CN107129546B - 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法 - Google Patents
磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107129546B CN107129546B CN201710499513.5A CN201710499513A CN107129546B CN 107129546 B CN107129546 B CN 107129546B CN 201710499513 A CN201710499513 A CN 201710499513A CN 107129546 B CN107129546 B CN 107129546B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- betadex
- solution
- synthesis method
- green synthesis
- supported solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法，由倍他环糊精与烷基磺内酯在催化剂存在下反应得到，其中，使用负载固体碱作为催化剂。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法。
背景技术
倍他环糊精是直链淀粉在环糊精葡萄糖基转移酶作用下降解得到的产物，由七个吡喃葡萄糖单元连接形成锥筒状结构，具有外亲水和内疏水的特性。这导致倍他环糊精广泛应用于增强药物稳定性、增加溶解性、改善生物利用度、降低毒副作用、手性拆分和复合催化等领域。
如下列化学式所示，倍他环糊精吡喃葡萄糖单元上C1碳原子通过α-糖苷键与相邻吡喃葡萄糖单元上的C4碳原子首尾连接，而C2、C3和C6碳原子上均具有羟基。不同的是，C6碳原子上的羟基为伯羟基，而C2、C3碳原子上的羟基为仲羟基。进一步地，C2羟基可以与相邻吡喃葡萄糖单元上C3羟基形成7对分子内氢键，以此环糊精分子上所有仲羟基形成的氢键相连形成封闭的环状氢键带。这种分子内形成的氢键带使倍他环糊精分子结构不易变形，刚性较好，同时在水中和一般有机溶剂中溶解度较差。这些缺陷阻碍了其在制剂领域和化学合成方面的进一步应用。
为了解决上述问题，人们在倍他环糊精上引入新的取代基团，对其进行化学修饰，可改善其物化性质。当引入磺烷基替代羟基时，可以得到磺烷基倍他环糊精。根据文献报道，磺烷基倍他环糊精在100mL水中的溶解度超过50g，同时还是一种优良的包合剂，难溶性药物包合后具有很高的水溶性、稳定性和生物利用度。
目前，磺烷基倍他环糊精主要采取碱性水溶液例如氢氧化钠作为催化剂，先使倍他环糊精变成碳负阴离子，然后发生SN2亲核取代反应，进攻烷基磺内酯上的碳正离子，烷基磺内酯开环得到磺烷基倍他环糊精。氢氧化钠具有催化活性高、反应时间短的优点，然而，氢氧化钠在对倍他环糊精上C2、C3和C6碳原子上的羟基去质子化时，选择性较差，从而容易形成取代位点不同、取代度不同的产物；同时反应收率差强人意。此外，强碱的存在产生设备腐蚀、环境污染等问题。
因此，亟需采用无腐蚀、无污染、易分离的新型催化剂取代之，采用固体碱催化剂是革除传统反应工艺弊端的一条行之有效的途经。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是提供一种无腐蚀、无污染、易分离的磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法。
本发明所要解决的技术问题之二是提供一种产品收率较高和平均取代度较高的磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法。
本发明所要解决的技术问题之三是提高磺烷基倍他环糊精反应产物的C6/C2选择性，使其尽可能地发生在C6碳原子上的伯羟基上。
为了解决上述问题，本发明采取以下技术方案：
一种磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法，由倍他环糊精与烷基磺内酯在催化剂存在下反应得到，其中，使用负载固体碱作为催化剂。
根据本发明所述的绿色合成方法，其中，所述烷基磺内酯选自1,3-丙烷磺内酯和1,4-丙烷磺内酯。
根据本发明所述的绿色合成方法，其中，所述负载固体碱的制备方法如下：将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在50-70℃下反应1-3h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥2-6h；将其在700℃下煅烧1-3h得到负载固体碱。
优选地，滴加完毕在55-70℃下反应1.5-3h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥3-6h；将其在700℃下煅烧1.5-3h得到负载固体碱。更优选地，滴加完毕在60-70℃下反应2-3h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4-6h；将其在700℃下煅烧2-3h得到负载固体碱。以及，最优选地，滴加完毕在60-65℃下反应2-2.5h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4-5h；将其在700℃下煅烧2-2.5h得到负载固体碱。
在一个具体的实施方式中，所述负载固体碱的制备方法如下：将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。
根据本发明所述的绿色合成方法，其中，所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔比为3:1-6:1，所述溶液1与溶液2的体积比为1:10-1:20。
优选地，所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔比为3.5:1-6:1，所述溶液1与溶液2的体积比为1:12-1:20。更优选地，所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔比为3.5:1-5.5:1，所述溶液1与溶液2的体积比为1:12-1:18。以及，最优选地，所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔比为4:1-5:1，所述溶液1与溶液2的体积比为1:13-1:16。
在一个具体的实施方式中，所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔比为5:1，所述溶液1与溶液2的体积比为1:15。
根据本发明所述的绿色合成方法，其中，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的摩尔比为1:7-1:10。
优选地，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的摩尔比为1:7.5-1:10。更优选地，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的摩尔比为1:8-1:10。以及，最优选地，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的摩尔比为1:8-1:9。
在一个具体的实施方式中，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的摩尔比为1:8。
根据本发明所述的绿色合成方法，其中，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的反应温度为50-70℃，溶剂体系为体积比8:1-4:1的水/二氧六环混合溶剂，反应时间为4-12h。
优选地，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的反应温度为55-70℃，反应体系为体积比8:1-5:1的水/二氧六环混合溶剂，反应时间为6-12h。更优选地，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的反应温度为60-70℃，反应体系为体积比8:1-6:1的水/二氧六环混合溶剂，反应时间为8-12h。以及，最优选地，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的反应温度为60-65℃，反应体系为体积比8:1-7:1的水/二氧六环混合溶剂，反应时间为10-12h。
在一个具体的实施方式中，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的反应温度为60℃，反应体系为体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂，反应时间为12h。
有利地，将烷基磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至溶剂体系中。
根据本发明所述的绿色合成方法，其中，所述负载固体碱加入量为所述倍他环糊精与烷基磺内酯质量之和的5-15wt％。
优选地，所述负载固体碱加入量为所述倍他环糊精与烷基磺内酯质量之和的5-12wt％。更优选地，所述负载固体碱加入量为所述倍他环糊精与烷基磺内酯质量之和的5-10wt％。以及，最优选地，所述负载固体碱加入量为所述倍他环糊精与烷基磺内酯质量之和的8-10wt％。
在一个具体的实施方式中，所述负载固体碱加入量为所述倍他环糊精与烷基磺内酯质量之和的10wt％。
根据本发明所述的绿色合成方法，进一步包括将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液的步骤。
根据本发明所述的绿色合成方法，进一步包括将超滤液用酸调节超滤液pH至中性的步骤。
根据本发明所述的绿色合成方法，进一步包括纳滤和冷冻干燥步骤。
根据本发明所述的绿色合成方法，其中，所述纳滤工艺条件为：温度为40-60℃，压力为0.8-1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/4-1/6。
优选地，所述纳滤工艺条件为：温度为45-60℃，压力为0.8-1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/4-1/5。更优选地，所述纳滤工艺条件为：温度为50-60℃，压力为0.8-1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/4-1/5。以及，最优选地，所述纳滤工艺条件为：温度为50-55℃，压力为0.8-1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/4-1/5。
在一个具体的实施方式中，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。
根据本发明所述的绿色合成方法，其中，所述冷冻干燥在-40℃下进行。
磺烷基倍他环糊精产物的平均取代度和C6/C2选择性可由1HNMR谱图特定位置峰积分值之比进行计算。本领域技术人员知晓，δ＝4.8-5.2ppm范围的峰归属于倍他环糊精吡喃葡萄糖单元中C1碳原子上的氢，而δ＝2.6-3.0ppm范围的峰归属于取代基团磺烷基上邻近磺基的CH2上的2个氢，这也是磺烷基取代与否的特征峰。假设δ＝4.8-5.2ppm范围的峰积分值为A1，δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值为A2。因此，平均取代度使用下列公式计算：DS＝7A2/2A1。C6/C2选择性可由δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm范围的峰积分值之比进行计算。根据文献报道，前者归属于未取代或者C6碳原子上被磺烷基取代的吡喃葡萄糖单元中C1碳原子上的氢；而后者归属于C2碳原子上被磺烷基取代的吡喃葡萄糖单元中C1碳原子上的氢。假设前者和后者峰积分值分别为A1a和A1b。在本发明中，将C6/C2选择性定义为S＝A1a/A1b；其值越高，意味着C6碳原子上的伯羟基上取代的磺烷基比例越高。
发明人发现，使用本发明特定的负载固体碱，结合适当过量的烷基磺内酯，不仅可以提高磺烷基倍他环糊精的产品收率，而且可以提高磺烷基倍他环糊精的平均取代度和C6/C2选择性。不希望局限于任何理论，本发明的负载固体碱具有介观尺度的表面效应和特有的K3AlF6晶相，导致在倍他环糊精变成碳负阴离子过程中，空间位阻效应成为主要决定因素，进而导致磺烷基倍他环糊精产物中C6碳原子上的伯羟基上取代的产物比例显著高于使用氢氧化钠水溶液的情形。
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
1)本发明不使用碱性水溶液，对设备无腐蚀，对环境无污染，且容易通过过滤等手段与产物分离；
2)本发明磺烷基倍他环糊精的产品收率至少与现有技术相当，或优于现有技术；
3)本发明磺烷基倍他环糊精的平均取代度较高，同时C6/C2选择性较高，不低于8.9:1，即主要发生在C6碳原子上。
具体实施方案
下面通过实施例，对本发明作进一步具体说明。
实施例1：
将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔数分别为0.20mol和0.04mol，所述溶液1与溶液2的体积比为20mL和300mL。XRD图谱显示出K3AlF6晶相的特征2theta角29.8°和42.7°。所得负载固体碱的粒度为80-130nm。
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入2.0g上述负载固体碱，然后将9.7g(70.4mmol)1,4-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为60℃，反应时间为12h。反应结束后，趁热将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液，随后用稀盐酸调节超滤液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
实施例2：
将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔数分别为0.24mol和0.04mol，所述溶液1与溶液2的体积比为30mL和300mL。XRD图谱显示出K3AlF6晶相的特征2theta角29.8°和42.7°。所得负载固体碱的粒度为90-140nm。
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入1.0g上述负载固体碱，然后将12.0g(88mmol)1,4-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为70℃，反应时间为12h。反应结束后，趁热将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液，随后用稀盐酸调节超滤液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
实施例3：
将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔数分别为0.12mol和0.04mol，所述溶液1与溶液2的体积比为10mL和200mL。XRD图谱显示出K3AlF6晶相的特征2theta角29.8°和42.7°。所得负载固体碱的粒度为80-120nm。
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入3.0g上述负载固体碱，然后将8.4g(62mmol)1,4-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为50℃，反应时间为12h。反应结束后，趁热将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液，随后用稀盐酸调节超滤液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
实施例4：
将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔数分别为0.20mol和0.04mol，所述溶液1与溶液2的体积比为20mL和300mL。XRD图谱显示出K3AlF6晶相的特征2theta角29.8°和42.7°。所得负载固体碱的粒度为80-130nm。
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入1.9g上述负载固体碱，然后将8.8g(70.4mmol)1,3-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为60℃，反应时间为12h。反应结束后，趁热将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液，随后用稀盐酸调节超滤液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
实施例5：
将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔数分别为0.24mol和0.04mol，所述溶液1与溶液2的体积比为30mL和300mL。XRD图谱显示出K3AlF6晶相的特征2theta角29.8°和42.7°。所得负载固体碱的粒度为90-140nm。
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入1.1g上述负载固体碱，然后将11.0g(88mmol)1,3-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为70℃，反应时间为12h。反应结束后，趁热将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液，随后用稀盐酸调节超滤液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
实施例6：
将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔数分别为0.12mol和0.04mol，所述溶液1与溶液2的体积比为10mL和200mL。XRD图谱显示出K3AlF6晶相的特征2theta角29.8°和42.7°。所得负载固体碱的粒度为80-120nm。
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入2.7g上述负载固体碱，然后将7.6g(62mmol)1,3-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为50℃，反应时间为12h。反应结束后，趁热将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液，随后用稀盐酸调节超滤液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
比较例1：
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入2.0g氢氧化钠，搅拌使其溶解。然后将9.7g(70.4mmol)1,4-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为60℃，反应时间为12h。随后用稀盐酸调节溶液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
比较例2：
将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔数分别为0.32mol和0.04mol，所述溶液1与溶液2的体积比为20mL和300mL。XRD图谱显示出K3AlF6晶相的特征2theta角29.8°和42.7°。所得负载固体碱的粒度为140-180nm。
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入2.0g上述负载固体碱，然后将9.7g(70.4mmol)1,4-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为60℃，反应时间为12h。反应结束后，趁热将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液，随后用稀盐酸调节超滤液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
比较例3：
将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在60℃下反应2h后过滤得到固体，将其在120℃下干燥4h；将其在700℃下煅烧2h得到负载固体碱。所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔数分别为0.08mol和0.04mol，所述溶液1与溶液2的体积比为20mL和300mL。XRD图谱显示出K3AlF6晶相的特征2theta角29.8°和42.7°。所得负载固体碱的粒度为160-190nm。
首先将10.0g(8.8mmol)倍他环糊精溶解于200mL体积比8:1的水/二氧六环混合溶剂中，加入2.0g上述负载固体碱，然后将9.7g(70.4mmol)1,4-丙烷磺内酯溶解在少量二氧六环中，将其滴加至水/二氧六环混合溶剂中。控制反应温度为60℃，反应时间为12h。反应结束后，趁热将负载固体碱通过截留分子量为8000Da的超滤膜回收并且得到超滤液，随后用稀盐酸调节超滤液pH至中性。然后，进行纳滤步骤，所述纳滤工艺条件为：温度为50℃，压力为1.0MPa，截留分子量为300-500Da，体积浓缩至原液体积的1/5。最后，将纳滤浓缩液在-40℃下进行冷冻干燥，得到白色粉末状磺烷基倍他环糊精。
根据白色粉末重量和倍他环糊精重量计算反应收率。同时使用1HNMR对产物进行表征，分别计算δ＝4.8-5.0ppm与δ＝5.0-5.2ppm以及δ＝2.6-3.0ppm范围的峰积分值。具体数值参见表1。
表1给出了实施例1-6和比较例1-3所得磺烷基倍他环糊精的反应收率、平均取代度和C6/C2选择性。
表1
| 反应收率 | 平均取代度 | C6/C2选择性 | |
| 实施例1 | 86％ | 6.8 | 9.3:1 |
| 实施例2 | 79％ | 7.6 | 9.0:1 |
| 实施例3 | 83％ | 6.4 | 8.9:1 |
| 实施例4 | 85％ | 6.9 | 9.7:1 |
| 实施例5 | 87％ | 7.7 | 9.3:1 |
| 实施例6 | 92％ | 6.7 | 9.6:1 |
| 比较例1 | 44％ | 10.4 | 3.7:1 |
| 比较例2 | 53％ | 4.2 | 5.2:1 |
| 比较例3 | 61％ | 3.8 | 4.5:1 |
由表1可以看出，本申请实施例1-6所得磺烷基倍他环糊精的反应收率基本在80％以上，高于比较例1-3的相应数据，至少与现有技术报道的已知收率相当，或较大程度上优于现有技术。
本申请实施例1-6所得磺烷基倍他环糊精的平均取代度在6.4至7.7范围之内，而比较例1所得磺烷基倍他环糊精的平均取代度则显著高于本申请，表明磺烷基倍他环糊精产物中C2碳原子上的仲羟基上取代的产物比例较高；比较例2-3所得磺烷基倍他环糊精的平均取代度则显著低于本申请，表明本发明的负载固体碱所具有的介观尺度表面效应和特有的K3AlF6晶相对磺烷基倍他环糊精的平均取代度起了重要作用。
在C6/C2选择性方面，本申请实施例1-6磺烷基倍他环糊精的C6/C2选择性较高，不低于8.9:1，即主要发生在C6碳原子上，而比较例1-3的相应数据均较低。这表明，在磺烷基倍他环糊精的反应过程中，空间位阻效应成为主要决定因素。
由此可见，与现有技术相比，本申请不使用碱性水溶液，对设备无腐蚀，对环境无污染，且容易通过过滤等手段与产物分离。磺烷基倍他环糊精的产品收率至少与现有技术相当，或优于现有技术。另一方面，磺烷基倍他环糊精的平均取代度较高，同时C6/C2选择性较高，不低于8.9:1，即主要发生在C6碳原子上。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法，由倍他环糊精与烷基磺内酯在催化剂存在下反应得到，其特征在于，使用负载固体碱作为催化剂，其中，所述负载固体碱的制备方法如下：将氟化钾溶解于体积比1:1的异丙醇/水混合溶剂中，形成溶液1；将异丙醇铝溶解于甲苯中，形成溶液2；随后将溶液1滴加至溶液2中，滴加完毕在50-70℃ 下反应1-3 h后过滤得到固体，将其在120℃ 下干燥2-6 h；将其在700℃ 下煅烧1-3 h得到负载固体碱，所述异丙醇铝与氟化钾的摩尔比为3:1-6:1，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的摩尔比为1:7-1:10。
2.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其中，所述溶液1与溶液2的体积比为1:10-1:20。
3.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其中，所述负载固体碱加入量为所述倍他环糊精与烷基磺内酯质量之和的5-15 wt%。
4.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其中，所述倍他环糊精与烷基磺内酯的反应温度为50-70℃ ，溶剂体系为体积比8:1-4:1的水/二氧六环混合溶剂，反应时间为4-12 h。
5.根据权利要求1所述的绿色合成方法，进一步包括将负载固体碱通过截留分子量为8000 Da的超滤膜回收并且得到超滤液的步骤。
6.根据权利要求5所述的绿色合成方法，进一步包括将超滤液用酸调节超滤液pH至中性的步骤。
7.根据权利要求1所述的绿色合成方法，进一步包括纳滤和冷冻干燥步骤。
8.根据权利要求7所述的绿色合成方法，其中，所述纳滤工艺条件为：温度为40-60℃ ，压力为0.8-1.0 MPa，截留分子量为300-500 Da，体积浓缩至原液体积的1/4-1/6。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710499513.5A CN107129546B (zh) | 2017-06-27 | 2017-06-27 | 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710499513.5A CN107129546B (zh) | 2017-06-27 | 2017-06-27 | 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107129546A CN107129546A (zh) | 2017-09-05 |
| CN107129546B true CN107129546B (zh) | 2019-05-21 |
Family
ID=59735758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710499513.5A Active CN107129546B (zh) | 2017-06-27 | 2017-06-27 | 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107129546B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022066958A1 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114369177A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-19 | 贵州省欣紫鸿药用辅料有限公司 | 一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1803284A (zh) * | 2005-01-10 | 2006-07-19 | 顾明兰 | 用Sol－gel法制备超细KF/Al2O3超强碱复合催化剂 |
| CN1858071A (zh) * | 2006-05-25 | 2006-11-08 | 重庆通量精细化工有限公司 | 水溶性磺烷基醚－β－环糊精的合成工艺 |
| CN102698811A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-10-03 | 南京工业大学 | 一种固体碱催化剂、制备方法及其在酯交换反应中的应用 |
| CN103694376A (zh) * | 2014-01-10 | 2014-04-02 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
| CN104892797A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-09 | 天津大学 | 特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精的合成方法 |
| CN104974275A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-10-14 | 淄博千汇生物科技有限公司 | 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法 |
| CN106565860A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-04-19 | 石家庄学院 | 一种制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法 |
-
2017
- 2017-06-27 CN CN201710499513.5A patent/CN107129546B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1803284A (zh) * | 2005-01-10 | 2006-07-19 | 顾明兰 | 用Sol－gel法制备超细KF/Al2O3超强碱复合催化剂 |
| CN1858071A (zh) * | 2006-05-25 | 2006-11-08 | 重庆通量精细化工有限公司 | 水溶性磺烷基醚－β－环糊精的合成工艺 |
| CN102698811A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-10-03 | 南京工业大学 | 一种固体碱催化剂、制备方法及其在酯交换反应中的应用 |
| CN103694376A (zh) * | 2014-01-10 | 2014-04-02 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
| CN104892797A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-09 | 天津大学 | 特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精的合成方法 |
| CN104974275A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-10-14 | 淄博千汇生物科技有限公司 | 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法 |
| CN106565860A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-04-19 | 石家庄学院 | 一种制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022066958A1 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107129546A (zh) | 2017-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107129546B (zh) | 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法 | |
| Tayebee et al. | H5PW10V2O40/Pip-SBA-15: a novel reusable organic–inorganic hybrid material as potent Lewis acid catalyst for one-pot solvent-free synthesis of 3, 4-dihydropyrimidinones | |
| CN105985362B (zh) | 一种制备沸石咪唑酯骨架结构材料的方法 | |
| Palimkar et al. | Ligand-, copper-, and amine-free one-pot synthesis of 2-substituted indoles via Sonogashira coupling 5-endo-dig cyclization | |
| US20060069276A1 (en) | Method of making iron(III)gluconate complex | |
| JP2010529202A (ja) | ルテニウム錯体を製造する方法 | |
| CN107597107A (zh) | 一种2,3‑二氯吡啶生产用催化剂及其制备方法 | |
| WO2023004918A1 (zh) | 一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法 | |
| CN103467306A (zh) | 一种碘代苯胺类衍生物的合成方法 | |
| CN105778160A (zh) | 一种羟丙基淀粉胶囊的制备方法 | |
| CN105906537B (zh) | （z）式磺酰基烯酸酯化合物的一锅合成方法 | |
| JP6751162B2 (ja) | ルテニウム錯体を用いた還元方法 | |
| CN109364952B (zh) | 由芳香硝基化合物与苯甲醛或糠醛及其衍生物合成亚胺的催化剂及制法和应用 | |
| CN104961845B (zh) | 一种单烯基环糊精类功能单体及其制备方法 | |
| Zameer et al. | Silica-based pyrrolidinium ionic liquid immobilised on copper-citric acid metal-organic framework,([PyrrSi][Cl]@ Cu-Cit-MOF): Heterogeneous catalysis to the multicomponent reaction for the synthesis of imidazoles | |
| CN105130851A (zh) | 一种不饱和磺酸甜菜碱单体及其制备方法和应用 | |
| JP2000063669A5 (zh) | ||
| EP3578545A1 (en) | Method for producing optically active pyrrolidine compounds | |
| WO2008096763A1 (ja) | 相間移動触媒およびポリ水酸化フラーレンの製造方法 | |
| CN106749221B (zh) | 艾沙康唑一水合物晶型及其制备方法 | |
| CN105131041A (zh) | 一种新型三苯基有机铋（v)配合物催化剂及其制备方法以及含氮化合物合成中的催化应用 | |
| CN105198867B (zh) | 一种苯并噻吩衍生物的催化合成方法 | |
| JP2001302702A (ja) | 多糖類スルホン化体の製造法 | |
| JP2001089487A5 (zh) | ||
| CN116178592B (zh) | 一种6-O-磺丁基-β-环糊精的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |