CN1858071A - 水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺。该工艺是搅拌下将一定量的β-环糊精溶于无水二氧六环溶剂中,加入一定量的金属钠,直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加一定量磺丁内酯或磺丙内酯,一定温度下回流进行醚化反应,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤数次,干燥。干燥后固体溶于去离子水中,用酸中和至pH为8,经过除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色或略黄色水溶性磺丁基醚-β-环糊精或磺丙基醚-β-环糊精。
Description
技术领域
本发明涉及一类水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成新工艺,属于药物辅料合成技术领域。
背景技术
环糊精(cyclodextrin,简称CD)是D-葡萄糖的环状寡糖,从淀粉环糊精糖基转换酶反应中分离得到,由椅型构象的β-吡喃葡萄糖通过α-(1、4)糖苷键连接而成,拥有一个特殊的非极性轮胎状环状结构,其化学结构如下:
天然的环糊精包括6个(n=4,又称α-CD)、7个(n=5,又称β-CD)、8个(n=6,又称γ-CD)椅型构象的β-吡喃葡萄糖环。在药物制剂学领域,环糊精及其衍生物被称为完美的“主”体,可以包封各种有机、无机客体分子,在水溶液中形成非共价的主—客体复合物,从而提高客体分子的物理和(或)化学特性,如提高稳定性、溶解度、生物利用度,降低挥发性,改善释放速率,掩盖局部刺激性等。
与α-CD相比,大多数药物分子更倾向于和β-CD反应,因为β-CD直径0.6nm的空穴更方便很多药物分子芳香基团的进入;相反,α-CD的空穴直径太小(0.47~0.53nm)而不适于药物分子进入;很多药物分子亦与γ-CD反应,但γ-CD的价格昂贵。参见文献Loftsson T,Brewster M E,Pharmaceutical aplications of cyclodextrins:DrugSolubilization and Stabilization,Journal of Pharmaceutical Sciences,1996,85(10):1017~1025.[环糊精的药学应用:药物溶解性与稳定性,药物科学杂志]。所以,目前超过95%研究和应用的都是β-CD。参见文献Loftsson T,Hreinsdóttir D,Másson M,Evaluation of cyclodextrin solubilization of drugs,International Journal of Pharmaceutics,2005,302:18~28[药用环糊精溶解性评价,国际药学杂志]。
β-CD是一种无臭、微带甜味、无毒、可食用的白色结晶粉末,但是β-CD直接应用于制药学上也具有很多局限性,如水溶性低(18.6mg/ml或16.4mM)、对肾脏具有毒害性等。参见文献Jain A C,Bruce J A,Moji C A,Development and in vivo evaluation ofbuccal tablets prepared using danazol-sulfobutylether 7β-Cyclodextrin complexes,Journal ofPharmaceutical Sciences,2002,91:1659~1668[DANAZOL-七取代磺丁基-β-环糊精复合物口服片剂制备进展与体内评价,药物科学杂志]和Nagase Y,Hirata M,Arjiri H,Protective Effect of Sulfobutyl Etherβ-Cyclodextrin on DY-9760e-Induced Hemolysis inVitro,Journal of Pharmaceutical Sciences,2002,91(11):2382~2389[磺丁基-β-环糊精对DY-9760体外诱导溶血的保护效应,药物科学杂志]和Szente L,Szejtli J,Highly solublecyclodextrin derivatives:chemistry,properties,and trends in development,Advanced DrugDelivery Reviews,1999,36:17~28[高水溶性环糊精衍生物:化学、性质和发展,最新药物传递综述]。
为改善它的应用功效,目前已发展了烷基化、羟烷基化、磺烷基化、磺酸基化-β-环糊精衍生物。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)及甲基-β-环糊精(M-β-CD)等均表现出较好的稳定性、水溶性、低毒、低融血力,并能增强水溶性差的药物的溶解度、缓和药物融血作用等优点。参见文献Piel G,Evrard B,Fillet M,Development of a non-surfactant parenteral formulation of miconazole by the use ofcyclodextrins,International Journal of Pharmaceutics,1998,169:15~22[环糊精在非表面活性剂MICONAZOLE注射药应用进展,国际药学杂志]和Zhao L W,Li P,SamuelH Y,Solubilization of Fluasterone,Journal of Pharmaceutical Sciences,1999,88(10):967~969[FLUASTERONE的溶解性,药物科学杂志]。
磺丁基醚-β-环糊精(sulfobutyl ether-β-cyclodextrin简称SBE-β-CD)就是β-CD的一种磺酸基衍生物,具有肾毒性小、水溶性好、溶血作用小等优点。作为一种优良的药物辅料,在药剂学中主要应用于增加药物溶解度、增加药物稳定性以及提高药物生物活性等方面。参见文献Okimoto K,Tokunaga Y J,Ibuki R,Applicability of(SBE)7m-β-CDin controlled-porosity osmotic pump tablets,International Journal of Pharmaceutics,2004,286:81~88[七取代磺丁基-β-环糊精在多孔可控渗透片中的应用,国际药学杂志]。
目前合成磺烷基醚-β-环糊精的方法主要是利用β-环糊精葡萄糖单元的2,3,6位碳上的羟基与磺基试剂在碱性水溶液中发生取代反应获得。Stella和Rajewski申请的专利Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof,USP5134127、USP5376645[环糊精衍生物的增溶性与应用]曾报道了在氢氧化钠水溶液中,利用控制磺丁内酯或磺丙内酯与β-环糊精的摩尔比不同,来获得不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精或磺丙基醚-β-环糊精衍生物;陆豪杰等[陆豪杰,阮宗琴,欧庆瑜,手性添加剂磺丁基-β-环糊精的合成及毛细管电泳手性分离,分析测试学报,2000,19(5):16~19]也就类似的方法进行了两种取代度的合成;但是他们的方法中仅限于通过磺丁内酯或磺丙内酯的加入量来实现对平均取代度的控制,因此都不可避免的存在取代度范围较宽,精确度不高的缺点。另外,由于反应体系中存在过量的强碱性物质氢氧化钠,多少会使原料磺丁内酯或磺丙内酯发生部分水解而增加副产物的生产,致使总收率较低,分离难度加大。
发明内容
本发明的目的是提供一类高水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成新工艺。是利用金属钠的添加量和β-环糊精上的羟基反应,定量形成一定取代度碱性更强的醇钠结构,并通过控制磺丁内酯或磺丙内酯的加入量,实现一定取代度的磺丁基醚-β-环糊精或磺丙基醚-β-环糊精的制备,以获得取代度范围集中,精确度高的目标产物。
本发明合成磺烷基醚-β-环糊精的一般方法是在搅拌下将一定量的β-环糊精溶于无水二氧六环溶剂中,分批加入一定量的金属钠,直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加一定量磺丁内酯或磺丙内酯,一定温度下回流进行醚化反应,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤数次,干燥。干燥后固体溶于去离子水中,用酸中和至pH为8,经过除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色或略黄色水溶性磺丁基醚-β-环糊精或磺丙基醚-β-环糊精。其中,金属钠的添加量为β-环糊精摩尔量的1.2~8.4倍,磺丁内酯或磺丙内酯添加量为β-环糊精摩尔量的1.5~10.5倍。
本发明合成磺烷基醚-β-环糊精的一般合成路线为:
本发明合成磺烷基醚-β-环糊精中,通过控制金属钠摩尔量和加入磺丁内酯或磺丙内酯的摩尔量,可获得取代度范围集中、精确度高的不同取代度的磺烷基醚-β-环糊精。
本发明合成磺烷基醚-β-环糊精中,由于采用无水二氧六环溶剂中进行,可定量获得所需取代度的醇钠盐。同时与定量的磺丁内酯或磺丙内酯,可获得取代度为1~7的磺丁基醚-β-环糊精和取代度为1~7的磺丙基醚-β-环糊精。
本发明合成磺烷基醚-β-环糊精,与碱性水溶液法相比,明显提高了磺烷基醚-β-环糊精的总体收率,达40~60%。同时反应温度越低收率和取代度有所降低。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明:
实施例1:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于20mL无水二氧六环溶剂中,分批加入0.24克金属钠(10.6mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加1.8克磺丁内酯(13.2mmol),70℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于100毫升去离子水中,用1N盐酸中和至pH为8,经过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色水溶性磺丁基醚-β-环糊精4.7克(收率约为41%)。平均分子量为1307,元素分析:实测值C42.75%,H5.96%,S2.71%,Na1.93,C/S=15.77,计算值(取代度为1.1)C/S=15.7。
实施例2:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于20mL无水二氧六环溶剂中,分批加入0.97克金属钠(42.3mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加7.2克磺丁内酯(52.8mmol),90℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于150毫升去离子水中,用1N硫酸中和至pH为8,经过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色水溶性磺丁基醚-β-环糊精8.3克(收率约为52%)。平均分子量为1813,元素分析:实测值C39.35%,H5.65%,S7.49%,Na5.52,C/S=5.25,计算值(取代度为4.3)C/S=5.26。
实施例3:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于20mL无水二氧六环溶剂中,分批加入1.70克金属钠(73.9mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加12.57克磺丁内酯(92.4mmol),105℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于200毫升去离子水中,用1N盐酸中和至pH为8,经过超滤膜渗透法(500MWCO纤维酯膜)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得略黄色水溶性磺丁基醚-β-环糊精11.4克(收率约为57%)。平均分子量为2271,元素分析:实测值C37.44%,H5.32%,S10.21%,Na7.26,C/S=3.67,计算值(取代度为7.2)C/S=3.69。
实施例4:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于20mL无水二氧六环溶剂中,分批加入1.70克金属钠(73.9mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加12.57克磺丁内酯(92.4mmol),80℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于200毫升去离子水中,用1N盐酸中和至pH为8,经过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色水溶性磺丁基醚-β-环糊精9.9克(收率约为51%)。平均分子量为2208,元素分析:实测值C37.62%,H5.31%,S9.87%,Na7.10,C/S=3.84,计算值(取代度为6.8)C/S=3.82。
实施例5:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于20mL无水二氧六环溶剂中,分批加入0.24克金属钠(10.6mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加1.61克磺丙内酯(13.2mmol),70℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于100毫升去离子水中,用1N盐酸中和至pH为8,经过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色水溶性磺丙基醚-β-环糊精5.4克(收率约为47%)。平均分子量为1307,元素分析:实测值C41.91%,H5.85%,S2.89%,Na2.21,C/S=14.50,计算值(取代度为1.2)C/S=14.54。
实施例6:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于20mL无水二氧六环溶剂中,分批加入0.97克金属钠(42.3mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加6.44克磺丙内酯(52.8mmol),90℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于150毫升去离子水中,用1N盐酸中和至pH为8,经过超滤膜渗透法(500MWCO纤维酯膜)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色水溶性磺丙基醚-β-环糊精8.3克(收率约为55%)。平均分子量为1724,元素分析:实测值C37.89%,H5.19%,S7.74%,Na5.52,C/S=4.90,计算值(取代度为4.1)C/S=4.93。
实施例7:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于20mL无水二氧六环溶剂中,分批加入1.70克金属钠(73.9mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加11.27克磺丙内酯(92.4mmol),105℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于200毫升去离子水中,用1N盐酸中和至pH为8,经过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得略黄色水溶性磺丙基醚-β-环糊精11.4克(收率约为59%)。平均分子量为2142,元素分析:实测值C35.38%,H4.92%,S10.51%,Na7.60,C/S=3.36,计算值(取代度为7.0)C/S=3.37。
实施例8:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于20mL无水二氧六环溶剂中,分批加入1.70克金属钠(73.9mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加11.27克磺丙内酯(92.4mmol),70℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于200毫升去离子水中,用1N盐酸中和至pH为8,经过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色水溶性磺丙基醚-β-环糊精11.4克(收率约为49%)。平均分子量为2099,元素分析:实测值C35.52%,H4.87%,S10.31%,Na7.44,C/S=3.45,计算值(取代度为6.7)C/S=3.47。
实施例9:
搅拌下将10克β-环糊精(8.8mmol)溶于40mL无水二氧六环溶剂中,分批加入1.70克金属钠(73.9mmol),直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加12.57克磺丁内酯(92.4mmol),80℃下回流反应进行醚化反应3小时,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤3次,干燥。干燥后固体溶于200毫升去离子水中,用1N盐酸中和至pH为8,经过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色水溶性磺丁基醚-β-环糊精9.8克(收率约为51%)。平均分子量为2199,元素分析:实测值C37.32%,H5.41%,S9.67%,Na7.22,C/S=3.85,计算值(取代度为6.8)C/S=3.83。
Claims (6)
1、水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺,其特征在于:在搅拌下将β-环糊精溶于无水二氧六环溶剂中,分批加入金属钠,直至金属钠完全反应后,向上述反应体系中缓慢滴加磺丁内酯或磺丙内酯,在70~110℃下回流进行醚化反应,反应完全后,分离出无定形固体,用甲醇洗涤数次,干燥,干燥后固体溶于去离子水中,用酸中和至pH为8,经过除盐纯化后,浓缩滤液,冷冻干燥得白色或略黄色水溶性的不同取代度磺丁基醚-β-环糊精或磺丙基醚-β-环糊精;其中,金属钠的添加量为β-环糊精摩尔量的1.2~8.4倍,磺丁内酯或磺丙内酯添加量为β-环糊精摩尔量的1.5~10.5倍。
2、如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于醚化反应是在无水二氧六环溶剂中进行的,每克β-环糊精需要1-5ml无水二氧六环溶剂。
3、如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于中和用酸为盐酸或硫酸。
4、如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于除盐方式为葡聚糖凝胶柱或超滤膜渗透法。
5、如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,不同取代度磺烷基醚-β-环糊精分别是取代度为1~7.5的磺丁基醚-β-环糊精或取代度为1~7.5的磺丙基醚-β-环糊精。
6、如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,磺烷基醚-β-环糊精为钠盐形式。
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