CN106565860A - 一种制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法 - Google Patents

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张冀男
张宝华
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    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
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Abstract

本发明公开了一种制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法。以水为溶剂，以β‑环糊精与1,4‑磺丁内酯为原料，以具有强碱性和相转移催化的双功能季铵碱为催化剂发生取代反应，经过超滤，活性炭脱色，冷冻干燥等操作，高收率高质量的得到了磺丁基醚‑β‑环糊精。本发明方法中所用季铵碱经简单处理可回收、循环利用。本发明的磺丁基醚‑β‑环糊精制备方法适合工业化生产。

Description

一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法
技术领域
本发明涉及有机合成药物辅料领域，特别是一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。
背景技术
磺丁基醚-β-环糊精是20世纪90年代由美国Cydex公司开发的阴离子、高水溶性的β-环糊精衍生物,已在美国、瑞典上市。美国已经用它开发了一种高级药物输送技术CAPTISOL，用以改善不可溶解和不稳定的活性药物成分的输送。且它具有其它环糊精衍生物无可比拟的优点，它能很好的与药物分子包合形成非共价复合物，提高药物的稳定性、水溶性、安全性，且可以有效的提高药物的分子的生物活性。它的肾毒性小，能缓和药物溶血性，控制药物释放速率。可以应用于注射液、口服药、鼻部用药和眼部用药等。专利CN1858071A使用钠在二氧六环中夺取β-环糊精羟基上的质子，然后与1,4-磺丁内酯发生取代反应，得到磺丁基醚-β-环糊精粗品，再经葡萄糖凝胶柱（G-25)除盐纯化，冷冻干燥得到产品，收率49-51%。该方法的缺点是使用到危险性较高的金属钠为原料，纯化使用昂贵的葡萄糖凝胶柱，收率中等。美国专利US5134127首次使用β-环糊精与1,4-丁烷磺内酯在NaOH水溶液中反应，经去离子化，超滤，冷冻干燥，制得了取代度为7.0-7.1的磺丁基醚-β-环糊精纯品。后来经US6153764和US7635773改进，实现了工业化生产，收率60-70%。该方法的优点是以水为溶剂，无污染，缺点是收率不太高，反应时间长。专利CN103694373通过向碱性水溶液中引入适量的有机溶剂，增加了1,4-磺丁内酯的溶解度，提高了合成收率，但采用有机溶剂对环境不友好。
本发明利用季铵碱具有强碱的性质，可以很好的代替NaOH催化β-环糊精与1,4-磺丁烷基内酯的取代反应，并且季铵结构可以兼具相转移催化的功能，提高了1,4-磺丁内酯的溶解度，缩短了反应时间。同时，季铵碱可回收、再生、循环利用。本发明的磺丁基醚-β-环糊精制备方法具有新颖性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备磺丁基醚-β-环糊精的新方法。是利用具有强碱性和相转移催化功能的季铵碱为催化剂，通过控制1,4-磺丁内酯的加入量，实现一定取代度的磺丁基醚-β-环糊精的制备，以获得取代度范围小、精确度高的产品。
本发明合成磺丁基醚-β-环糊精的一般方法是在搅拌下，将一定量的β-环糊精在一定量的季铵碱存在下，一定温度下溶于一定量的水中，升温至一定温度，慢慢加入一定量的1,4-磺丁内酯，反应一定的时间。反应液用6mol.L-1的HCl调pH至5.0-6.5，过滤，滤液用超滤膜渗透法（1000 MWCO纤维酯膜）分离季铵盐至用AgNO3溶液检测渗透液的Cl-<10ppm。透析后的反应液再与NaOH溶液反应成钠盐，活性炭脱色至产品检测紫外吸收值<0.5AU，过滤，再将滤液过0.65-0.2µm精密过滤器，减压浓缩至磺丁基醚-β-环糊精含量占溶液重量百分比的30-35%wt，冷冻干燥，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末，化学法测定磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。
上述所述步骤中，季铵碱催化剂的通式为R1R2R3R4N+OH-其中，R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表C1-C20的烷基、烷芳基或芳烷基。所述季铵碱的摩尔质量为90-900。
上述所述步骤中，季铵碱催化反应完毕，用HCl调反应液pH5.0-6.5，再用超滤膜渗透法分离。
上述所述步骤中，分离出的季铵盐蒸干后，溶于一定量的无水乙醇中，可与一定量的NaOH的乙醇溶液反应，再生成季铵碱，经纯化，循环利用。
上述所述步骤中，超滤后，含磺丁基醚-β-环糊精的溶液与NaOH溶液反应成钠盐。
上述所述步骤中，用化学法测定磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。步骤如下：称取一定量的磺丁基醚-β-环糊精钠盐，加入一定量的蒸馏水，振摇溶解，过酸性离子交换树脂柱，所得溶液浓缩，冷冻干燥，得到白色固体粉末。精密称取所得的白色固体粉末50mg，加30mL蒸馏水溶解，准确加入含0.05-0.10mmol的HCl溶液，桭摇10min，用0.005mol.L-1标准NaOH溶液滴定至终点，加入的HCl的总摩尔数减去消耗的NaOH摩尔数即为磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。
本发明的优越性：与以传统的NaOH催化制备磺丁基醚-β-环糊精方法相比，以强碱性的具有相转移催的功能的季铵碱为催化剂，增大了1,4-磺丁内酯在水中的溶解度，缩短了反应时间，高收率的得到了取代度较精准的磺丁基醚-β-环糊精。季铵碱可以回收、再生、循环利用。工艺操作简单、稳定，能满足规模化生产要求。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
搅拌下将1.135g (1 mmol)β-环糊精加入30mL蒸馏水中，加入2.59g (10 mmol)的Bu4N+OH-，加热至50℃使β-环糊精完全溶解，升温至60-70℃，缓慢加入1.05g(8.6 mmol)的1,4-磺丁内酯，控温70-75℃反应9h。反应液用6mol.L-1的HCl调pH至5.0-6.5，过滤，滤液用超滤膜渗透法（1000 MWCO纤维酯膜）分离Bu4N+Cl-和磺丁基醚-β-环糊精，至渗透液的Cl-<10ppm (用AgNO3溶液检测)。透析后的反应液用6mol.L-1的NaOH溶液成钠盐，活性炭脱色至产品检测紫外吸收值<0.5AU，过滤，再将滤液过0.65-0.2µm精密过滤器，减压浓缩至磺丁基醚-β-环糊精含量占溶液重量百分比的30-35%wt，冷冻干燥，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.9g，收率80%。
称取0.6g磺丁基醚-β-环糊精钠盐，加入5mL蒸馏水溶解，过酸性离子交换树脂柱，将所得溶液减压浓缩至原来体系的三分之一，冷冻干燥，得到白色固体粉末0.59g。精密称取所得的白色固体粉末50.1mg，加30mL蒸馏水溶解，准确加入含0.10mmol的HCl溶液，桭摇10min，用0.005mol.L-1标准NaOH溶液滴定至终点，计算所得磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度为6.9。
将含季铵盐的透析液减压蒸干，用15mL无水乙醇溶解，加入5mL含0.408g (10.2mmol) NaOH的无水乙醇溶液，搅拌过夜，过滤，浓缩至干，再用15mL无水乙醇溶解，过滤，浓缩，得到2.46gBu4N+OH-，回收率95%。
实施例2
用2.59g (10 mmol)的BnMe3N+OH-代替实施例1中的2.59g (10 mmol)的Bu4N+OH-，其它操作同实施例1，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.92g，收率82%，平均取代度为7.1，BnMe3N+OH回收率96%。
实施例3
用0.55g (4.5 mmol)的1,4-磺丁内酯代替实施例1中的1.05g (8.6 mmol)的1,4-磺丁内酯，其它操作同实施例1，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.83g，收率78%，平均取代度为4.1，Bu4N+OH-回收率95%。
实施例4
将反应温度提高到80-85℃，其它操作同实施例1，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.87g，收率75%，平均取代度为7.3，Bu4N+OH-回收率95%。
实施例5
用2.72g (8 mmol)的C12H15Me2BnN+OH-代替实施例1中的2.59g (10 mmol)的Bu4N+OH-，用加入4mL含0.32g (8.1 mmol) NaOH的无水乙醇溶液代替加入5mL含0.408g (10.2 mmol)NaOH的无水乙醇溶液，其它操作同实施例1，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.90g，收率80%，平均取代度为6.8，C12H15Me2BnN+OH-回收率94%。
实施例6
用0.15g (1.2 mmol)的1,4-磺丁内酯代替实施例5中的1.05g (8.6 mmol)的1,4-磺丁内酯，其它操作同实施例5，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.78g，收率72%，平均取代度为1.1，C12H15Me2BnN+OH-回收率95%。

Claims (7)

1.一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：β-环糊精中依次加入质量20-40倍量的水和3-11倍摩尔量的季铵碱，加热至50℃使β-环糊精完全溶解，升温至60-75℃，再缓慢加入1-11倍摩尔比例的1,4-磺丁内酯，控温70-85℃反应6-9h，反应液用6mol.L-1的HCl调pH至5.0-6.5，过滤，滤液用超滤膜渗透法（1000 MWCO纤维酯膜）分离季铵盐至渗透液的Cl-<10ppm (用AgNO3溶液检测)，透析后的反应液再用NaOH溶液成钠盐，活性炭脱色至产品检测紫外吸收值<0.5AU，过滤，再将滤液过0.65-0.2µm精密过滤器，减压浓缩至磺丁基醚-β-环糊精含量占溶液重量百分比的30-35%wt，冷冻干燥，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末，化学法测定磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述季铵碱催化剂的通式为R1R2R3R4N+OH-其中，R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表C1-C20的烷基、烷芳基或芳烷基。
3.如权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于，所述季铵碱的摩尔质量为90-900。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，季铵碱催化反应完毕，反应液用HCl调pH5.0-6.5。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，分离出的季铵盐蒸干后，溶于一定量的无水乙醇中，在与NaOH的乙醇溶液反应，再生成季铵碱，经纯化，循环利用。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，超滤后，含磺丁基醚-β-环糊精的溶液与NaOH溶液反应成钠盐。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，用化学法测定磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度，步骤如下：称取一定量的磺丁基醚-β-环糊精钠盐，加入一定量的蒸馏水，振摇溶解，过酸性离子交换树脂柱，所得溶液浓缩，冷冻干燥，得到白色固体粉末，精密称取50mg所得的白色固体粉末，加30mL蒸馏水溶解，准确加入含0.05-0.10mmol的HCl溶液，桭摇10min，用0.005mol.L-1标准NaOH溶液滴定至终点，加入的HCl的摩尔数减去消耗的NaOH摩尔数即为磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107129546A (zh) * 2017-06-27 2017-09-05 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法
CN113943383A (zh) * 2021-11-19 2022-01-18 秦大伟 绿色无毒磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺
CN115636885A (zh) * 2022-10-26 2023-01-24 湖北中医药大学 一种季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子环糊精复合物及其制备方法和应用
CN116655831A (zh) * 2023-07-24 2023-08-29 淄博千汇生物科技有限公司 一种磺丁基-β-环糊精的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8492538B1 (en) * 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
CN104974275A (zh) * 2015-07-30 2015-10-14 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8492538B1 (en) * 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
CN104974275A (zh) * 2015-07-30 2015-10-14 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107129546A (zh) * 2017-06-27 2017-09-05 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法
CN107129546B (zh) * 2017-06-27 2019-05-21 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法
CN113943383A (zh) * 2021-11-19 2022-01-18 秦大伟 绿色无毒磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺
CN115636885A (zh) * 2022-10-26 2023-01-24 湖北中医药大学 一种季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子环糊精复合物及其制备方法和应用
CN115636885B (zh) * 2022-10-26 2023-08-11 湖北中医药大学 一种季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子环糊精复合物及其制备方法和应用
CN116655831A (zh) * 2023-07-24 2023-08-29 淄博千汇生物科技有限公司 一种磺丁基-β-环糊精的制备方法
CN116655831B (zh) * 2023-07-24 2023-10-03 淄博千汇生物科技有限公司 一种磺丁基-β-环糊精的制备方法

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