CN116655831B - 一种磺丁基-β-环糊精的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种磺丁基‑β‑环糊精的制备方法，属于药物辅料技术领域，包括β‑CD与1,4‑丁磺内酯在NaOH水溶液反应得到磺丁基‑β‑环糊精的步骤，其特征是反应体系中，β‑CD与离子液体物质的量之比10:1～2，所述离子液体是1‑烷基‑3‑甲基咪唑吡啶离子液体或烷基化N‑烷基吡啶离子液体，其中，离子液体中烷基为碳原子数是16‑20长链烷基；反应温度为65℃~85℃，反应体系pH为11‑13。本发明采用的离子液体中的疏水烷基部分可以与环糊精的疏水空腔相互作用，其具有促进特定反应的发生以及抑制竞争反应的发生的作用。
Description
技术领域
本发明属于药物辅料技术领域，具体涉及一种磺丁基-β-环糊精的制备方法。
背景技术
磺丁基-β-环糊精（SBE-β-CD，化学名：磺丁基醚-β-环糊精）是一种环糊精衍生物，是β-环糊精的一种。它具有独特的化学结构，其中磺基（-SO3H）取代了环糊精的羟基（-OH），使其具有增溶、稳定和溶解等特性。磺丁基-β-环糊精是一种白色至微黄色的粉末状物质，可溶于水和一些有机溶剂。其化学式如下：
磺丁基-β-环糊精具有优异的溶解性和稳定性，能够与多种药物形成包合物，提高药物的溶解度和生物利用度。它在制药领域中广泛应用于药物研究和开发过程中的溶解度增强、稳定性改善和生物利用度提高。磺丁基-β-环糊精还可以用于制备固体分散体、胶囊、片剂和注射剂等制剂形式，以增加药物的可用性和效果。
磺丁基-β-环糊精的合成方法一般是：采用1，4-二氧六环、四氢呋喃或碱性溶液为反应介质，1，4-磺丁内酯与β-CD发生反应，之后经过提纯、干燥等步骤得到成品。
其中，选取碱性溶液为反应介质时，现有技术中一般采用NaOH溶液，也有专利公开使用季铵盐溶液。
在采用碱性溶液为反应介质合成中，β-CD的烷氧基负离子化是一个可逆的动态过程，碱液的强度对反应速率以及收率影响较大，目前常用技术是控制碱液的加入量及不同反应时期的加入速度控制收率（例如：在反应前期增加碱液的加入量）。同时，反应体系碱性太强时，1,4-丁磺内酯容易发生水解反应，不利于反应的进行。此外，碱性溶液的碱性强度还会影响羟基发生取代反应的位置及产品取代度的分布。碱性较强时，C-6位OH容易发生取代反应，碱性较弱时，C-2位OH容易发生取代反应。因此，现有技术采用的方法常是在中等碱性强度条件下反应，或者采用类似季铵盐等中等碱性强度的反应介质。
另外，磺丁基-β-环糊精在合成过程中副产物一般包括：少量的盐类、小分子有机物。现有技术中采用的分离方法通常包括：膜分离、纳滤、凝胶层析等，采用的干燥方法通常是冷冻干燥。申请人发现，合成过程中的的副产物一般具有一定粘性，采用膜分离、纳滤、凝胶层析等方法分离时，影响分离效率。
发明内容
本发明提供一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，本发明采用的离子液体中的疏水烷基部分可以与环糊精的疏水空腔相互作用，其具有促进特定反应的发生以及抑制竞争反应发生的作用。
本发明具体采用的技术方案是：
一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括β-CD与1,4-丁磺内酯在NaOH水溶液反应得到磺丁基-β-环糊精的步骤，其特征是：
反应体系中，β-CD与离子液体物质的量之比10:1～2，所述离子液体是1-烷基-3-甲基咪唑吡啶离子液体（1-Alkyl-3-methylimidazolium Ionic Liquids）或烷基化N-烷基吡啶离子液体（Alkylated N-Alkylpyridinium Ionic Liquids），其中，离子液体中烷基为碳原子数是16-20长链烷基；
反应温度为65℃~85℃；
反应体系pH为11-13。
优选的离子液体是烷基链碳数为16、18、20的离子液体，例如：1-十六烷基-3-甲基咪唑吡啶离子液体、1-十八烷基-3-甲基咪唑吡啶离子液体或烷基化N-十六烷基吡啶离子液体。
以NaOH水溶液为介质制备磺丁基-β-环糊精时，在反应初期碱性较强，其反应副产物的来源主要是：1） 碱性较强时，1,4-丁磺内酯发生开环反应，形成某些磺酸盐小分子化合物，且开环的磺酸盐离子攻击环糊精分子，将磺酸基连接到环糊精分子上；2） 磺丁基醚-β-环糊精、磺酸基环糊精等大分子产物降解产生的小分子化合物。
β-CD、磺丁基-β-CD的空腔大小约为0.72纳米，本发明选择的长链吡啶类离子液体其空腔大小与之相当，其在碱性条件下具有助溶作用，使β-CD在反应体系中保持均匀分散状态，增加反应的接触面积和反应速率；另外，本发明的离子液体还具有保护作用，其可以包裹磺丁基-β-CD，防止其受到外部环境的影响，例如降解。总之，本发明通过加入离子液体，其能促进特定反应的发生以及抑制竞争反应的发生。
其中，所述β-CD与1,4-丁磺内酯的摩尔比为1:1.6～5。
其中，所述制备方法包括如下步骤：
1）在β-CD中，加入离子液体与溶解量的NaOH水溶液，NaOH水溶液质量浓度为10-20%，然后滴加1,4-丁磺内酯，滴加完毕，在温度为65℃~85℃反应1～2小时；反应体系pH为12-13；2）当反应体系pH为11-12时，滴加质量浓度为10-20%NaOH水溶液，使反应体系pH始终为11-12，反应7-10小时；其中，步骤1）、2）中，NaOH水溶液的使用量以能溶解以及pH值为标准；3）采用盐酸中和反应体系为中性，过滤出去白色絮凝状沉淀，滤液备用；4）滤液中加入螯合剂、活性炭，在温度为60-65℃下脱色30-60min，然后过滤得滤液；其中，所述螯合剂为四甲基膦酸或者十冠醚。本发明选择螯合剂能与钠离子形成稳定的络合物，从而使其在水溶液中沉淀出来；5）步骤4）滤液用纳滤膜分离，所述纳滤膜分子量为400-500Da；6）喷雾干燥，得白色粉末，即得磺丁基-β-环糊精。
所述磺丁基-β-环糊精平均取代度为5.5-6。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1）在滴加1,4-丁磺内酯反应期，本发明采用的离子液体中的疏水烷基部分可以与环糊精的疏水空腔相互作用，其能促进特定反应的发生以及抑制竞争反应的发生；
2）本发明的离子液体在中性条件下与环糊精脱附，并与无机盐、小分子副产物形成絮凝沉淀，分离出体系；
3）本发明通过脱色步骤，使反应中产生的无机盐以及小分子副产物能够更好去除，经验证，通过脱色步骤，本发明的滤液在纳滤分离时，极大减少纳滤膜的粘性作用，分离效率大大提升。
附图说明
图1是实施例1的核磁共振光谱分析图。
具体实施方式
实施例1
1）称取10g（约0.009mol）β-CD、3g 1-十六烷基-3-甲基咪唑吡啶离子液体（约0.001mol），加入到三口烧瓶中，向其中加入20mL的12.5%的NaOH水溶液。将三口烧瓶放入恒温水浴槽中，设定反应温度为75℃，搅拌冷凝回流。待β-CD全部溶解后，用恒压滴液漏斗逐滴加入4.4mL的1,4-丁磺内酯（0.045摩尔），反应1小时；
2）当溶液pH开始减小时，量取5~7.0mL的10~30%的NaOH溶液，向三口烧瓶中滴入NaOH溶液，控制反应液pH在11~12之间。当溶液pH几乎不再变化时，继续反应5~6小时，使1,4-丁磺内酯充分反应，当溶液呈均一透明的亮黄色，将反应液冷却至室温后，用3mol/L的盐酸调节溶液pH至中性，溶液中会有少量的白色絮状沉淀出现，过滤后取滤液备用；
3）滤液中加入0.1g四甲基膦酸、2g活性炭，在温度为60-65℃下脱色30-60min，然后过滤得滤液；
4）步骤3）滤液用纳滤膜分离，所述纳滤膜分子量为500Da；
5）喷雾干燥，得白色粉末，即得14.13g磺丁基-β-环糊精，收率92.5%，磺丁基-β-环糊精图谱如图1所示。
实施例2
1）称取10g（约0.009mol）β-CD、0.7g N-十六烷基吡啶溴盐（约0.0018mol），加入到三口烧瓶中，向其中加入15mL的20%的NaOH水溶液。将三口烧瓶放入恒温水浴槽中，设定反应温度为65℃，搅拌冷凝回流。待β-CD全部溶解后，用恒压滴液漏斗逐滴加入1.5mL的1,4-丁磺内酯（0.0144摩尔），反应1小时；
2）当溶液pH开始减小时，量取4~5mL的20%的NaOH溶液，向三口烧瓶中滴入NaOH溶液，控制反应液pH在11~12之间。当溶液pH几乎不再变化时，继续反应5~6小时，使1,4-丁磺内酯充分反应，当溶液呈均一透明的亮黄色，将反应液冷却至室温后，用3mol/L的盐酸调节溶液pH至中性，溶液中会有少量的白色絮状沉淀出现，过滤后取滤液备用；
3）滤液中加入0.15g十冠醚、2g活性炭，在温度为60-65℃下脱色30-60min，然后过滤得滤液；
4）步骤3）滤液用纳滤膜分离，所述纳滤膜分子量为500Da；
5）喷雾干燥，得白色粉末，即得12.63g磺丁基-β-环糊精，收率91.0%。
实施例3
1）称取10g（约0.009mol）β-CD、0.52g N-十六烷基吡啶溴盐（约0.00135mol），加入到三口烧瓶中，向其中加入10mL的15%的NaOH水溶液。将三口烧瓶放入恒温水浴槽中，设定反应温度为65℃，搅拌冷凝回流。待β-CD全部溶解后，用恒压滴液漏斗逐滴加入2.94mL的1,4-丁磺内酯（0.03摩尔），反应1小时；
2）当溶液pH开始减小时，量取4~5mL的20%的NaOH溶液，向三口烧瓶中滴入NaOH溶液，控制反应液pH在11~12之间。当溶液pH几乎不再变化时，继续反应5~6小时，使1,4-丁磺内酯充分反应，当溶液呈均一透明的亮黄色，将反应液冷却至室温后，用3mol/L的盐酸调节溶液pH至中性，溶液中会有少量的白色絮状沉淀出现，过滤后取滤液备用；
3）滤液中加入0.15g十冠醚、2g活性炭，在温度为60-65℃下脱色30-60min，然后过滤得滤液；
4）步骤3）滤液用纳滤膜分离，所述纳滤膜分子量为500Da；
5）喷雾干燥，得白色粉末，即得12.68g磺丁基-β-环糊精，收率91.4%。
Claims (5)
1.一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：
1）在β-CD中，加入离子液体与溶解量的NaOH水溶液，NaOH水溶液质量浓度为10-20%，然后滴加1,4-丁磺内酯，滴加完毕，在温度为65℃~85℃反应1～2小时；反应体系pH为12-13；
2）当反应体系pH为11-12时，滴加质量浓度为10-20%NaOH水溶液，使反应体系pH始终为11-12，反应7-10小时；
3）采用盐酸中和反应体系为中性，过滤除去白色絮凝状沉淀，滤液备用；
4）滤液中加入螯合剂、活性炭，在温度为60-65℃下脱色30-60min，然后过滤得滤液；
5）步骤4）滤液用纳滤膜分离，所述纳滤膜分子量为400-500Da；
6）喷雾干燥，得白色粉末，即得磺丁基-β-环糊精；
其中，β-CD与离子液体物质的量之比10:1～2，所述离子液体是1-烷基-3-甲基咪唑离子液体或N-烷基吡啶离子液体，其中，离子液体中烷基为碳原子数是16-20长链烷基。
2.根据权利要求1所述的磺丁基-β-环糊精的制备方法，其特征是，所述离子液体为1-十六烷基-3-甲基咪唑离子液体、1-十八烷基-3-甲基咪唑离子液体或N-十六烷基吡啶离子液体中的一种。
3.根据权利要求1所述的磺丁基-β-环糊精的制备方法，其特征是，所述β-CD与1,4-丁磺内酯的物质的量之比为1:1.6～5。
4.根据权利要求1所述的磺丁基-β-环糊精的制备方法，其特征是，所述磺丁基-β-环糊精平均取代度为5.5-6。
5.根据权利要求1所述的磺丁基-β-环糊精的制备方法，其特征是，所述螯合剂为四甲基膦酸或者十冠醚。
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