis. A análise foi realizada através da dissolução de uma quantidade adequada de SBE6,6-P-CD em água (por exemplo, 0,1 g a 6 g de SBE6,6-P-CD, corrigida para o teor de água, dissolvido em 10 mL de água) para fornecer soluções contendo de 1% a 60% p/p de ciclodextrina derivatizada.
[0218] As soluções de ciclodextrina tratadas com carbono foram analisadas em um espectrofotômetro UV/Vis Perkin Elmer Lambda 35, varredura de 190 a 400 nm em uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. As amostras foram branqueadas com a água antes da análise. O espectro de absorção UV/vis de diferentes concentrações de soluções SBE6,6-CD-P após um e dois tratamentos de carvão ativado é fornecido graficamente nas Figuras 1 e 2, respectivamente, que fornecem uma representação gráfica dos lotes SBE6,6-P-CD, após um ou dois tratamentos de carbono analisados pelo método UV. Com referencia à Figura 1, os dados mostram que uma maior concentração de impurezas com uma absorção na região do UV/visível do espectro está presente quando uma solução SBE6,6-P-CD é tratada apenas uma vez com carvão ativado. Com referência à Figura 2, os dados mostram que um segundo tratamento de carbono reduz o nível de impurezas de absorvem UV/vis em no mínimo cinco vezes ou mais.
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Exemplo 29
Análise da Impureza SBE6,6-b-CD II método de Análise do Colorímetro [0219] As amostras δΒΕε,ε-β-Οϋ foram analisadas por um colorímetro Hunter Labs utilizando o seguinte procedimento: as soluções 50% p/p foram preparadas pela dissolução de 15 gramas de SBE6,6-P-CD (corrigido para o teor de água) em 30 mL de da água. As soluções preparadas foram analisadas em um colorímetro Hunter Lab UltraScan® utilizando o software universal Labs Hunter, versão 4.10. O instrumento foi padronizado com as soluções de cor compatíveis com USP, sulfato cúprico CS, cloreto férrico CS e cloreto de cobalto CS. As amostras foram adicionadas a uma célula de Hunter 1 cm. Quanto maior o valor do DE, mais visível a cor de uma solução. Portanto, o SBE6,6-CD-p de lote no 17CX01.HQ00025 continha a cor mais visível enquanto o SBE6,6-P-CD lote no 17CX01.HQ00029 continha a cor menos visível. O SBE6,6-P-CD de lote no 17CX01.HQ00041 era levemente superior ao lote no 17CX01.HQ00029, mas continha cerca de cinco vezes menos impurezas com uma absorção na região ultravioleta do espectro. A tabela abaixo contém os dados obtidos através da análise de lotes SAE-CD com um ou dois tratamentos de carbono analisados pelo colorímetro Hunter.
Descrição da Amostra L A DE
50% p/p 17CX01.HQ00041 96,85 -0,29 0,24
50% p/p 17CX01.HQ00029 96,88 -0,32 0,16
50% p/p 17CX01.HQ00025 96,24 -0,39 1,98
L = luminosidade; 100 para branco perfeito e 0 para preto;
a = mede a vermelhidão quando positiva, cinza quando zero, e esverdeado quando negativa;
b = mede amarelado quando positiva, cinza quando zero, azulado quando negativa;
DE = Diferenças Total V(ÁL2 + Áa2 + Áb2) do Padrão
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Exemplo 30
Análise da Impureza SBE6,6-b-CD III [0220] Uma amostra de SBE6,6-CD-p exemplar foi analisada por espectrofotometria UV/Vis utilizando o seguinte procedimento: uma solução 50% p/p de SBE6,6-P-CD foi preparada pela dissolução de 54,1 gramas de SBE6,6-P-CD, corrigida para o teor de água, em uma solução cáustica de 12,5 gramas de hidróxido de sódio em 100 mL de água. A solução inicial foi analisada em espectrofotômetro UV/Vis Perkin Elmer Lambda 35, de varredura a partir de 190 nm até 400 nm a uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. A amostra foi branqueada com água antes da análise. A solução foi colocada em estufa a 60° C por até 168 horas. As amostras da solução foram analisadas em 24 horas, 72 horas, 96 horas e 168 horas.
[0221] A Figura 3 apresenta uma representação gráfica dos resultados do estresse térmico e cáustico sobre as composições SBE6,6-PCD. Com referência à Figura 3, os dados mostram que dentro de 24 horas, uma absorção significativa em um comprimento de onda de 245 nm até 270 nm se formou, e que essa absorção aumenta com o tempo de exposição térmica e cáustica. Por 168 horas (7 dias), a absorção máxima no comprimento de onda de 245 nm até 270 nm aumentou a uma magnitude igual à absorção com um máximo de cerca de 230 nm. Também é importante observar que a absorção no comprimento de onda de 320 nm e 350 nm também aumenta com o tempo de exposição. Os dados mostram que as impurezas de degradação do fármaco possuindo uma absorção no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm, bem como um agente de formação de cor com uma absorção no comprimento de onda de 320 nm a 350 nm, aumenta a concentração ao longo do tempo sob exposição às condições de calor e/ou cáustica.
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Exemplo 31
Estabilidade da Formulação SBE6,6-b-CD [0222] A avaliação comparativa da estabilidade de vários lotes de SBE6,6-P-CD que foram submetidos a um tratamento simples ou duplo com carvão ativado (para os Exemplos 27 e 24, respectivamente) foram formulados com glicocorticóides (budesonida) e um excipiente (água), e foram analisados por HPLC. O procedimento geral é fornecido abaixo.
[0223] As soluções SBE6,6-P-CD (7,5% p/p, formuladas com SBE6,6-P-CD lote no 17CX01 .HQ00025, 17CX01 .HQ00029 e 17CX01 .HQ00041), foram preparadas pela dissolução de cerca de 7,5 gramas de SBE6,6-P-CD (corrigido para o teor de água) em 100 mL de água. Um glicocorticóide foi pesado em quantidades superiores ao das solubilidades previstas, diretamente em recipientes de Teflon® com tampa de rosca. Cerca de 275 mg/mL do esteróide glicocorticóide foi vigorosamente agitado por 2 horas em um recipiente de vidro âmbar. No final do tempo de agitação, a solução de glicocorticóide foi filtrada utilizando um filtro de seringa de 0,22 pm.
[0224] As amostras de solução de controle foram retiradas antes da autoclavagem. Alíquotas das soluções foram autoclavadas por quatro ciclos de 20 minutos a 121° C. As amostras foram então analisadas por HPLC para determinar o conteúdo do teste e o nível de impurezas formadas durante os ciclos de aquecimento. As amostras da solução SBE6,6-P-CD foram preparadas e analisadas em espectrofotômetro UV/Vis Perkin Elmer Lambda 35, de varredura de 190 nm a 400 nm a uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm para determinar o teor de UV.
Condições de HPLC do Esteróide Glicocorticóides
Instrumento: Shimadzu Prominence®
Coluna: GL Ciência INERTSIL® S-3 (4,6 mm x 250 mm x 5 pm)
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Instrumento: Shimadzu Prominence®
Fase móvel A: 64% fosfato amortecedor/ 33,5% acetonitrila/ 2,5% metanol
Fase móvel B: 47,5% fosfato amortecedor/ 50% acetonitrila/ 2,5% metanol
Comprimento de onda: 240 nm
Taxa de fluxo: 1,5 mL/min
Coluna temperatura: 40°C
Volume de injeção: 50pL
Análise UV da Solução SBE6,6-b-CD
SBE6,6-e-CD Lot No. UV Análises (Max Abs @ T=245-270nm)
50% p/p 17CX01.HQ00041 0,130
50% p/p 17CX01.HQ00029 0,339
50% p/p 17CX01.HQ00025 0,652
Teste e Análise da Impureza do SBE6,6-b-CD/ Glicocorticosteróide
Estressado pelo Calor
Impurezas Teste
Lote No. A B1 F-GS1 S-GS3 GS T otal Δ
Área % Área % Área % Área % Área % %
Glucocorticosteróide (“GS”) padrão 0,001 0,127 51,888 47,497 99,385 0
17CX01.HQ00025a,* 0,010 0,132 51,799 47,483 99,282 0,103
17CX01.HQ00025b,* 0,096 0,134 32,879 36,213 69,092 30,293
17CX01.HQ00029a,* 0,003 0,140 51,784 47,498 99,282 0,103
17CX01.HQ00029b 0,207 0,164 50,656 46,86 97,516 1,869
17CX01.HQ00041a,* 0,001 0,130 51,778 47,526 99,304 0,081
17CX01.HQ00041b 0,058 0,139 38,138 39,791 77,929 21,456
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- Impureza B foi identificada como a S-11-ceto-derivados do glucocorticosteroide.
- “R-GS” se refere ao R-enantiômero do glucocorticosteroide
- “S-GS” se refere ao S-enantiômero do glucocorticosteroide * - Lote nos 17CX01.HQ00025 e 17CX01.HQ00041 foram submetidos a um único tratamento com carvão ativado (vide Exemplo 27), enquanto o lote no 17CX01.HQ00029 foi submetido a um tratamento de carbono ativado duas vezes (vide Exemplo 24).
a - conforme medido inicialmente (t = 0).
b - tratamento por 80 minutos a 121° C.
Os resultados do estudo mostram que as composições de SBE6,6β-CD que contêm uma pequena quantidade de impurezas de degradação do fármaco UV-ativo fornecem formulações API mais estáveis e menor degradação API. A adição de uma cor da solução SBE6,6-CD-e mais alta não dita um maior nível de impurezas de glucocorticosteróide. Além disso, com base na estabilidade dos glucocorticosteróides, o SBE6,6-CD-e lote no 17CX01.HQ00041 foi significativamente melhor em estabilizar os isômeros dos glucocorticosteróide do que o SBE6,6-CD-e lote no 17CX01.HQ00025.
Exemplo 32
Estabilidade de Formulação SBE6,6-b-CD com Antifúngico Triazólico API [0225] As composições SBE6,6-e-CD que se submeteram ao tratamento simples ou duplo com carvão ativado (conforme os Exemplos 27 e 24, respectivamente) foram formuladas com um API antifúngico triazólico (posaconazol, que foi adquirido da Schering-Plough como uma suspensão oral aquosa, Noxafil®) e a estabilidade da formulação API foi determinada por análise colorimétrica Hunter e HPLC. O processo de formulação é fornecido abaixo.
[0226] As amostras de solução aquosa de um antifúngico triazólico API (5 mg/mL) e uma composição SBE6,6-e-CD (100 mM, pH 3) foram
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95/102 preparadas utilizando o δΒΕε,ε-Οϋ-β de lotes nos 17CX01.HQ00044, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00033 e 17CX01.HQ00029. Todas as amostras das soluções foram filtradas através de filtro de PVDF de 0,22 pm, além de separados em frascos. A absorção UV/vis de uma porção das soluções inicial foi medida utilizando uma célula de 1 cm Hunter em um espectrofotômetro UV/Vis Perkin Elmer Lambda 35 de varredura de 190 nm a 400 nm em uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm, e analisadas em um colorímetro Hunter UltraScan Labs® utilizando o software universal Labs Hunter, versão 4.10. As amostras foram branqueadas com água antes da medição. As porções remanescentes das amostras foram então colocadas em uma estufa a 60° C por 7 dias e, em seguida, novamente analisadas para a mudança de cores utilizando o mesmo procedimento. Os dados são apresentados nas tabelas a seguir.
Soluções iniciais SBE6,6-b-CD: Análise UV/vis
30% SBE6,6-p-CD Solução Lote No. Condição de transformação do carbono Análises UV (Abs Max a λ = 245 - 270 nm)
17CX01.HQ00044 2 Tratamentos granular de carbono (SHIRASAGI® DC-32) 0,05
17CX01.HQ00037 2 Tratamentos granular de carbono (SHIRASAGI® DC-32) 0,11
17CX01.HQ00035 2 Tratamentos granular de carbono (SHIRASAGI® DC-32) 0,16
17CX01.HQ00033 1 Tratamentos granular de carbono (SHIRASAGI® DC-32) 0,25
17CX01.HQ00029 1 Tratamentos granular de carbono (Shirasagi® DC-32) 0,32
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96/102
Análise de Cor da Solução SBE6,6-b-CD
SBE6,6-e-CD (100mM) Cond. Processamento do carbono T=0 (DE) T=7 dias a 60°C (DE)
17CX01.HQ00044 2 Tratamentos granular do carbono (Shirasagi® DC-32) 0,08 0,01
17CX01.HQ00037 2 Tratamentos granular do carbono (Shirasagi® DC-32) 0,12 0,15
17CX01.HQ00035 2 Tratamentos granular do carbono (Shirasagi® DC-32) 0,09 0,18
17CX01.HQ00033 1 Tratamentos granular do carbono (Shirasagi® DC-32) 0,2 0,41
17CX01.HQ00029 1 Tratamentos granular do carbono (Shirasagi® DC-32) 0,12 0,38
L = clareza; 100 para o branco perfeito e 0 para preto;
a = mede a vermelhidão quando positiva, cinza quando zero, e esverdeado quando negativa;
b = mede amarelado quando positiva, cinza quando zero, azulado quando negativa;
DE = Diferenças Total V(ÁL2 + Áa2 + Áb2) do Padrão
Análise da Cor da Solução de Triazol API/SBE6,6-b-CD
Formulação Análises UV/Vis (DE)
T=0 (DE) T=7 dias a 60°C (DE)
17CX01.HQ00044 0,46 4,37
17CX01.HQ00037 0,2 3,76
17CX01.HQ00035 0,24 4,43
17CX01.HQ00033 0,45 5
17CX01.HQ00029 0,36 6,26
L = clareza; 100 para o branco perfeito e 0 para preto;
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97/102 a = mede a vermelhidão quando positiva, cinza quando zero, e esverdeado quando negativa;
b = mede amarelado quando positiva, cinza quando zero, azulado quando negativa;
DE = Diferenças Total V(ÁL2 + Áa2 + Áb2) do Padrão
Triazol API/SBE6,6-b-CD - Análise do Teste API Triazol
SBE6,6-e-CD Lote No. Teste do Triazol API
T = 0 T = 7 dias a 60°C (DE) Δ Teste (t = 0 t = 7 dias)
17CX01.HQ00044 99,94% 99,80 0,14
17CX01.HQ00037 99,98% 99,61 0,36
17CX01.HQ00035 99,97% 99,60 0,37
17CX01.HQ00033 99,96% 99,60 0,36
17CX01.HQ00029 99,95% 99,57 0,38
[0227] A análise UV demonstrou que as impurezas UV-ativas presentes na composição inicial de SBE6,6-P-CD são muito mais baixas quando uma composição da ciclodextrina é tratada duas vezes com carvão ativado. A análise da cor Hunter da composição de SBE6,6-P-CD sozinho, assim como as amostras de formulação triazol API/SBE6,6-P-CD indicaram valores DE inferiores àqueles dos lotes SBE6,6-P-CD, que foram processados através de um duplo tratamento de carbono ativado. Havia pouca diferença entre o teor no teste de triazol API antes e depois do teste de estresse de 7 dias a 60° C. Assim, os níveis mais baixos de impureza na composição SBE6,6-P-CD que foi tratada duas vezes com carvão ativado resultam em um nível reduzido de degradação do API triazol, bem como a formação reduzida de agentes de formação de cor.
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98/102
Exemplo 33
SBE6,6-CD-b DS Submetido ao Tratamento Térmico e de Carbono [0228] O efeito do aquecimento de uma composição derivada da ciclodextrina da presente invenção foi estudado conforme segue. A composição SBE6,6-P-CD preparada de acordo com o Exemplo 22 foi dissolvida em solução aquosa e analisada utilizando a espectrofotometria UV/vis. Especificamente, uma solução 30% p/p de β-ciclodextrina foi preparada pela dissolução de 70 gramas de SBE6,6-P-CD de lote no 17CX01 .HQ00044 (corrigido para o teor de água) em 230 mL de água. Esta solução inicial foi analisada em espectrofotômetro UV/Vis Perkin Elmer Lambda 35 de varredura de 190 nm a 400 nm em uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. A amostra foi branquada com água antes da análise. A solução foi aquecida com agitação a 70° C por 48 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e dividida. Para cada uma das soluções divididas, foi adicionado o carvão ativado granular Shirasagi® DC32 pré-lavado. As soluções SBE6,6-P-CD foram agitadas por 3 horas, e depois o carvão ativado foi filtrado utilizando um filtro de 0,22 pm de PVDF. As soluções foram analisadas através de um espectrofotômetro UV/vis Perkin Elmer Lambda 35 de varredura de 190 nm a 400 nm em uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. As amostras foram branqueadas com água antes da análise.
[0229] Os dados são representados graficamente na Figura 4. Referindo-se à Figura 4, a absorção UV/vis da solução antes do tratamento com calor (+ + + +), imediatamente após 48 horas de tratamento com calor ( ) e após a exposição ao carvão ativado em uma carga de 0,24% p/p (........), 10% p/p (---------—), 25% p/p (♦ ♦ ♦ ♦), e 50% p/p (O O O O), (de acordo com a concentração de
SBE6,6-P-CD) ser fornecida. Os dados mostram que a exposição da solução SBE6,6β-CD ao calor por 48 horas resultou em um aumento significativo (cerca de 95%) na absorção máximo em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm. No entanto, o tratamento com carvão ativado diminui a absorção nesta faixa de comprimento de
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99/102 onda. Assim, a impureza de degradação do fármaco possuindo uma absorção no comprimento de onda de 245 nm a 270 nm aumenta com o aquecimento, mas podem ser removida através do tratamento com carbono.
Exemplo 34
SBE6,6-b-CD DS e Estabilidade API [0230] A avaliação comparativa de diversos lotes de SBE6,6-P-CD tratados com um tratamento de carbono simples ou duplo com uma API de antipsicóticos (aripiprazol) foram analisados por espectrofotometria UV/vis e análise HPLC. O procedimento geral utilizado para avaliar a estabilidade das formulações/API SBE6,6-P-CD é fornecido abaixo.
[0231] As amostras que compreendem soluções aquosas de API (aripiprazol) foram preparadas com uma concentração API de 7,5 mg/mL e uma concentração SBE6,6-P-CD de 150 mg/mL. O ácido tartárico foi adicionado à água até dissolver, e o SBE6,6-P-CD foi então adicionado à solução de ácido tartárico. A API foi então adicionada às soluções, e dissolvida em cerca de 10 minutos das adições. A mistura foi agitada por cerca de 1 hora, aquecida e tratada e, em seguida, filtrada através de um filtro estéril. Este processo foi realizado utilizando os seguintes lotes de SBE6,6-P-CD, alguns dos quais foram submetidos a um único tratamento com carvão ativado e outros foram submetidos a dois tratamentos com carvão ativado (SBE6,6-P-CD lote nos 17CX01.HQ00021, 17CX01.HQ00025, 17CX01.HQ00029, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00036, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00038,
17CX01.HQ00039, 17CX01.HQ00040, 17CX01.HQ00041, 17CX01.HQ00042,
17CX01.HQ00043 e 17CX01.HQ00044). As amostras das soluções foram colocadas em uma câmara de estabilidade a 50° C por até 9 semanas. As amostras foram retiradas em 4 semanas e novamente em 9 semanas e a análise HPLC foi realizada para determinar o grau de degradação do API.
[0232] As amostras de solução aquosa foram analisadas por espectrofotometria UV/vis utilizando o seguinte procedimento. Uma solução de β
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100/102 ciclodextrina 30% p/p foi preparada pela dissolução dos lotes de SBE6,6-P-CD acima (corrigido para teor de água) em água. A solução foi analisada em uma célula de 1 cm utilizando o espectrofotômetro UV/vis Perkin Elmer Lambda 35 de varredura de 190 a 400 nm em uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. As amostras foram branqueadas com água antes da análise. As tabelas a seguir incluem os dados deste estudo.
Resumo do Lote SBE6,6-b-CD e Teor de UV
30% SBE6,6-p-CD Solução Lote N° Tratamento de carbono SAE-CD UV Análises (Max Abs a λ =245-270nm)
17CX01.HQ00021 1 0,21
17CX01.HQ00025 1 0,44
17CX01.HQ00029 1 0,21
17CX01.HQ00035 2 0,16
17CX01.HQ00036 2 0,14
17CX01.HQ00037 2 0,15
17CX01.HQ00038 2 0,1
17CX01.HQ00039 2 0,09
17CX01.HQ00040 2 0,09
17CX01.HQ00041 2 0,08
17CX01.HQ00042 2 0,07
17CX01.HQ00043 2 0,1
17CX01.HQ00044 2 0,05
Análise da Impureza SAE-CD e API
SBE6,6-e-CD (150 mg/mL) API (7,5 mg/mL) Teste API
T=0 T=4 sem a 50°C ΔΤ este ( t = 0 t = 4 semanas) T=9 sem a 50°C ΔΤ este (t = 0 t = 9 sem)
17CX01.HQ00021 0,05 0,90 0,85 1,24 1,19
17CX01.HQ00025 0,00 1,08 1,08 1,42 1,42
17CX01.HQ00029 0,23 1,04 0,81 1,52 1,29
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101/102
SBEe,6-e-CD (150 mg/mL) API (7,5 mg/mL) Teste API
T=0 T=4 sem a 50°C ΔΤ este ( t = 0 t = 4 semanas) T=9 sem a 50°C ΔΤ este (t = 0 t = 9 sem)
17CX01.HQ00035 0,08 0,63 0,55 0,96 0,88
17CX01.HQ00036 0,08 0,58 0,50 0,87 0,79
17CX01.HQ00037 0,08 0,65 0,57 0,85 0,77
17CX01.HQ00038 0,07 0,52 0,45 0,78 0,71
17CX01.HQ00039 0,07 0,55 0,48 0,86 0,79
17CX01.HQ00040 0,00 0,21 0,21 0,53 0,53
17CX01.HQ00041 0,00 0,27 0,27 0,51 0,51
17CX01.HQ00042 0,00 0,34 0,34 0,64 0,64
17CX01.HQ00043 0,07 0,61 0,54 1,00 0,93
17CX01.HQ00044 0,00 0,13 0,13 0,35 0,35
[0233] Os dados mostram que o API sofre degradação significativamente maior quando é formulado com um lote SBE6,6-CD-P que sofreu um único tratamento com carvão ativado. A formulação API que continha SBE6,6-P-CD lote no 17CX01.HQ00025 possuía os maiores níveis de impureza UV-ativas (Abs. Máxima = 0,44 AU) e a API sofreu uma degradação total de 1,42% após 9 semanas. Os lotes de SBE6,6-P-CD que foram submetidos a dois tratamentos com carvão ativado eram comprovadamente mais baixos em termos de níveis de impurezas UV-ativas e a extensão da degradação API. A extensão da degradação API que ocorreu durante o armazenamento por 9 semanas a 50° C está correlacionada com a concentração de impurezas UV-ativas presentes nas formulações. Por exemplo, a formulação API contendo SBE6,6-P-CD de lote no 17CX01.HQ00044 (que continha impurezas UV-ativas com uma Abs. máx. =
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0,05 UA) foi submetida a uma degradação total de apenas 0,35% após 9 semanas a 50° C.
[0234] A Figura 5 fornece uma representação gráfica da correlação entre a absorção inicial UV/vis dos lotes SBE6,6-P-CD em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm, e a extensão da degradação API determinada a 4 semanas e 9 semanas. Com referência à Figura 5, os dados mostram que tanto as 4 semanas (A) e as 9 semanas (--[Ξ]-), na medida em que aumenta a degradação da API com a concentração das impurezas de degradação do fármaco que absorvem UV/vis presentes na composição SBE6,6β-CD.
Conclusão [0235] Estes exemplos ilustram possíveis realizações da presente invenção. Enquanto várias realizações da presente invenção foram descritas acima, deve-se entender que elas foram apresentadas a título de exemplo apenas, e não são limitantes. Torna-se evidente ao técnico no assunto que várias mudanças na forma e no detalhe podem ser realizadas no mesmo, sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção. Assim, a amplitude e o escopo da presente invenção não devem ser limitados por nenhuma das realizações exemplares descritas acima, mas devem ser definidos apenas em conformidade com as seguintes reivindicações e seus equivalentes.
[0236] Deve ser considerado que a seção da Descrição Detalhada da Invenção, e não a Descrição Resumida da Invenção e o Resumo, se destina a ser utilizada para interpretar as reivindicações. As seções da Descrição Resumida da Invenção e do Resumo podem apresentam um ou mais, mas nem todas as realizações exemplares da presente invenção contempladas pelo(s) Depositante(s) e, portanto, não são destinadas a limitar a presente invenção e as reivindicações anexadas de forma alguma.

Claims (40)

1. COMPOSIÇÃO DE SULFOALQUIL ÉTER CICLODEXTRINA (SAE-CD), caracterizada por compreender um sulfoalquil éter ciclodextrina que possui um grau médio de substituição de 4,5 7,5 e menos de 100 ppm de um fosfato, em que a composição SAE-CD é um composto de fórmula (1):
em que p é 4, 5 ou 6, e Ri é selecionado independentemente em cada ocorrência a partir de -OH ou -O-(alquileno C2-C6)-SO3’-T, em que -T é selecionado independentemente em cada ocorrência a partir de cátions farmaceuticamente aceitáveis, desde que pelo menos um Ri seja -OH e pelo menos um Ri seja -O-(alquileno C2-C6)-SO3—T;
em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 AU devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição SAE-CD possuir uma absorção inferior a 0,5 AU devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm
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2/11 para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pela composição SAE-CD possuir uma absorção inferior a 0,2 AU devido ao agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pela composição SAE-CD possuir uma absorção inferior a 0,2 AU devido a um agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAECD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela composição SAE-CD ainda compreender:
- menos de 20 ppm de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,5% em peso de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 1% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,25% em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por R1 ser selecionado independentemente em cada ocorrência de -OH ou -O-(alquileno C4)-SO3--T, e -T é Na+ em cada ocorrência.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pela composição SAE-CD compreender:
- menos de 50 ppm de um fosfato;
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- menos de 10 ppm de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,2% em peso de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 0,5% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,1 % em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado; e em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,2 AU devido a um agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 320 nm e 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pela composição SAE-CD compreender:
- menos de 10 ppm de um fosfato;
- menos de 2 ppm de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,1% de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 0,2% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,08% em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado; e em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,1 AU devido a um agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pela composição SAE-CD compreender:
- menos de 5 ppm de um fosfato;
- menos de 0,1% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
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- menos de 0,05% em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pela composição SAE-CD compreender:
- menos de 5 ppm de um fosfato;
- menos de 250 ppb de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,1% em peso de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 0,05% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,08% em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7 a 10, caracterizada pelo cátion farmaceuticamente aceitável ser selecionado a partir do grupo que consiste em: H+, um cátion de metal alcalino, um cátion de metal alcalino terroso, um íon amônio, e um cátion amina.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7 a 11, caracterizada pelo cátion farmaceuticamente aceitável ser um cátion de metal alcalino selecionado a partir do grupo que consiste em: Li+, Na+, e K+.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7 a 10, caracterizada pelo cátion farmaceuticamente aceitável ser um cátion de metal alcalino terroso selecionado a partir do grupo que consiste em: Ca+2 e Mg+2.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7 a 10, caracterizada pelo cátion farmaceuticamente aceitável ser um cátion amina selecionado a partir do grupo que consiste em: alquilamina (C1-C6), piperidina, pirazina, alcanolamina (C1-C6), etilenodiamina e cicloalcanolamina (C4-C8).
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15. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo grau médio de substituição do sulfoalquil éter ciclodextrina ser 6 a 7,1.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo grau médio de substituição do sulfoalquil éter ciclodextrina ser 6,5 a 7.
17. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender a composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) conformedefinida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um excipiente.
18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por compreender adicionalmente um agente ativo.
19. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender a composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um agente ativo.
20. PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO DE SULFOALQUIL ÉTER CICLODEXTRINA (SAE-CD), compreendendo um sulfoalquil éter ciclodextrina, caracterizado pelo processo compreender:
(a) misturar em um meio aquoso uma ciclodextrina com um agente sulfoalquilante na presença de um agente alcalinizante para formar um meio de reação aquoso compreendendo um sulfoalquil éter ciclodextrina, um ou mais componentes indesejáveis, e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco;
(b) realizar uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejáveis do meio aquoso para formar uma solução aquosa parcialmente purificada compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco, em que a uma ou mais separações incluem um processo selecionado a partir do grupo que consiste em: ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação do solvente e
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6/11 diálise; e (c) tratar a solução aquosa parcialmente purificada com um carbono ativado sem fosfato duas ou mais vezes para fornecer a composição SAE-CD compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de um fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 AU devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm;
em que a composição SAE-CD é um composto de fórmula (1):
em que p é 4, 5 ou 6, e R1 é selecionado independentemente em cada ocorrência a partir de -OH ou -O-(alquileno C2-C6)-SO3-T, em que -T é selecionado independentemente em cada ocorrência a partir de cátions farmaceuticamente aceitáveis, desde que pelo menos um Ri seja -OH e pelo menos um Ri seja -O-(alquileno C2-C6)-SO3—T.
21. PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO DE SULFOALQUIL ÉTER CICLODEXTRINA (SAE-CD), compreendendo um sulfoalquil éter ciclodextrina, caracterizado pelo processo compreender:
(a) misturar em um meio aquoso uma ciclodextrina com um agente sulfoalquilante na presença de um agente alcalinizante para formar um meio de
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7/11 reação aquoso compreendendo um sulfoalquil éter ciclodextrina, um ou mais componentes indesejáveis, e uma ou mais impurezas de degradação do fármaco;
(b) realizar uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejáveis do meio aquoso para formar uma solução aquosa parcialmente purificada compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e a uma ou mais impurezas de degradação do fármaco, em que a uma ou mais separações incluem um processo selecionado a partir do grupo que consiste em: ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação do solvente e diálise; e (c) tratar a solução aquosa parcialmente purificada com um carbono ativado sem fosfato duas ou mais vezes para fornecer a composição SAE-CD compreendendo o sulfoalquil éter ciclodextrina e menos de 100 ppm de um fosfato, em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,5 AU devido a um agente de degradação do fármaco, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm;
em que a composição SAE-CD é um composto de fórmula (1):
em que p é 4, 5 ou 6, e Ri é selecionado independentemente em
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8/11 cada ocorrência a partir de -OH ou -O-(alquileno C2-C6)-SO3-T, em que -T é selecionado independentemente em cada ocorrência a partir de cátions farmaceuticamente aceitáveis, desde que pelo menos um R1 seja -OH e pelo menos um R1 seja -O-(alquileno C2-C6)-SO3—T.
22. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 21, caracterizado pela composição SAE-CD possuir uma absorção inferior a 0,2 AU devido a um agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 320 nm a 500 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAECD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm;
23. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pela composição SAE-CD compreender:
- menos de 50 ppm de um fosfato;
- menos de 10 ppm de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,2% em peso de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 0,5% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
-menos de 0,1% em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado;
em que a composição SAE-CD possui uma absorção inferior a 0,2 AU devido a um agente de formação de cor, conforme determinado por espectrofotometria UV/vis em um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição SAE-CD por mL de solução em uma célula com um trajeto óptico de 1 cm.
24. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, caracterizado por R1 ser selecionado independentemente em cada ocorrência entre -OH ou -O-(alquileno C4)-SO3--T, e -T é Na+ em cada ocorrência.
25. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo cátion farmaceuticamente aceitável
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9/11 ser selecionado a partir do grupo que consiste em: H+, um cátion de metal alcalino, um cátion de metal alcalino terroso, um íon amônio, e um cátion amina.
26. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23 e 25, caracterizado pelo cátion farmaceuticamente aceitável ser um cátion de metal alcalino selecionado a partir do grupo que consiste em: Li+, Na+, e K+.
27. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23 e 25, caracterizado pelo cátion farmaceuticamente aceitável ser um cátion de metal alcalino terroso selecionado a partir do grupo que consiste em: Ca+2 e Mg+2.
28. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23 e 25, caracterizado pelo cátion farmaceuticamente aceitável ser um cátion amina selecionado a partir do grupo que consiste em: alquilamina (C1-C6), piperidina, pirazina, alcanolamina (C1-C6), etilenodiamina e cicloalcanolamina (C4-C8).
29. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 28, caracterizado pelo tratamento compreender:
- adicionar partículas sem fosfato ou carvão ativado em pó à solução aquosa parcialmente purificada sob mistura, separar o carvão ativado a partir da solução, e repetir a adição e a separação pelo menos uma vez até a quantidade de agente de degradação do fármaco na solução ser reduzida a um nível desejado; ou
- passar e reciclar a solução aquosa parcialmente purificada por uma massa de carbono ativado sem fosfato em um equipamento de fluxo até que a quantidade do agente de degradação do fármaco na solução seja reduzida a um nível desejado.
30. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo tratamento compreender passar e reciclar a solução aquosa
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10/11 parcialmente purificada pela massa de carbono ativado sem fosfato duas ou mais vezes, em que cada passagem é com uma massa diferente de carvão ativado sem fosfato.
31. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo carvão ativado presente durante o tratamento ser de cerca de 12% em peso de sulfoalquil éter ciclodextrina, e o tratamento ser feito por pelo menos 2 horas.
32. PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO, que compreende um excipiente e uma composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), caracterizado pelo processo compreender o processo para preparar uma composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 31 e compreende adicionalmente combinar a composição SAE-CD com um excipiente.
33. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 32, caracterizado pela relação em peso do sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) para o carvão ativado ser 8,3:1 a 8,5:1.
34. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 33, caracterizado pela composição SAE-CD compreender:
- menos de 5 ppm de um fosfato;
- menos de 250 ppb de um agente sulfoalquilante;
- menos de 0,1% em peso de uma ciclodextrina não derivatizada;
- menos de 0,1% em peso de um sal de haleto de metal alcalino; e
- menos de 0,08% em peso de um agente sulfoalquilante hidrolisado.
35. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 34, caracterizado pelo grau médio de substituição do sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) ser 6 a 7,1.
36. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das
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11/11 reivindicações 20 a 35, caracterizado pelo grau médio de substituição do sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) ser 6,5 a 7.
37. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 36, caracterizado por compreender adicionalmente degradar o excesso de agente sulfoalquilante pela exposição do meio de reação a uma temperatura de 60° C a 80° C por 6 horas a 72 horas.
38. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 37, caracterizado por compreender adicionalmente degradar o excesso de agente sulfoalquilante pela exposição do meio de reação a uma temperatura de 75° C a 80° C por 6 horas a 72 horas.
39. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 38, caracterizado por uma ou mais separações incluírem ultrafiltração com uma exclusão do peso molecular de cerca de 1.000 Da.
40. PRODUTO, caracterizado por ser preparado pelo processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 39.
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