JPH0240377A - 偽プリマイシン複合物、その成分及び酸付加塩並びにその製造方法 - Google Patents

偽プリマイシン複合物、その成分及び酸付加塩並びにその製造方法

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JPH0240377A
JPH0240377A JP1152075A JP15207589A JPH0240377A JP H0240377 A JPH0240377 A JP H0240377A JP 1152075 A JP1152075 A JP 1152075A JP 15207589 A JP15207589 A JP 15207589A JP H0240377 A JPH0240377 A JP H0240377A
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JP1152075A
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Gyula Dekany
ジユラ・デーニイ
Judit Frank
ユディット・フランク
Istvan Pelczer
イシユトバーン・ペルツエル
Gabor Kulcsar
ガーボル・クルチャール
Nee Kovacs Enikoe Schreiner
エニケー・シユレイネル・ネー・コバーチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は偽プリマイシン複合物、その成分及び酸イ１加
塩、並びにその製造方法に関する。
本発明はさらに、上記偽プリマイシン複合物並びに／あ
るいはそのいずれかの成分及び／又は酸付加塩を含有す
る医薬組成物に関する。
プリマイシンは抗菌活性を示寸マクロライド系抗生物質
であり（Ｎａｔｕｒｅ、ニア４．１１０５／１９５４）
、市販のＥＢＲｒＨＶＣＩＮ　”ゲルの活性成分である
。プリマイシンは顕著な抗菌活性を示し、それに対する
耐性はまだ発見されていない。これらの有益な特性に基
づいてプリマイシンは広範に使用されているが、現状で
はアルコール性ゲルとしてしか処方されておらず、表面
的な治療にしか用いられていない。
プリマイシンは水及び種々の有機溶剤に不溶性であるか
又はわずかにしか溶けないので、他の医薬処方の開発が
非常に限られている。
本発明の目的は、プリマイシンの溶解性、したがって有
用性を改良し１ｑる方法を提供することである。
驚くべきことに、プリマイシンを種々の塩基性物質、親
核性物質及び／又は金」化合物で処理すると、水及び／
又は有機溶剤によく溶け、加えて、顕著なゲル化特性を
４１する新形態（新規化合物）に転換され得ることが判
明した。生じる反応はＣ３５−Ｃ３７１−ランスラクト
ン化（ｔｒａｎｓｌａｃｔｏｎｉｚａ−ｔｌＯｎ）であ
る。ずなわち、本来３５個の炭素原子を有するプリマイ
シン環が３７個の炭素原子を有する環に変化する。この
反応で得られるプリマイシンを偽プリマイシン（ｐｓｅ
ｕｄｏ−ｐｒｉｍｙｃｉｎ）と呼ぶ。
出発物質のプリマイシン同様、偽プリマイシンもまた複
合物（ｃｏｍｐｌｅｘ）である。即ち、偽プリマイシン
も種々の成分を含有するが、これらはプリマイシンの分
離に用いる方法で分離可能である（ハンガリー特許第１
９６４２５号参照）。
また、偽プリマイシンの成分は、プリマイシンの個々の
単離成分のトランスラクトン化反応によって調製するこ
ともできる。今日までに公知のプリマイシン成分はすべ
て同様に反応する。
本発明者らの実験では、偽プリマイシン並びにその成分
は抗菌活性を示し、高濃度で活性成分を含有する医薬組
成物の製造に使用可能である。それらの新規構造のため
、それらに対する耐性は未だ見つかっていない。
前記の通り、本発明は、下記式（Ｉ）の偽プリマイシン
複合物及び／又はそれらの成分並びにその酸付加塩と、
その製造方法に関する。
エ 式（Ｉ）において、Ｒ１はブチル、ヘキシル又はペンチ
ルを示し、Ｒ２は水素、ヒドロキシル又は０−アラビノ
ースを示し、Ｘは無様酸イオン、好ましくは硫酸イオン
、又は有機酸イオン、好ましくは酢酸イオンをボす。
本発明の方法によれば、 ａ）式（Ｉ）の偽プリマイシン複合物の製造に関しては
、式（ＩＩ） （式中、Ｒ，Ｒ２及びＸは上記と同じ）のプリマイシン
複合物を荷電塩基性物質又は非荷電化合物と反応させて
Ｃ−Ｃトランスラクトン化反応を行ない、 ｂ）偽プリマイシン複合物の成分の製造に関しては、上
記式（ｎ）のプリマイシン複合物の成分を用いてトラン
スラクトン化を行ない、Ｃ）偽プリマイシン複合物の成
分の製造に関しては、上記式（Ｉ）の偽プリマイシン複
合物をクロマトグラフィにより分離する。
本発明の方法では、出発物質としていずれのプリマイシ
ン塩を用いてもよいが、好ましい出発化合物は発酵によ
り生産される硫酸プリマイシン又はその［を塩から得ら
れる酢酸プリマイシンである。酢酸プリマイシン及び硫
酸塩とは異なる他のプリマイシン塩の製造はハンガリー
特許第１９６、８２２号に記載されている。
トランスラクトン化は、一般に生成物が１＝１ａ合物と
して得られる平衡反応であって、荷電化合物又は非荷電
化合物を有する物質を使用して行われる。
電荷を有する物質は主として、イオンに分解される塩で
あって、その陰イオンは、ｆｉ礪イオン、例えばアルコ
ラートイオン好ましくはメチラート、エチラート又はフ
ェノラートイオン、あるいはカルボン酸イオン、好まし
くは酢酸、ギ酸、クロロ酢酸、コハク酸、安息香酸イオ
ンでもよいし、又は態様イオン、例えば炭酸イオン、炭
酸水素イオン、硫酸イオン、硫化物イオン、リン酸イオ
ン、リン酸二水素イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、
シアンイオン、塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン
でもよい。また陽イオンは、アルカリ金属、好ましくは
ナトリウム、カリウム、又はアルカリ土類金属、例えば
マグネシウム、又は遷移金属、好ましくは鉄でよい。
さらに、電荷を有する物質としては、第四アンモニウム
塩、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウム、又は親
核性物質、好ましくはイオン交換樹脂、例えばＡｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ　４０１を使用してらよい。
トランスラクトン化反応に用いる非荷電化合物は、金属
酸化物及び金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム
、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウム、ざらに有機
塩基好ましくはジエチルアミン、トリエチルアミン、ア
ニリン、さらに窒素又は酸素を含有する複素環式化合物
、好ましくはピリジン、キノリン、ピペラジン、イミダ
ゾール、ジオキサンから選択可能である。
トランスラクトン化は水性媒質中及び／又は有機溶媒媒
質中で行なう。有機溶媒とし又は、プロトン性溶媒例え
ば１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコール類、好
ましくはメヂルアル］−ル、エチルアルコール、ｎ−ブ
タノール、ハロゲン化炭化水素、好ましくはクロロホル
ム、又は非プロトン性溶媒、例えばエーテル、又は有線
塩基、例えばジエチルアミン、ピリジン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドを使用する。好まＩＪい化合
物は、１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコール単
独又は、その水性混合物である。
反応は室温（２０〜２２℃）で行うが、温度を上げて、
例えば還流温度にして反応速度をＥげてもよい。
本方法の好ましい実施態様では、所望であれば、出発物
質のプリマイシン塩を酢酸塩に転換し、次いで上記トラ
ンスラクトン化反応によりゐプリマイシン酢酸塩を調製
し、未反応の酢酸プリマイシンは適当な有１物質、好ま
しくはギ酸エチルを用いる処理によって偽プリマイシン
酢酸塩から分離する。沈澱した酢酸プリマイシンを濾し
取り、その濾液から偽プリマイシンを酢酸塩の形態で、
又は所望により、対応する酸を添加して伯の塩、例えば
硫Ｒ塩の形態にして単離する。単離には好ましくはエー
テル及び／又は水もしくはアセトニトリルを用い、その
後、得られた物質を濾過し、乾燥する。
本発明方法の変法ｂ）においては、プリマイシン複合物
の分離した個々の成分をトランスラクトン化に使用して
偽プリマイシンの対応成分を得る。
１〜ランスラクトン化反応は変法ａ）に関して上記した
ようにして行う。
本方法の変法Ｃ）によれば、偽プリマイシンの成分は、
変法ａ）によって得られる偽プリマイシン複合物のクロ
マドグ）フィ分離により得られる。この分離はカラムク
ロマトグラフィ又は薄層クロマトグラフィにより行なえ
る。偽プリマイシンの溶解度はプリマイシンよりも良い
ので、一般に簡単なカラムクロマトグラフィによって容
易にクロマ１〜グラフ分離を行い得る。
本発明によれば、好ましくは、使用する溶離液中に懸濁
さ往てカラムに充填したシリカゲル（例えばＫｉｃｓｅ
ｌｇｅｌ　６０）を使用してカラムクロマトグラフ分線
を行なう。分離すべきプリマイシン塩も使用溶離液に溶
かした溶液の形態でカラムに添加づる。展開に用いる溶
離液は、水及び種々の有鍬溶媒（１種以上）の混合液で
あってもよい。溶離液中に有機酸が存在すると分離効率
が改良されることが判明した。有償溶媒としては好まし
くはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ブ
タノール、又はハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン等を用い、有機酸としては好ましくは酢
酸を用いる。好ましい溶媒系は、１容量％のメタノール
で安定化されたクロロホルム：メタノール：酢酸：水＝
９：６：３：４の混合物の下側の相である。
展開中に同一物質を含有する両分（薄層クロマ１へグラ
フィＴＬＣによりｒｉｆ１認する）を集め、蒸発後、４
つの成分を得る。ＴＬＣ試験は、１０μρのサンプルを
用いて、シリカゲル上、好ましくはに＋ｅｓｅ１ｇｅｌ
　６０　　Ｆ　　　（Ｈｅｒｃｋ）又はＩＩＰＴＬｃ　
ＩＩＰ−ＫＦ（Ｗｈａｔｍａｎｎ　）プレート上で行う
。溶離液はクロロホルム：メタノール：ギ酸：水：ホル
ムアルデヒド：ｎ−ブタノールの１６０：５３：　６　
：　９　：　３混合物であって、展開用には１％ホスホ
ロモリブデン酸を含有するエタノール又はクロロトルイ
ジンを用いる。
偽プリマイシン複合物のクロマトグラフ分離により、プ
リマイシンの成分と類似の成分、すなわちＡ　　、Ａ　
　、Ａ　　、Ｂ　　、Ｂ　　、Ｂ　　、Ｃ１゜Ｃ２，Ｃ
３が得られる。式（Ｉ）の偽プリマイシン複合物の成分
は以下の通りである： −Ｒがブチル、Ｒ２がＯ−アラビノース、が上記と同じ
である偽プリマイシン−Ａ１　ニ−Ｒがペンチル、Ｒ２
が０−アラビノース、Ｘが上記と同じである偽プリマイ
シン−Ａ２　；−Ｒ１がヘキシル、Ｒ２がＯ−アラビノ
ース、Ｘが上記と同じである偽プリマイシン−Δ３；−
Ｒがブチル、Ｒ２が水素、Ｘが上記と同じである偽プリ
マイシン−Ｂ１　ニ ーＲがペンチル、Ｒ２が水素、 Ｘが上記ど同 じである偽プリマイシン−Ｂ２； 〜Ｒ１がヘキシル、Ｒ２が水素、Ｘが上記と同じである
偽プリマイシン−Ｂ３； 〜Ｒ１がブチル、Ｒ２がヒドロキシル、Ｘが上 記と同じである偽プリマイシン−Ｃ４；Ｒ１がペンチル
、Ｒ２がヒドロキシル、上記と同じである偽プリマイシ
ン−Ｃ２；Ｘが −Ｒかヘキシル、Ｒ２がヒドロキシル、Ｘが１　　・ 上記と同じである偽プリマイシン−Ｃ３；並びにこれら
の酸付加塩。
偽プリマイシンの成分の特性を示すＲｆ値は以下の通り
である： Δ１：Ｒ＝０．３０　　　Ａ　　：Ｒｒ＝０．３２Δ　
：Ｒ，＝Ｏ８３４ Ｂ　　：　Ｒｔ＝０．５５　　８２　　：　Ｆ＜１　＝
０．５７Ｂ　　：　Ｒ，＝０．５９ Ｃ：Ｒ＝０．３６　　　Ｃ：Ｒ，＝０．３８１［２ Ｃ：　Ｒ，＝０．４０ 本発明の偽プリマイシン複合物又はその成分の溶解度は
、出発物質のプリマイシン複合物及び／又はその成分の
溶解度よりずっと高い。例えば酢酸プリマイシンは水；
エタノール、メタノールに事実上不溶であるが、偽プリ
マイシン酢酸塩の溶解度は水で５ｇ／１０ｙ、エタノー
ルで５”Ｊ／１０成、メタノールで１０ｇ／１０７であ
って、これは溶解度の顕著な改良を意味する。
個々の偽プリマイシン成分の溶解度の改良は上記偽プリ
マイシン複合物の場合と同様である。即ち、例えば偽プ
リマイシン−Ａ１−酢酸塩の溶解度は水中及びエタノー
ル中では５ｇ／１０威、メタノール中では１０ｇ／１０
ｄである。したがって、偽プリマイシン複合物及び／又
はその成分は高用量の活性成分を含有する医薬製剤の製
造に適している。
偽プリマイシン及びその成分のさらに有益な特性は顕著
なゲル化能力である。水性媒質中の場合、ゲル形成は溶
解度の限界で直ちに開始し、また有機溶媒中では数時間
静置後安定なゲルが形成される。
上記ゲル化能力は、ある種の医薬組成物、例えばゲル、
軟膏等を製造する際に有利に使用可能である。
偽プリマイシン及び／又はその成分の塩は所望により遊
離化合物に変換し得るし、並びに／あるいは他の塩にも
転換できる。
元来のプリマイシン複合物及び／又はその成分と同様に
、偽プリマイシン複合物及び／又はその成分も、ダラム
陽性菌に対する抗菌活性を示ずが、高用量ではダラム陰
性菌に対しても有効である。
多耐性ヒト病原株に対する偽プリマイシン複合物及びそ
の成分の活性スペクトル 試験株： １）　　Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　　（枯
草菌）２）　　８ａｃｉｌｌｕｓ　ｃｅｒａｕｓ３）　
　Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ４）
　　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　　
（黄色ブドウ球菌）５）　　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ６）　　ＨｉｃｒＯＣＱＣｃ
ｕＳ　５ｔｒａｌｎＳ７）　　５ｐＯｒＯ３ａｒＣ１ｎ
ａ　ｔｌｒｅａｅ試験化合物： ■）偽プリマイシンー酢Ｗｌ塩 ＩＩ）ｇＡプリマイシン−△１−酢酸塩■）偽プリマイ
シン−Ａ３−酢酸塩 ■）偽プリマイシン−８１−酢酸塩 ■）偽プリマイシン−８３−酢酸塩 ■）偽プリマイシン−Ｃ１−酢酸塩 試験株　１ １、　　２．５−５ ２、　　２．５−５ ３、　　２．５−５ ４　　２、５−５ ５、　　２．５−５ ６　　　０．７５ ７、　　０．５ ■ ２，５ ■ ２．５ ２．５ ２．５ ０．５ ■ ２．５ ２．５ ２．５ ２．５ ■ ２．５ ２．５ ０．７５ ■ ２．５ ２．５ ２．５ ２．５ ２．５ １−２．５ ０．５ 本発明の偽プリマイシン複合物及びその成分の毒性を雌
雄マウスで試験した。その結果を表２に要約する。
表２ 偽プリマイシン複合物及びその成分の毒性データ偽プリ
マイシン−１７，６６１８，７８１７２４１５８３酢酸
塩 偽プリマイシン−１３，３０１４，７５９３７８０６Ａ
１−酢酸塩 以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 硫酸プリマイシン６０．Ｏｇ　（５３，２３ｍｍｏｌ）
と８分子の結晶水を含む水酸化バリウム８．５　ｇ　（
２６，９４ｍｍｏｌ）をメタノール８００成及び水２０
０ｍの混合液中に懸濁し、２．５時間沸騰させた後、酢
酸２０７を添加して３０分間沸騰を継続する。その後、
硫酸バリウムを熱いうちに濾し取り、その濾液を蒸発さ
せて、油状残渣をメタノール１００ｍに溶解し、その溶
液にギ酸ニブル２００威を攪拌しながら約２０分かけて
至温で滴下して添加する。その後、未反応の酢酸プリマ
イシンを濾し取り、その濾液を真空蒸発して、その固体
残渣をジエチルエーテル１００ｄで粉砕し、濾過して、
その白色固体粉末を７０°Ｃで真空乾燥する。生成物は
酢酸偽プリマイシン２６、Ｏｇである。収率：　４３．
３％：融点：１０６℃；比旋光度：＋３５°　（０，２
％メタノール溶液中）。
実施例２ 硫酸プリマイシン６０．Ｏｇ（５２，７７ｍｍｏｌ）を
メタノール８００ｄ中に懸濁し、２００戒の水に溶解し
、水酸化ナトリウム２．１４ｇ　（５３，５ｍｍｏｌ）
を添加する。その懸濁液を攪拌しながら２．５時間沸騰
さけ、その後、酢１’１２０７を熱い反応混合液に添加
し、３０分間攪拌を継続し、真空蒸発する。残渣をメタ
ノール１００成中に溶解し、その溶液に攪拌しながらギ
酸ニブル２００−を約２０分で添加する。未反応の酢酸
プリマイシンを濾し取り、濾液を真空蒸発して、その残
渣をジエチルエーテル４５０ｄと水９威の混合液で粉砕
し、このようにして得られた懸濁液を濾過して、得られ
た物質を７０℃で真空乾燥する。
生成物は酢酸偽プリマイシン２５ｇ（収率４１Ｇ％）で
ある。融点：１０６℃。
実施例３ 硫酸プリマイシン６０．Ｏｇ（５３，２３ｍｍｏｌ）を
水酸化ナトリウム２．９　’Ｊ　（２７，３５ｍｍｏｌ
）含有の水２００ＭＮに懸濁し、メタノール８００７を
添加し、攪拌しながら２．５時間沸騰させる。その後、
その溶液に酢酸２０ｄを添加し、さらに３０分間沸騰さ
せる。その反発温合液を真空蒸発し、残渣をメタノール
１０ｏＩｎｉ中に溶解して、不溶性物質（硫酸ナトリウ
ム）を濾し取り、その溶液に約２０分間攪拌しながらギ
酸エチル２００７を滴下して添加し、沈澱した未反応の
酢酸プリマイシンを濾し取る。その濾液に２Ｎ塩酸３３
．５＃ｌｉ！を攪拌しながら滴下して添加し、得られた
硫酸偽プリマイシンを濾し取って、真空乾燥する。その
結果、白色粉末状の硫酸偽プリマイシン２４．５９　（
収率４０８％）が得られる。融点°１２７℃；比旋光度
：＋２６．５°（０２％メタノール溶液中）。
実施例４ 酢酸プリマイシン３０．１　（２６，３８ｎ＋ａ＋ｏｌ
　）をメタノール：水（２：１）混合液９００−に懸濁
し、乾燥したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ−４０１（Ｏ
Ｈ形）イオン交換樹脂１０ｇを添加して、その混合物を
６０℃で４時間攪拌する。その後、樹脂を濾し取り、酢
酸１０戒とブタノール１００ｔｄを濾液に添加し、その
溶液を真空蒸発する。残漬をメタノール５０ｄに溶解し
、約１５分間激しく攪拌しながらギ酸エチル１００ｄを
室温でその溶液に滴下して添加する。沈降した未反応の
酢酸プリマイシンを濾し取り、濾液を真空蒸発して、残
留物質をジエチルエーテルで粉砕する。
その懸濁液を濾過し、固体物質を７０℃で真空乾燥する
。生成物は酢酸偽プリマイシン１４．０ｇ（収率４６．
６％）である。融点：１０６℃。
実施例５ 無水反応条！［下で金属ナトリウム０．３１ｇ（１３，
４８＋＋＋ｍｏｌ）とメタノール５０ｍから調製された
ナトリウムーメチラート溶液に酢酸プリマイシン１５．
０７（１３，１９ｍｍｏｌ　）を添加し、得られた懸濁
液を１時間激しく攪拌し、その後、酢酸１０ｄを添加し
て、その反応混合液を真空蒸発する。残渣を静かに加熱
しながらメタノール２５０威に溶解し、その溶液にギ酸
エチル５０ｄを室温で１０分開演下して添加する。
未反応の硫酸プリマイシンを濾し取り、濾液を真空蒸発
して、残渣をジエチルエーテル１１２ｆｆｉｉ２ど水２
．２　Ｉｄ！の混合液で粉砕し、その懸濁液を濾過して
、固体物質を７０℃で真空乾燥する。生成物は酢酸偽プ
リマイシン７．０　ｇ（収率４Ｇ、６％）である。融点
：１０６℃。
ｌ１五ｌ 酢酸プリマイシン１５．Ｏｓ　（１３，１９ｍｍｏｌ　
）をメタノール５０成中に懸濁し、ナトリｆクムフエノ
ラート１．５６ｇ（１３，４８ｍｍｏりを添加し、その
懸濁液を６０℃で１時間激しく攪拌する。得られた溶液
に酢酸１０ｄを添加し、減圧下で溶媒を留去する。残渣
を静かに加熱しながらメタノール２５０ｄに溶解し、そ
の溶液にギ酸エチル５０ｄ＋攪拌しながら約２０分かけ
て滴下して添加する。未反応の酢酸プリマイシンを濾し
取り、濾液を真空蒸発して、残渣をジエチルエーテル１
１２ｄと水２．２ｄの混合液で粉砕し、その後、このよ
うにして得られた懸濁液を濾過し、固体物質を７０℃で
真空乾燥する。生成物は酢酸偽プリマイシン７．０　（
ｊ　（収率４６６％）である。融点：１０６℃。
実施例７ 酢酸プリマイシン６、Ｏｇ　（５，２７ｍｍｏｌ）をｎ
−ブタノール４００ｒｄ、中に懸濁し、それに酢酸す［
〜リウム０、４９　ｑ　（６，０ｍｍｏ　Ｉ　＞を添加
する。その反応混合液を攪１ｆ−シながら１時間沸騰さ
せ、その後溶媒を蒸留して除き、残渣をメタノール１０
ｄに溶解する。このようにして得られた溶液にギ酸エチ
ル２０７を室温で攪拌しながら約２０分かけて滴下して
添加し、その後未反応の酢酸プリマイシンを濾し取って
、濾液を減圧下で蒸発し、残渣をアセトニトリル３０ｄ
で粉砕する。このＪ：うにして得られる懸濁液を濾過し
、固体物質を７０℃で真空乾燥する。生成物は酢酸偽プ
リマイシン２８ｇ（収率４６６％）である。融点：１０
６℃。
実施例８ 酢酸プリマイシン６、Ｏｇ　（５，２７ｍｍｏｌ）をｎ
−ブタノール４００ｄ中にｌｆｉし、メタノール中にわ
ずかに溶解する無機試薬（例えば塩化ナトリウム、硫酸
ナトリウム、亜硫酸す［−リウム、重炭酸上トリウム、
リン酸鉄（■）、硝酸カリウム、亜硝酸す１〜リウム、
臭化カリウム、フッ化カリウム、酸化マグネシウム、シ
アン化ナトリウム、リン酸二水素す１〜リウム、硫化鉄
（Ｉ）等）　６．０ｍｍｏｌをそれに添加する。その反
応混合液を攪拌しながら１時間沸騰させ、それに酢酸５
ｄを添加し、その後、溶媒を真空留去する。残留固体物
質を加熱しながらメタノール１０ｍ１に溶解し、不溶物
質を濾し取って、その濾液にギ酸エチル２０ｄを室温で
約２０分かけて攪拌しながら滴下して添加する。未反応
の酢酸プリマイシンを濾し取り、濾液を真空蒸発して、
残渣をジエチルエーテルで粉砕する。このようにして得
られる懸濁液を濾過し、固体物質を７０℃で真空乾燥す
る。生成物は酢酸偽プリマイシン２，８ｇ（収率４６．
６％）である。融点＝１０６℃。
実施例９ 酢酸プリマイシン６、Ｏｇ　（５，２７ｍｍｏｌ）をｎ
−ブタノール４００ｄに懸濁し、臭化テトラブチルアン
モニウム１．０　ｇ　（３，１ｍｍｏｌ）をそれに添加
し、２時間沸騰させ、その後酢酸５．０−をそれに添加
し、溶媒を真空留去する。固体残渣をクロロホルム３０
ｍ１！で粉砕し、その結果前られる懸濁液を濾過し、固
体物質を加熱しながらメタノール１０Ｉｄに溶解し、そ
の後、室温でギ酸エチル２０瀬を攪拌しながら約２０分
でその溶液に滴下して添加する。未反応の酢酸プリマイ
シンを濾し取り、濾液を真空蒸発して、残渣をジエチル
エーテルで粉砕する。そうして得られる懸濁液を濾過し
、７０℃で真空乾燥する。生成物は酢Ｉｌｌ！２偽プリ
マイシン２．８９　（収率４６，６％）である。融点：
１００℃。
実施例１０ 酢酸プリマイシン６．０　’Ｊ　（５，２７ｍｍｏｌ）
ヲｎ　−７’）ノール３６０ｄとジエチルアミン６０７
の混合液中に懸濁し、攪拌しながら４．５時間沸騰させ
る。その後、その反応混合液を真空濃縮して半量にし、
酢酸５ｄを添加して、溶媒を真空留去する。残漬をメタ
ノール１０ｄに溶解し、得られた溶液にギ酸エチル２Ｍ
を室温で攪拌しながら約２０分で滴下して添加する。未
反応の酢酸プリマイシンを濾し取り、濾液を蒸発して、
残渣をジエチルエーテルで粉砕し、その懸濁液を濾過し
て、固体物質を７０℃で真空乾燥する。生成物は酢酸偽
プリマイシン２．８ｇ（収率４６４６％）である。融点
＝１０６℃。
実施例１１ 酢酸プリマイシン６０．Ｏｇ　（５２，７７ｍｍｏｌ）
をピリジン４００ａｆｉ中で３．５時間沸騰させ、その
俊、このようにして得られる溶液を真空蒸発する。残漬
をエタノール（２Ｘ　５０ｄ　）で洗浄し、エタノール
を留去し、残渣をメタノール１００ｄに溶解し、このよ
うにして得られる溶液にギ酸エチル２００戒を室温で攪
拌しながら約２０分で滴下して添加する。未反応の［プ
リマイシンを濾し取り、濾液を真空蒸発して、残渣をジ
エチルニーデルで粉砕し、その結果前られる懸濁液を濾
過し、固体物質を７０℃で真空乾燥する。生成物は酢酸
偽プリマイシン２５ｇく収率４１．６％）である。融点
：１０６℃。
実施例１２ 硫酸プリマイシン−Δ　　１，０び（０，８９ｍｍｏｌ
）　（ハンガリー特許第１９６．４２５号により調製）
と８分子の結晶水を含む水酸化バリウム０．１４９　（
０，４５ｍｍｏｌ）をメタノール１３．５ｄど水３．５
雇の混合液中に懸濁する。その反応ａ合液を攪拌しなが
ら２．５時間沸騰させ、酢酸０．４−を添加後、３０分
間攪拌を継続する。その後、その反応中に生成した硫酸
バリウムを濾し取り、濾液を蒸発して、油状残漬をメタ
ノール１６戒中に溶解し、そうして得られる溶液にギ酸
エチル３．４７を室温で攪拌しながら約２０分で滴下し
て添加する。未反応の酢酸プリマイシンを滅し取り、ｄ
液を真空蒸発して、その結果前られる懸濁液を濾過し、
白色固体物質を７０℃で真空乾燥する。生成物は酢酸偽
プリマイシン−Ａ１０．４３び（収率４３％）である。
融点：１０８℃。
実施例１３ カラムクロマトグラフィによる偽プリマイシン成分の分
離 １）　クロマトグラフィ分１１１ｉ： 分離されるサンプル：溶離液３０ｒｒｄｌ中に溶解した
酢酸偽プリマイシン６．８　ｇ（実施例１．２．４〜１
１のいずれかにより調製）。
カラム：直径３．６ａｔｒ、長さ９０ＣＩＲ１溶離液中
に懸濁したシリカゲル（に＋ｅｓｃ１ｇｅｌ　６０．　
Ｈｅｒｃｋ、粒子サイズ００６３〜０．１０１００１ｎ
を充填。
溶離液：１容隋％のメタノールで安定化された混合液（
クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝９：６：３：４
）の下側の相。
流ｍ：　１　、７５Ｒ１！／　ａ　合Ｆａ収集画分容量
＝１０ｄ 両分の活性成分含量は丁ＬＣにより試験した。
２）　　ＴＬＣ試験 １０ｕ１のサンプルを用いて、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６
（ＩＦ　　　（Ｈｅｒｃｋ）プレート上で試験を実施し
た。
溶離液として、クロロホルム：メタノール：ギ酸：水：
ホルムアルデヒド＝　１３０：５３：　６　：　９　：
３：３の混合液を使用し、１％ホスホロモリブデン酸を
含有するエタノール又はクロロトルイジンにより展開を
行なった。
クロマトグラフィ的に同一の両分を併合し、メタノール
１０戒で希釈して、真空蒸発した。固体残渣をジエチル
エーテルで粉砕し、濾過して、固体白色粉末を７０℃で
真空乾燥した。このようにして以下の成分を得た： ５ｘ 成　　分　　　　■　収率　融点　α。
（ｑ）（％）（℃）じ） 酢酸偽プリマイシン Ａ１ 酢酸偽プリマイシン Ａ３ 酢酸偽プリマイシン 酢酸偽プリマイシン 酢酸偽プリマイシン １．６０　　２３．５　　１０８ ０．３０ ０．９８　　１４．４　　１０４ ０．４５ ６．６ ０．１０ １．４　　１０３ ＋３８．４ ＋５２１ ＋４２．２ ＋５０．０ ＋４５０ Ｘ　比旋光度は０．２％メタノール溶液中で測定し　ｌ
こ　。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１はブチル、ペンチル又はヘキシル、Ｒ＾
    ２は水素、ヒドロキシル又はＯ−アラビノース、Ｘは無
    機酸イオン、好ましくは硫酸イオン、又は有機酸イオン
    、好ましくは酢酸イオン）の偽プリマイシン複合物及び
    その酸付加塩。
  2. （２）請求項１記載の式（ I ）の偽プリマイシン複合
    物の成分、すなわち、 −Ｒ＾１がブチル、Ｒ＾２がＯ−アラビノース、Ｘが請
    求項１記載のものと同じである偽プリマイシン−Ａ＿１
    、 −Ｒ＾１がペンチル、Ｒ＾２がＯ−アラビノース、Ｘが
    請求項１記載のものと同じである偽プリマイシン−Ａ＿
    ２、 −Ｒ＾１がヘキシル、Ｒ＾２がＯ−アラビノース、Ｘが
    請求項１記載のものと同じである偽プリマイシン−Ａ＿
    ３ −Ｒ＾１がブチル、Ｒ＾２が水素、Ｘが請求項１記載の
    ものと同じである偽プリマイシン−Ｂ＿１、−Ｒ＾１が
    ペンチル、Ｒ＾２が水素、Ｘが請求項１記載のものと同
    じである偽プリマイシン−Ｂ＿２、−Ｒ＾１がヘキシル
    、Ｒ＾２が水素、Ｘが請求項１記載のものと同じである
    偽プリマイシン−Ｂ＿３、−Ｒ＾１がブチル、Ｒ＾２が
    ヒドロキシル、Ｘが請求項１記載のものと同じである偽
    プリマイシン−Ｃ＿１、 −Ｒ＾１がペンチル、Ｒ＾２がヒドロキシル、Ｘが請求
    項１記載のものと同じである偽プリマイシン−Ｃ＿２、 −Ｒ＾１がヘキシル、Ｒ＾２がヒドロキシル、Ｘが請求
    項１記載のものと同じである偽プリマイシン−Ｃ＿３、 並びにその酸付加塩。
  3. （３）ａ）式（ I ）の偽プリマイシン複合物の製造に
    関しては式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは請求項１記載のものと
    同じ）のプリマイシン複合物を荷電塩基性物質又は非荷
    電化合物と反応させてＣ＿３＿５−Ｃ＿３＿７トランス
    ラクトン化反応を行ない、 ｂ）偽プリマイシン複合物の成分の製造に関しては、式
    （II）のプリマイシン複合物の成分を用いてトランスラ
    クトン化反応を行なうか、又はｃ）偽プリマイシン複合
    物の成分の製造に関しては、式（ I ）の偽プリマイシ
    ン複合物をクロマトグラフィで分離することを特徴とす
    る、式（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは請求項
    １記載のものと同じである）の偽プリマイシン複合物及
    び／又は式（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは請
    求項２記載のものと同じである）の偽プリマイシン複合
    物の成分の製造方法。
  4. （４）トランスラクトン化に関し、電荷を有する物質と
    して、陰イオンが有機イオン、例えばアルコラート、好
    ましくはメチラート、エチラート、フェノラート；カル
    ボン酸イオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、ク
    ロロ酢酸イオン、コハク酸イオン；又は無機イオン、例
    えば炭酸イオン、重炭酸イオン、亜硫酸イオン、硫化物
    イオン、リン酸イオン、二水素リン酸イオン、硝酸イオ
    ン、亜硝酸イオン、シアンイオン、塩素イオン、臭素イ
    オン、フッ素イオンであり、陽イオンがアルカリ金属、
    好ましくはナトリウム、カリウム、又はアルカリ土類金
    属、好ましくはマグネシウム、又は遷移金属、好ましく
    は鉄であるようなイオンに分解する塩を使用するか、あ
    るいは第四アンモニウム塩、好ましくは臭化テトラブチ
    ルアンモニウム、又は親核性物質、好ましくはイオン交
    換樹脂を使用することを特徴とする請求項３のａ）又は
    ｂ）に記載の方法。
  5. （５）トランスラクトン化に関し、金属酸化物、金属水
    酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化バリウム
    、有機塩基、好ましくはジエチルアミン、並びに窒素又
    は酸素を含有する複素環式化合物、好ましくはピリジン
    の中から選択された化合物を非荷電物質として用いるこ
    とを特徴とする請求項３のａ）又はｂ）に記載の方法。
  6. （６）トランスラクトン化を水性媒質中で行うことを特
    徴とする請求項３のａ）及びｂ）並びに４〜５のいずれ
    か一項に記載の方法。
  7. （７）トランスラクトン化を有機溶媒媒質中で行い、且
    つその有機溶媒を１〜４個の炭素原子を有する脂肪族ア
    ルコール、好ましくはメチルアルコール、エチルアルコ
    ール、ｎ−ブチルアルコール、ハロゲン化炭化水素、好
    ましくはクロロホルム、非プロトン性溶媒、好ましくは
    エーテル類、有機塩基、好ましくはジエチルアミン、ピ
    リジン、アセトニトリルから選択することを特徴とする
    請求項３のａ）及びｂ）並びに４〜５のいずれか一項に
    記載の方法。
  8. （８）反応を室温（２０〜２２℃）で、又は温度を上げ
    て、又は所望であれば還流温度で行うことを特徴とする
    請求項３のａ）及びｂ）並びに４〜７のいずれか一項に
    記載の方法。
  9. （９）分離に関してカラムクロマトグラフィ及び／又は
    薄層クロマトグラフィを用いることを特徴とする請求項
    ３ｃ）記載の方法。
  10. （１０）式（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは請
    求項１記載のものと同じ）の偽プリマイシン複合物、及
    び／又は式（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは請
    求項２記載のものと同じ）の偽プリマイシン複合物の成
    分のいずれか、及び／又はいくつかの偽プリマイシン成
    分の混合物を所望により他の抗生物質活性成分と組み合
    わせて０．００１〜１０％含有し、９９．９９９〜９０
    ％の普通の医薬担体、希釈剤又は他の添加剤と混和され
    ていることを特徴とする医薬組成物。
JP1152075A 1988-06-14 1989-06-14 偽プリマイシン複合物、その成分及び酸付加塩並びにその製造方法 Pending JPH0240377A (ja)

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