CN102718891A

CN102718891A - 利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法

Info

Publication number: CN102718891A
Application number: CN2012101807983A
Authority: CN
Inventors: 梁科权; 冯江涛; 沈文
Original assignee: XIANYANG XIQIN BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: XIANYANG XIQIN BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2012-06-04
Filing date: 2012-06-04
Publication date: 2012-10-10

Abstract

本发明提供一种采用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。其步骤为：先通过一定孔径的超滤膜使小分子的未反应物和盐分等杂质透过被除去，则产物磺丁基醚-β-环糊精被截留并得到浓缩，然后利用磺丁基醚-β-环糊精在无水乙醇中不溶解的特性，采用溶剂沉淀法从母液中被分离出来，再通过真空干燥得到固体产品。而母液再经蒸馏回收乙醇回用。本发明构思新颖，工艺简单，设备投资小，生产节能降耗，纯化提取率高，生产成本低，具有较大的推广意义。

Description

利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法

技术领域

本发明涉及一种优良医药辅料的节能型纯化制备方法，具体涉及一种利用膜分离与溶剂沉淀组合型纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。

背景技术

磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)是20世纪90年代由美国Cydex公司开发成功的离子化β-CD的衍生物，它具有比β-CD更好的水溶性、低肾毒性及溶血作用。由于SBE-β-CD具有负电荷支链,使其对易形成正电荷的含氮药物具有特殊的亲和力和包合性，因此它是优良的药用辅料。药剂学研究表明，SBE-β-CD(1)可增加药物的稳定性；(2)提高药物的生物利用度；(3)减少药物毒副作用；(4)增加药物在水中的溶解度；(5)用于防潮和使液体药品固体化等。SBE-β-CD用于注射性药物，可提高难溶性药物的溶解度，使药物在注射时能快速传递并达到所需药量，降低注射给药对给药部位的刺激性，提高溶液状态下药物的稳定性，缓和药物的融血作用，提高用药的安全性；用于口服药物，可提高药物的溶解度增加药物的生物活性，通过修饰药物的释放位点增加药物的稳定性或延长药物在肠胃的释放时间、减少药物对局部组织的刺激性、掩盖药物的不愉快气味；用于鼻腔给药具有药物吸收迅速、起效快、生物利用度高、给药方便、易于被患者接受且可以避免肝脏的首关效应等优点。因此磺丁基醚-β-环糊精是一种安全无毒、高附加值、高技术含量、应用广泛的医药辅料产品。

目前磺丁基醚-β-环糊精的生产方法分为有机溶剂法和碱性溶液法两种。由于磺丁基醚-β-环糊精是由1,4-丁烷磺内酯与β-环糊精在一定条件下发生取代反应而得，故会得到从取代度1到7不同的产品，同时产物中还存在盐分和未反应剩余物等杂质，因此最后必须进行产品的纯化处理。目前大都采用层析或膜分离法进行纯化后，再通过真空浓缩、喷雾干燥或冷冻干燥以得到固体产品，其都消耗大量能源，并加大了产品的成本。

膜分离技术是指以外界能量或化学位差为推动力，依靠膜的选择性透过作用进行物质的分离、纯化与浓缩的一种技术，其实质近似于筛分过程。它是根据滤膜孔径的大小或所截留的物质分子量大小的差异，在一定操作压力条件下，使物质透过或被膜截留，从而达到物质分离的目的。常用膜分离技术主要包括微滤、超滤、纳滤和反渗透等四种，其基本特征如表1所示。

表1 常用膜分离技术的基本特征

其中超滤过程无相际变化，可以在常温及低压下进行分离，因而能耗低，约为蒸发法与冷冻分离法的1/2～1/5；其过程只是简单的加压输送液体，工艺流程简单，设备体积小，结构简单，故投资费用低，易于实施，适合于稀溶液中低浓度大分子物质的回收，还能进行不同分子量物质的分级分离。

溶剂沉淀分离法是利用溶液中加入另一种溶剂使极性改变从而导致溶液中某些成分溶解度改变而析出沉淀，而溶剂可以通过蒸馏分离回收再用。该分离方法适合浓度较大溶液中溶质的分离，因为此时需要加入少量溶剂就可使溶质沉淀出来，从而减轻溶剂回收的负担。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，该方法不仅有利于磺丁基醚-β-环糊精的纯化，而且工艺简单、生产能耗小、纯化提取率高，便于实施。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案。

1）超滤：对含有磺丁基醚-β-环糊精以及杂质的物料母液进行超滤去除杂质，磺丁基醚-β-环糊精被超滤膜截留得到浓缩，所述杂质包括小分子的未反应物和盐分等；

2）溶剂沉淀：经过步骤1）后向物料母液中加入沉淀溶剂使磺丁基醚-β-环糊精从物料母液中析出形成沉淀，将沉淀与物料母液分离，然后真空干燥得到磺丁基醚-β-环糊精固体产品。

所述超滤采用截留分子量为1200～1300的超滤膜，优先选择截留分子量1200、0.22μm膜孔径的超滤膜。

所述超滤膜的材料为无机类(如陶瓷材料、金属、合金及其他非金属材料)、聚砜类、含氟高分子材料类（如聚偏二氟乙烯类）、聚烯烃类、聚酰胺类（如芳香聚酰胺类）、甲壳素类、纤维素类（如醋酸纤维素类）或复合膜材料中的一种或几种。

所述超滤在0.10～0.50Mpa的操作压力条件下进行，优先选择0.2～0.4MPa操作压力。

所述超滤的膜组件类型为管式、中空纤维、卷式或板框式中的一种或几种。

所述超滤的膜通量为30～45L/（h·m²），优先选择40～45L/（h·m²）。

所述超滤的操作温度为5～35℃，优先选择25～30℃。

所述步骤2）中沉淀溶剂为无水乙醇，沉淀溶剂与物料母液的体积比为1︰1～5，优先选择1︰1～2。

所述溶剂沉淀的操作温度为5～35℃，优先选择5～10℃。

所述沉淀与物料母液分离后，将物料母液蒸馏回收沉淀溶剂。

本发明所述纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法对物料溶液中的小分子未反应物和盐分等杂质采用超滤进行去除，磺丁基醚-β-环糊精被截留并在物料溶液中得到浓缩，有利于后续的溶剂沉淀分离；本发明所述纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法利用溶剂沉淀法对处于近似饱和、溶解状态的磺丁基醚-β-环糊精进行分离，可促使磺丁基醚-β-环糊精在低温下进行结晶析出，有利于形成高溶解度的晶型，同时无需喷雾干燥或冷冻干燥，与现有技术相比，具有产品的溶解度高、生产工艺简单，能耗低，设备投资小，纯化提取率高，生产成本低的优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但下述说明不是对本发明的限定。

根据分离技术原理，首先研究分析磺丁基醚-β-环糊精生产中各个物质的性质，其分子量分布分析如表2所示：

表2 物料母液中物质的平均分子量

SBE-β-CD在水中和无水乙醇中的溶解度如表3。

表3 SBE-β-CD的溶解度

为此本发明提出对于磺丁基醚-β-环糊精生产所得物料母液，首先采用孔径为1200的膜进行超滤操作，则未反应物β-环糊精、1,4-丁烷磺内酯和杂质盐分等因平均分子量小于此孔径会透过而被分离，而产物磺丁基醚-β-环糊精会被截留并得到浓缩。而后在磺丁基醚-β-环糊精浓缩母液中加入无水乙醇，并控制一定的温度，则磺丁基醚-β-环糊精就会沉淀出来，经离心与母液分离，再经真空干燥得到固体产品，而分离磺丁基醚-β-环糊精后的母液经蒸馏回收乙醇。

上述膜分离与溶剂沉淀组合型纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，可简化工艺，大大降低纯化能耗，得到的产品溶解度大。是磺丁基醚-β-环糊精的分离纯化节能降耗、环保型工艺过程。

实施例1

以含磺丁基醚-β-环糊精的反应产物母液为原料，采用截留分子量为1200的复合膜为超滤膜，在超滤膜通量为40L/（h·m²），操作压力为0.1MPa，操作温度为25℃的操作条件下经超滤膜使小分子未反应物和盐分等杂质透过而被除去，磺丁基醚-β-环糊精被超滤膜截留得到浓缩，然后按无水乙醇与母液体积比为1︰1的比例向浓缩后的母液中加入无水乙醇，在5℃下搅拌后静置1小时使磺丁基醚-β-环糊精沉淀析出，再经离心分离、真空干燥得磺丁基醚-β-环糊精固体成品，母液经蒸馏回收乙醇。磺丁基醚-β-环糊精的回收率为95%，折合产率为85%。

实施例2

以含磺丁基醚-β-环糊精的反应产物母液为原料，采用截留分子量为1200的复合膜为超滤膜，在超滤膜通量为41L/（h·m²），操作压力为0.2MPa，操作温度为26℃的操作条件下经超滤膜使小分子未反应物和盐分等杂质透过而被除去，磺丁基醚-β-环糊精被超滤膜截留得到浓缩，然后按无水乙醇与母液体积比为1︰1.2的比例向浓缩后的母液中加入无水乙醇，在6℃下搅拌后静置1小时使磺丁基醚-β-环糊精沉淀析出，再经离心分离、真空干燥得磺丁基醚-β-环糊精固体成品，母液经蒸馏回收乙醇。磺丁基醚-β-环糊精的回收率为96%，折合产率为86%。

实施例3

以含磺丁基醚-β-环糊精的反应产物母液为原料，采用截留分子量为1200的复合膜为超滤膜，在超滤膜通量为42L/（h·m²），操作压力为0.3MPa，操作温度27℃的操作条件下经超滤膜使小分子未反应物和盐分等杂质透过而被除去，磺丁基醚-β-环糊精被超滤膜截留得到浓缩，然后按无水乙醇与母液体积比为1：1.4的比例向浓缩后的母液中加入无水乙醇，在8℃下搅拌后静置1小时使磺丁基醚-β-环糊精沉淀析出，再经离心分离、真空干燥得磺丁基醚-β-环糊精固体成品，母液经蒸馏回收乙醇。磺丁基醚-β-环糊精的回收率为95%，折合产率为85%。

实施例4

以含磺丁基醚-β-环糊精的反应产物母液为原料，采用截留分子量为1200的复合膜为超滤膜，在超滤膜通量为43L/（h·m²），操作压力为0.4MPa，操作温度28℃的操作条件下经超滤膜使小分子未反应物和盐分等杂质透过而被除去，磺丁基醚-β-环糊精被超滤膜截留得到浓缩，然后按无水乙醇与母液体积比为1：1.6的比例向浓缩后的母液中加入无水乙醇，在10℃下搅拌后静置1小时使磺丁基醚-β-环糊精沉淀析出，再经离心分离、真空干燥得磺丁基醚-β-环糊精固体成品，母液经蒸馏回收乙醇。磺丁基醚-β-环糊精的回收率为96%，折合产率为86%。

实施例5

以含磺丁基醚-β-环糊精的反应产物母液为原料，采用截留分子量为1200的复合膜为超滤膜，在超滤膜通量为44L/（h·m²），操作压力为0.5MPa，操作温度30℃的操作条件下经超滤膜使小分子未反应物和盐分等杂质透过而被除去，磺丁基醚-β-环糊精被超滤膜截留得到浓缩，然后按无水乙醇与母液体积比为1：1.8的比例向浓缩后的母液中加入无水乙醇，在7℃下搅拌后静置1小时使磺丁基醚-β-环糊精沉淀析出，再经离心分离、真空干燥得磺丁基醚-β-环糊精固体成品，母液经蒸馏回收乙醇。磺丁基醚-β-环糊精的回收率为96%，折合产率为86%。

实施例6

以含磺丁基醚-β-环糊精的反应产物母液为原料，采用截留分子量为1200的复合膜为超滤膜，在超滤膜通量为45L/（h·m²），操作压力为0.5MPa，操作温度28℃的操作条件下经超滤膜使小分子未反应物和盐分等杂质透过而被除去，磺丁基醚-β-环糊精被超滤膜截留得到浓缩，然后按无水乙醇与母液体积比为1：2.0的比例向浓缩后的母液中加入无水乙醇，在6℃下搅拌后静置1小时使磺丁基醚-β-环糊精沉淀析出，再经离心分离、真空干燥得磺丁基醚-β-环糊精成品，母液经蒸馏回收乙醇。磺丁基醚-β-环糊精的回收率为95%，折合产率为85%。

Claims

1.一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于包括以下步骤：

1）超滤：对含有磺丁基醚-β-环糊精以及杂质的物料母液进行超滤去除杂质，所述杂质包括小分子的未反应物和盐分；

2.根据权利要求1所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述超滤采用截留分子量为1200～1300的超滤膜。

3.根据权利要求2所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述超滤膜的材料为无机类、聚砜类、含氟高分子材料类、聚烯烃类、聚酰胺类、甲壳素类、纤维素类或复合膜材料中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述超滤在0.10～0.50Mpa的操作压力条件下进行。

5.根据权利要求1所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述超滤的膜组件类型为管式、中空纤维、卷式或板框式中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述超滤的膜通量为30～45L/（h·m²）。

7.根据权利要求1所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述超滤的操作温度为5～35℃。

8.根据权利要求1所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述步骤2）中沉淀溶剂为无水乙醇，沉淀溶剂与物料母液的体积比为1︰1～5。

9.根据权利要求1所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述溶剂沉淀的操作温度为5～35℃。

10.根据权利要求1所述一种利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于：所述沉淀与物料母液分离后，将物料母液蒸馏回收沉淀溶剂。