CN105924545B - 一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型、高安全性磺丁基醚‑β‑环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：(1)将四氢呋喃与乙酰基氯在三氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，中间产物在亚硫酸钠水溶液中充分反应，反应产物再与盐酸反应，制得4‑氯‑丁烷磺酸；(2)将β‑环糊精在碱性条件下与4‑氯‑丁烷磺酸反应，脱色后，得粗磺丁基醚‑β‑环糊精钠盐，粗磺丁基醚‑β‑环糊精钠盐精制后，得磺丁基醚‑β‑环糊精钠盐成品。本发明可以避免使用具有基因毒性的原料1,4‑丁烷磺内酯，同时本工艺的杂质易于除去，纯化工艺更为简单，收率相对提高并大大降低了用药风险。
Description
技术领域
本发明涉及一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，属于药用辅料合成技术领域。
背景技术
SBE-β-CD,化学名为磺丁基醚-β-环糊精,是一种新型药物制剂辅料,属于阴离子型高水溶性环糊精的一种磺酸基衍生物。它能很好地与药物分子包合形成非共价复合物,提高了药物的稳定性、水溶性、安全性并且有效的提高了药物分子的生物活性它的肾毒性小,能缓和药物溶血性,控制药物释放速率。目前它已经商业化,应用于注射药、口服药、鼻部用药、眼部用药等,对于含氮类药物具有特殊的亲和力和包合性。
现有的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的合成方法主要利用β-环糊精葡萄糖单元的2,3,6位碳上的羟基与磺丁内酯在碱性水溶液中发生取代反应或者β-环糊精在有机溶剂中用钠夺取羟基质子后和磺丁内酯发生取代反应得到的。
中国专利文件CN104704007A(申请号：201380022316.4)使用β-环糊精和1,4-丁烷磺内酯在氢氧化钠水溶液中反应,经过去离子化,超滤,以及冷冻干燥,得到取代度为7.0～7.1的磺丁基醚-β-环糊精钠盐纯品。后来，改进后,合成分离得到一系列不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精钠盐。在对磺丁基醚-β-环糊精钠盐放大合成后,经过透析,超滤,以及活性炭脱色,精密过滤后,产品水溶液冷冻干燥得到取代度为6.5的磺丁基醚-β-环糊精钠盐。还有就是使用相同试剂,对磺丁基醚-β-环糊精钠盐进行了工业化生产,经过透析,活性炭脱色,精密过滤后,产品水溶液通过喷雾干燥得到了取代度为6.6的磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
中国专利文件CN1858071A(申请号：200610054331.9)使用β-环糊精在1,4-二氧六环中用钠夺取羟基质子后和1,4-丁烷磺内酯发生取代反应,反应结束后,过滤得到产品,经过进一步使用甲醇洗涤后,再将粗品溶于水,使用葡萄糖凝胶柱除盐纯化,浓缩溶液,冷冻干燥得到磺丁基醚-β-环糊精钠盐产品。该方法的缺点是使用危险性较高的金属钠为试剂,纯化使用昂贵的葡萄糖凝胶柱,所得磺丁基醚-β-环糊精钠盐产品的收率中等49～51％。
以上两个专利文件都是使用了1,4-丁烷磺内酯作为主要原料，但是，从反应角度看1,4-丁烷磺内酯水溶性差，并且易被环糊精包合，反应效率低；从杂质角度看1,4-丁烷磺内酯，很难从体系中除去，最为关键的是1,4-丁烷磺内酯为潜在的基因毒杂质，它的存在导致作为制剂辅料使用时存在极大的风险。而且，中国专利文件CN1858071A使用危险性很高的金属钠，在生产操作中风险很大，同时纯化使用昂贵的葡萄糖凝胶柱，大大提高了生产成本。
中国专利文件CN103694376A(申请号：201410012162.7)公开了一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。以β-环糊精和1,4-磺丁内酯为原料，通过向碱性水溶液中引入适量有机溶剂，增加了1,4-磺丁内酯的溶解度，提高了磺丁基醚-β-环糊精的合成收率；所得产品溶液经过超声透析，活性炭脱色，冷冻干燥等操作得到磺丁基醚-β-环糊精粉末产品。
中国专利文件CN 104892797A(申请号：201510282508.X)公开了特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精的合成方法，步骤为：(1)在搅拌下，将β-环糊精溶于用量为β-环糊精摩尔量的1.6-6.5倍的NaOH溶液中；(2)滴加1,4-丁磺内酯，回流醚化，当pH降到8.8时，加NaOH溶液调节pH保持在8.80-9.70之间，直至pH值不再发生变化，将加样器中剩余的NaOH水溶液全部加入到反应容器中；(3)检测β-环糊精在反应容器中的剩余质量在1％及以下时，加入用量为β-环糊精摩尔量的0.4-1.5倍的NaOH溶液。
中国专利文件CN103694376A和CN 104892797A仍然使用1,4-丁烷磺内酯作为主要原料，使得制得的磺丁基醚-β-环糊精钠盐作为制剂辅料使用时存在极大的风险。
因此,为解决现有技术中存在的难题,急待找到一条安全系数高、工艺简单、成本低廉且易于操作的切实可行的合成路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一类高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺。该工艺以β-环糊精和4-氯-丁烷磺酸为原料，在碱性溶液中反应。所得产品溶液经一次超滤工序、纳滤工序、喷雾干燥等操作得到磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
本发明的技术方案如下：
一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：
(1)4-氯-丁烷磺酸的制备
将四氢呋喃与乙酰基氯在三氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，中间产物在亚硫酸钠水溶液中充分反应，反应产物再与盐酸反应，制得4-氯-丁烷磺酸；
(2)磺丁基醚-β-环糊精钠盐的制备
将β-环糊精在碱性条件下与4-氯-丁烷磺酸反应，脱色后，得粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐，粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐精制后，得磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品。
根据本发明，优选的，步骤(1)中四氢呋喃与乙酰基氯的质量比为(1～1.2)：1，进一步优选1.04:1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中三氯化锌的加入量为四氢呋喃与乙酰基氯总质量的0.01％～0.1％，进一步优选0.03％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，亚硫酸钠的加入量为乙酰基氯质量的1.1～1.3倍；
优选的，亚硫酸钠水溶液的质量浓度为25～35％。中间产物在亚硫酸钠水溶液中充分反应后反应产物为
该反应产物在盐酸中水解，得4-氯-丁烷磺酸。
根据本发明，优选的，步骤(2)中β-环糊精的加入量为步骤(1)中乙酰基氯质量的1.03～1.1倍。
根据本发明，优选的，步骤(2)中β-环糊精与4-氯-丁烷磺酸反应的过程是将4-氯-丁烷磺酸水溶液滴加到β-环糊精溶液中；进一步优选的，滴加时间为10～15h。
根据本发明，优选的，步骤(2)中碱性条件的pH＝11～14。
根据本发明，优选的，步骤(2)中β-环糊精与4-氯-丁烷磺酸反应的反应温度为100～130℃，反应压力为0.2～0.4MPa，反应时间为10～20h。
根据本发明，优选的，步骤(2)中β-环糊精与4-氯-丁烷磺酸反应完成后，降温至30～70℃，加盐酸中和至pH＝6～7。
根据本发明，优选的，步骤(2)中脱色过程采用加入活性炭进行脱色，活性炭的加入量为2～6kg/100L反应液；
优选的，脱色温度为10～80℃，脱色时间为2～5h。
根据本发明，优选的，步骤(2)中粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐的精制过程为超滤、纳滤和干燥；
优选的，干燥方式为喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度190～230℃，出风温度100～120℃，进一步优选的，喷雾干燥的进风温度200～210℃，出风温度105～115℃。
本发明的反应路线如下：
本发明的有益效果如下：
1、本发明先采用四氢呋喃与乙酰基氯反应得到4-氯-丁烷磺酸，然后再采用β-环糊精与4-氯-丁烷磺酸作为原料，避免使用有基因毒性的1,4-丁烷磺内酯，极大地减少了磺丁基-β-环糊精钠盐作为制剂辅料的使用风险。
2、本发明产品的纯化工艺简单且收率高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中所用原料均为常规原料，市购产品。
实施例1
一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：
(1)4-氯-丁烷磺酸的制备
将80kg四氢呋喃与77kg乙酰基氯在50g氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，然后中间产物在300kg 30wt％亚硫酸钠水溶液中充分反应，然后经盐酸水解，制得4-氯-丁烷磺酸反应液。
(2)磺丁基醚-β-环糊精钠盐的制备
向K1000反应釜中加入96L纯化水，开启搅拌。加入80kgβ-环糊精，开启加热至100～130℃，釜内压力0.2～0.4MPa，滴加氢氧化钠(50kg氢氧化钠溶于75kg纯化水)调节釜内溶液pH≈13，然后滴加4-氯-丁烷磺酸反应液，约15h滴加完毕，滴加期间，保持温度100～130℃，釜内压力0.3～0.4MPa，pH≈13。跟踪反应pH变化，调节氢氧化钠滴加速度，每1h测量一次。
4-氯-丁烷磺酸反应液滴加完成后，保持温度100～130℃且釜内压力0.3～0.4MPa，反应20h。用循环水降釜温至30～70℃，加盐酸中和至pH＝6～6.5，30min后复测pH无变化。
脱色：将反应釜釜温控制30～70℃，加入活性炭5kg，保温4h，通过抽滤袋过滤活性炭，直至无明显活性炭颗粒后，将粗品液转至粗品液罐。
超滤：将粗品液打入超滤桶内，开启纯化水管道阀门，启动纯化水电机、加纯化水至超滤桶上限。开启增压泵将物料超滤至超滤液罐内。一次超滤快结束时(透过液流量计示数为0)再往超滤桶内加入约1/3的纯化水，再次打入超滤液罐内，至透过液流量计显示0后，关闭超滤设备增压泵开关。
纳滤：以纳滤膜纳滤，期间每1小时检测一次电导率。直至连续2h内，电导率不再变化时，停止纳滤。
喷雾干燥：首先用纯化水调节进风温度在200～210℃和出风温度105～115℃，之后改为进料，得到白色磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品116kg，收率75％。
实施例2
一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：
(1)4-氯-丁烷磺酸的制备
将80kg四氢呋喃与77kg乙酰基氯在50g氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，然后中间产物在300kg 30wt％亚硫酸钠水溶液中充分反应，然后经盐酸水解，制得4-氯-丁烷磺酸反应液。
(2)磺丁基醚-β-环糊精钠盐的制备
向K1000反应釜中加入96L纯化水，开启搅拌。加入80kgβ-环糊精，开启加热至100～130℃，釜内压力0.2～0.4MPa，滴加氢氧化钠(50kg氢氧化钠溶于75kg纯化水)调节釜内溶液pH≈11，然后滴加4-氯-丁烷磺酸反应液，约15h滴加完毕，滴加期间，保持温度100～130℃，釜内压力0.3～0.4MPa，pH≈11。跟踪反应pH变化，调节氢氧化钠滴加速度，每1h测量一次。
4-氯-丁烷磺酸反应液滴加完成后，保持温度100～130℃且釜内压力0.3～0.4MPa，反应20h。用循环水降釜温至30～70℃，加盐酸中和至pH＝6～6.5，30min后复测pH无变化。
脱色：将反应釜釜温控制30～70℃，加入活性炭5kg，保温4h，通过抽滤袋过滤活性炭，直至无明显活性炭颗粒后，将粗品液转至粗品液罐。
超滤：将粗品液打入超滤桶内，开启纯化水管道阀门，启动纯化水电机、加纯化水至超滤桶上限。开启增压泵将物料超滤至超滤液罐内。一次超滤快结束时(透过液流量计示数为0)再往超滤桶内加入约1/3的纯化水，再次打入超滤液罐内，至透过液流量计显示0后，关闭超滤设备增压泵开关。
纳滤：以纳滤膜纳滤，期间每1小时检测一次电导率。直至连续2h内，电导率不再变化时，停止纳滤。
喷雾干燥：首先用纯化水调节进风温度在200～210℃和出风温度105～115℃，之后改为进料，得到白色磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品113kg，收率73％。
实施例3
一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：
(1)4-氯-丁烷磺酸的制备
将80kg四氢呋喃与77kg乙酰基氯在50g氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，然后中间产物在300kg 30wt％亚硫酸钠水溶液中充分反应，然后经盐酸水解，制得4-氯-丁烷磺酸反应液。
(2)磺丁基醚-β-环糊精钠盐的制备
向K1000反应釜中加入96L纯化水，开启搅拌。加入80kgβ-环糊精，开启加热至100～130℃，釜内压力0.2～0.4MPa，滴加氢氧化钠(50kg氢氧化钠溶于75kg纯化水)调节釜内溶液pH≈11，然后滴加4-氯-丁烷磺酸反应液，约15h滴加完毕，滴加期间，保持温度100～130℃，釜内压力0.3～0.4MPa，pH≈11。跟踪反应pH变化，调节氢氧化钠滴加速度，每1h测量一次。
4-氯-丁烷磺酸反应液滴加完成后，保持温度100～130℃且釜内压力0.3～0.4MPa，反应20h。用循环水降釜温至15～25℃，加盐酸中和至pH＝6～6.5，30min后复测pH无变化。
脱色：将反应釜釜温控制15～25℃，加入活性炭5kg，保温4h，通过抽滤袋过滤活性炭，直至无明显活性炭颗粒后，将粗品液转至粗品液罐。
超滤：将粗品液打入超滤桶内，开启纯化水管道阀门，启动纯化水电机、加纯化水至超滤桶上限。开启增压泵将物料超滤至超滤液罐内。一次超滤快结束时(透过液流量计示数为0)再往超滤桶内加入约1/3的纯化水，再次打入超滤液罐内，至透过液流量计显示0后，关闭超滤设备增压泵开关。
纳滤：以纳滤膜纳滤，期间每1小时检测一次电导率。直至连续2h内，电导率不再变化时，停止纳滤。
喷雾干燥：首先用纯化水调节进风温度在200～210℃和出风温度105～115℃，之后改为进料，得到白色磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品117.6kg，收率76％。
实施例4
一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：
(1)4-氯-丁烷磺酸的制备
将77kg四氢呋喃与77kg乙酰基氯在50g氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，然后中间产物在300kg 25wt％亚硫酸钠水溶液中充分反应，然后经盐酸水解，制得4-氯-丁烷磺酸反应液。
(2)磺丁基醚-β-环糊精钠盐的制备
向K1000反应釜中加入96L纯化水，开启搅拌。加入79.31kgβ-环糊精，开启加热至100～130℃，釜内压力0.2～0.4MPa，滴加氢氧化钠(50kg氢氧化钠溶于75kg纯化水)调节釜内溶液pH≈12，然后滴加4-氯-丁烷磺酸反应液，约15h滴加完毕，滴加期间，保持温度100～130℃，釜内压力0.3～0.4MPa，pH≈12。跟踪反应pH变化，调节氢氧化钠滴加速度，每1h测量一次。
4-氯-丁烷磺酸反应液滴加完成后，保持温度100～130℃且釜内压力0.3～0.4MPa，反应20h。用循环水降釜温至20～40℃，加盐酸中和至pH＝6～6.5，30min后复测pH无变化。
脱色：将反应釜釜温控制20～40℃，加入活性炭3kg，保温5h，通过抽滤袋过滤活性炭，直至无明显活性炭颗粒后，将粗品液转至粗品液罐。
超滤：将粗品液打入超滤桶内，开启纯化水管道阀门，启动纯化水电机、加纯化水至超滤桶上限。开启增压泵将物料超滤至超滤液罐内。一次超滤快结束时(透过液流量计示数为0)再往超滤桶内加入约1/3的纯化水，再次打入超滤液罐内，至透过液流量计显示0后，关闭超滤设备增压泵开关。
纳滤：以纳滤膜纳滤，期间每1小时检测一次电导率。直至连续2h内，电导率不再变化时，停止纳滤。
喷雾干燥：首先用纯化水调节进风温度在200～210℃和出风温度105～115℃，之后改为进料，得到白色磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品112.2kg，收率72.4％。
实施例5
一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：
(1)4-氯-丁烷磺酸的制备
将92kg四氢呋喃与77kg乙酰基氯在50g氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，然后中间产物在300kg 35wt％亚硫酸钠水溶液中充分反应，然后经盐酸水解，制得4-氯-丁烷磺酸反应液。
(2)磺丁基醚-β-环糊精钠盐的制备
向K1000反应釜中加入96L纯化水，开启搅拌。加入84kgβ-环糊精，开启加热至100～130℃，釜内压力0.2～0.4MPa，滴加氢氧化钠(50kg氢氧化钠溶于75kg纯化水)调节釜内溶液pH≈14，然后滴加4-氯-丁烷磺酸反应液，约15h滴加完毕，滴加期间，保持温度100～130℃，釜内压力0.3～0.4MPa，pH≈14。跟踪反应pH变化，调节氢氧化钠滴加速度，每1h测量一次。
4-氯-丁烷磺酸反应液滴加完成后，保持温度100～130℃且釜内压力0.3～0.4MPa，反应20h。用循环水降釜温至20～40℃，加盐酸中和至pH＝6～6.5，30min后复测pH无变化。
脱色：将反应釜釜温控制20～40℃，加入活性炭6kg，保温5h，通过抽滤袋过滤活性炭，直至无明显活性炭颗粒后，将粗品液转至粗品液罐。
超滤：将粗品液打入超滤桶内，开启纯化水管道阀门，启动纯化水电机、加纯化水至超滤桶上限。开启增压泵将物料超滤至超滤液罐内。一次超滤快结束时(透过液流量计示数为0)再往超滤桶内加入约1/3的纯化水，再次打入超滤液罐内，至透过液流量计显示0后，关闭超滤设备增压泵开关。
纳滤：以纳滤膜纳滤，期间每1小时检测一次电导率。直至连续2h内，电导率不再变化时，停止纳滤。
喷雾干燥：首先用纯化水调节进风温度在200～210℃和出风温度105～115℃，之后改为进料，得到白色磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品118.5kg，收率76.6％。
Claims (10)
1.一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：
(1)4-氯-丁烷磺酸的制备
将四氢呋喃与乙酰基氯在三氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，中间产物在亚硫酸钠水溶液中充分反应，反应产物再与盐酸反应，制得4-氯-丁烷磺酸；
(2)磺丁基醚-β-环糊精钠盐的制备
将β-环糊精在碱性条件下与4-氯-丁烷磺酸反应，脱色后，得粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐，粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐精制后，得磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品。
2.根据权利要求1所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(1)中四氢呋喃与乙酰基氯的质量比为(1～1.2)：1。
3.根据权利要求1所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(1)中三氯化锌的加入量为四氢呋喃与乙酰基氯总质量的0.01％～0.1％。
4.根据权利要求1所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(1)中，亚硫酸钠的加入量为乙酰基氯质量的1.1～1.3倍。
5.根据权利要求4所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(1)中，亚硫酸钠水溶液的质量浓度为25～35％。
6.根据权利要求1所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(2)中β-环糊精的加入量为步骤(1)中乙酰基氯质量的1.03～1.1倍。
7.根据权利要求1所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(2)中β-环糊精与4-氯-丁烷磺酸反应的过程是将4-氯-丁烷磺酸水溶液滴加到β-环糊精溶液中；滴加时间为10～15h。
8.根据权利要求1所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(2)中碱性条件的pH＝11～14。
9.根据权利要求1所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(2)中β-环糊精与4-氯-丁烷磺酸反应的反应温度为100～130℃，反应压力为0.2～0.4MPa，反应时间为10～20h。
10.根据权利要求1所述的磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，其特征在于，步骤(2)中β-环糊精与4-氯-丁烷磺酸反应完成后，降温至30～70℃，加盐酸中和至pH＝6～7；
步骤(2)中脱色过程采用加入活性炭进行脱色，活性炭的加入量为2～6kg/100L反应液；
步骤(2)中脱色温度为10～80℃，脱色时间为2～5h。
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