CS277643B6 - Pseudoprimycin complex, its components and their addition salts with acids and process for preparing thereof - Google Patents
Pseudoprimycin complex, its components and their addition salts with acids and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS277643B6 CS277643B6 CS903909A CS390989A CS277643B6 CS 277643 B6 CS277643 B6 CS 277643B6 CS 903909 A CS903909 A CS 903909A CS 390989 A CS390989 A CS 390989A CS 277643 B6 CS277643 B6 CS 277643B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pseudoprimycin
- complex
- group
- acetate
- primycin
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 2-[5-[(4e,20e)-35-butyl-19-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-10,12,14,16,18,22,26,30,34-nonahydroxy-3,5,21,33-tetramethyl-36-oxo-1-oxacyclohexatriaconta-4,20-dien-2-yl]-4-hydroxyhexyl]guanidine Chemical compound OC1CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(C(C)C(O)CCCN=C(N)N)OC(=O)C(CCCC)C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 0.000 claims description 43
- 229950010664 primycin Drugs 0.000 claims description 41
- NYWSLZMTZNODJM-SDUQVVOESA-N primycin Natural products CCCC[C@H]1[C@H](O)[C@H](C)CC[C@@H](O)CCC[C@@H](O)CCC[C@@H](O)C(=C[C@H](O[C@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)C[C@H](O)C[C@@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CCCCC(=C[C@@H](C)[C@@H](OC1=O)[C@H](C)[C@H](O)CCCNC(=N)N)C)C NYWSLZMTZNODJM-SDUQVVOESA-N 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 inorganic acid ion Chemical group 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 claims description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical class [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- BZARQXGRENRAGM-YQALYVIGSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCC1C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C(OC2OC(CO)C(O)C2O)C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(OC1=O)C(C)C(O)CCCN=C(N)N.CCCCC1C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C(OC2OC(CO)C(O)C2O)C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(OC1=O)C(C)C(O)CCCN=C(N)N Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCC1C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C(OC2OC(CO)C(O)C2O)C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(OC1=O)C(C)C(O)CCCN=C(N)N.CCCCC1C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C(OC2OC(CO)C(O)C2O)C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(OC1=O)C(C)C(O)CCCN=C(N)N BZARQXGRENRAGM-YQALYVIGSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- SHLTXWFNRJQZTQ-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC=C1NCl SHLTXWFNRJQZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005955 Ferric phosphate Substances 0.000 description 1
- MBMLMWLHJBBADN-UHFFFAOYSA-N Ferrous sulfide Chemical compound [Fe]=S MBMLMWLHJBBADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000186652 Sporosarcina ureae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940032958 ferric phosphate Drugs 0.000 description 1
- WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K iron(3+) phosphate Chemical compound [Fe+3].[O-]P([O-])([O-])=O WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000399 iron(III) phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká komplexů pseudoprimycinu, jeho složek a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i způsobu jejich přípravy. Dále se vynález týká farmaceutických přípravků, které obsahují zmíněný komplex pseudoprimycinu nebo/a jeho složky nebo/a jejich adiční soli s kyselinami.
Dosavadní stav techniky
Primycin je antibiotikum makrolidového typu (Nátuře 174, 1105/1954) vykazující antibakteriální účinnost a je účinnou složkou komerčně dostupného EBRIMYCINu^ (gel). Vykazuje vynikající antibakteriální účinnost a dosud se proti němu nevytvořila resistence. Na základě těchto výhodných vlastností se používá v širokém měřítku, avšak dosud se zpracovává jen ve formě alkoholického gelu a používá se pro vnější (povrchové) ošetření.
Vývoj dalších farmaceutických přípravků této účinné látky je značně omezen, protože primycin je ve vodě nebo v různých organických rozpouštědlech nerozpustný nebo jen nepatrně rozpustný. ...
Účelem předloženého vynálezu je dát k dispozici postup, pomocí kterého by bylo možno zlepšit rozpustnost a tak i prospěšnost primycinu.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že primycin lze působením různých bázických látek, nukleofilních činidel nebo/a sloučenin kovů, přeměnit na novou formu (novou sloučeninu), která je dobře rozpustná ve vodě nebo/a v organických rozpouštědlech a navíc má vynikající gelotvorné vlastnosti. Reakcí, která probíhá, je c35“c37“translaktonlzace/ tzn., že primycinový kruh, který původně obsahuje 35 atomů uhlíku, se transformuje na kruh, který obsahuje 37 atomů uhlíku. Primycin, získaný touto reakcí, se nazývá pseudoprimycin.
Pseudoprimycin, obdobně jako výchozí primycin, má rovněž komplexní charakter, tz., že obsahuje rovněž různé složky, které lze rozdělit metodami používanými pro separaci primycinu (srov. maďarský patentový spis č. 196 425).
Alternativně lze složky pseudoprimycinu rovněž připravit translaktonisací individuálně izolovaných složek primycinu. Všechny až dosud známé složky primycinu reagují obdobně.
Podle našich pokusů má pseudoprimycin, stejně jako jeho složky, antibakteriální účinnost a může se používat pro přípravu farmaceutických přípravků obsahujících účinnou složku ve vysoké dávce. V důsledku nové struktury se na tuto látku doposud nevytvořila resistence.
V souhlase se shora uvedenými údaji se vynález týká komplexu pseudoprimycinu obecného vzorce I nebo/a jeho složek a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i způsobu jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je komplex pseudoprimycinu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 znamená bytulovou skupinu, hexylovou skupinu nebo pentyovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo zbytek O-arabinosy,
X znamená iont anorganické kyseliny, výhodně sulfátový iont, nebo iont organické kyseliny, výhodně acetátový iont, a jeho adiční soli s kyselinami.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby složek komplexu pseudoprimycinu obecného vzorce I
(i) ve kterém
R1 znamená butylovou skupinu, pentylovou skupinu nebo hexylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo zbytek O-arabinosy,
X znamená iont anorganické kyseliny, výhodně sulfátový iont nebo iont organické kyseliny, výhodně acetátový iont, který spočívá v tom, že se za účelem C35-C37-translaktonizační reakce nechá reagovat kterákoli zesložek komplexu primycinu obecného vzorce II
ve kterém
R1, R2 a X mají shora uvedený význam, se solemi, rozkládajícími se na ionty, s kvarterními amoniovými solemi, nukleofilními látkami, oxidy kovů, hydroxidy kovů, organickými bázemi nebo heterocyklickými sloučeninami obsahujícími dusík nebo/a kyslík, ve vodném prostředí nebo v prostředí organického rozpouštědla, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, a nezreagované výchozí látka se vysráží ethylesterem kyseliny mravenčí nebo se komplex , η o pseudopromycinu obecného vzorce I, ve kterem R , Ra X mají shora uvedené významy, chromatograficky rozdělí na jednotlivé složky.
Jako výchozí látka při postupu podle předloženého vynálezu se může používat kterákoli sůl primycinu, avšak výhodnou sloučeninou je primycinsulfát, připravený fermentaci, nebo primycinacetát, získaný z odpovídajícího sulfátu. Příprava primycinacetátu a dalších solí rozdílných od primycinsulfátu se popisuje v maďarském patentovém spisu č. 196 822.
Translaktonizace je rovnovážnou reakcí, při které se obecně získává směs v poměru 1:1 a provádí se buď za použití bázických látek nesoucích náboj nebo za použití sloučenin bez náboje.
Látkami nesoucími náboj jsou hlavně soli, které se rozkládají na ionty, přičemž anionty takovýchto solí mohou být organického charakteru, jako jsou například alkoxidy, výhodně methoxid, ethoxid nebo fenoxid, nebo karboxyláty, výhodně acetát, formiát, chloracetát, sukcinát, benzoát, nebo mohou být anorganického charakteru, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, síran, sirník, fosfát, dihydrogenfosfát, nitrát, nitrit, kyanid, chlorid, bromid, fluorid. Kationty mohou být alkalické kovy, výhodně sodík,. draslík nebo kovy alkalické zeminy, například hořčík nebo přechodové kovy, výhodně železo.
Jako látky nesoucí náboj se mohou kromě toho používat následující látky: kvarterní amoniové soli, výhodně tetrabutylamoniumbromid, nebo nukleofilní látky, výhodně iontoměničové pryskyřice, například Amberlite IRA 401.
Sloučeniny bez náboje, používané pro translaktonisační reakci se mohou zvolit ze souboru látek, který zahrnuje oxidy kovů a hydroxidy kovů, výhodně hydroxid sodný, hydroxid barnatý a hydroxid hořečnatý, dále organické báze, výhodně diethylamin, triethylamin, anilin, dále heterocyklické sloučeniny obsahující dusík nebo kyslík, výhodně pyridin, chinolin, piperazin, imidazol a dioxan.
Translaktonisační reakce se provádí ve vodném prostředí nebo/a v organickém rozpouštědle. Jako organická rozpouštědla se používají protická rozpouštědla, například alifatické alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylalkohol, ethylalkohol, n-butanol, halogenované uhlovodíky, výhodně chloroform, nebo aprotická rozpouštědla, například ether, nebo organické báze, například diethylamin, pyridin, acetonitril a dimethylformamid. Výhodnými sloučeninami jsou alifatické alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku samotné nebo ve směsi s vodou.
Reakce se může provádět při teplotě místnosti (tj. při teplotě 20 až 22 °C), i když se k dosažení vyšší reakční rychlosti může pracovat také při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Podle výhodného provedení postupu podle vynálezu se výchozí sůl primycinu popřípadě převede na acetát, načež se podle shora popsané translaktonisační reakce připraví pseudoprimycinacetát, nezreagovaný primycinacetát se oddělí od pseudoprimycin-acetátu působením vhodného organického materiálu, výhodně působením ethylformiátu. Vysrážený primycin-acetát se odfiltruje a pseudoprimycin se izoluje z filtrátu ve formě acetátu nebo popřípadě po přidání odpovídající kyseliny - ve formě jiných solí, například sulfátu. Izolace se provádí výhodně pomocí etheru nebo/a vody nebo acetonitrilu, načež se získaný produkt odfiltruje a vysuší.
Používá-li se při postupu podle vynálezu k translaktonizaci individuálních složek komplexu primycinu, získají se odpovídající složky pseudoprimycinu. Postupuje se shora popsaným způsobem.
Komplex pseudoprimycinu lze rovněž postupem podle vynálezu rozdělit chromatografováním na jednotlivé složky. Dělení se může provádět sloupcovou chromatografii nebo chromatografii na tenké vrstvě. Protože rozpustnost pseudoprimycinu je lepší než rozpustnost primycinu, může se chromatografické dělení provádět jednoduchou sloupcovou chromatografii.
Podle předloženého vynálezu se dělení sloupcovou chromatografii provádí výhodně za použití silikagelu (například silikagelu 60) naplněného do kolony ve formě suspenze v používaném elučním činidle. Sůl primycinu, která se má rozdělit, se rovněž přidává do kolony ve formě roztoku v používaném elučním činidle. Elučním činidlem používaným pro vymývání může být směs vody a různých organických rozpouštědel, popřípadě směs vody a organického rozpouštědla. Bylo zjištěno, že přítomnost organické kyseliny v elučním činidle zlepšuje účinnost chromatografického dělení. Jako organická rozpouštědla se používají výhodně alkohol, popřípadě alkoholy, například methanol, ethanol, butanol nebo halogenovaná rozpouštědla, například chloroform, dichlormethan atd., a jako organické kyseliny se používá výhodně kyseliny octové, výhodným rozpouštědlovým systémem je spodní fáze směsi tvořené chloroformem, methanolem, octovou kyselinou a vodou v poměru 9:6:3:4, která je stabilizována 1 % objemovým methanolu.
Během vymývání frakcí, které obsahují shodné látky (podle chromátografie na tenké vrstvě) se izolují stejné frakce a po odpaření se získají 4 složky. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí za použití silikagelu, výhodně silikagelu 60 F254 (Merck) nebo na destičkách HPTLC HP-KF (Whátmann) za použití 10 μΐ vzorků. Elučním činidlem je směs chloroformu, methanolu, kyseliny mravenčí, vody, formaldehydu a n-butanolu v poměru 160:53:6:9:3 a pro vyvíjení se používá chlortoluidinu nebo ethanolu obsahujícího 1 % fosformolybdenové kyseliny.
Chromatografickým dělením komplexu pseudoprimycinu se získají složky obdobné složkám primycinu, tj . Af, A2, A3, Bf, B2, B3 ' ' *“2 ' ^3 ·
Složkami komplexu pseudoprimycinu obecného vzorce I jsou následující složky:
- pseudoprimycin-Af, ve kterem R znamena butylovou skupinu, R znamená zbytek O-arabinosy a X má shora uvedený význam;
2
- pseudoprimycin-A2, ve kterém R znamená pentylovou skupinu, R znamená zbytek O-arabinosy a X má shora uvedený význam;
- pseudoprimycin-A3, ve kterem R znamena hexylovou skupinu, R znamená zbytek O-arabinosy a X má shora uvedený význam;
- pseudoprimycin-Bf, ve kterém R1 znamená butylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a X má shora uvedený význam;
- pseudoprimycin-B2, ve kterém R1 znamená pentylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a X má shora uvedený význam;
- pseudopnmycin-B3, ve kterém R znamena hexylovou skupinu, R znamená atom vodíku a X má shora uvedený význam;
- pseudoprimycin-C-j_, ve kterém R1 znamená butylovou skupinu, R2 znamená hydroxylovou skupinu a X má shora uvedený význam;
- pseudoprimycin-C2, ve kterém R1 znamená pentylovou skupinu, R2 znamená hydroxylovou skupinu a X má shora uvedený význam;
- pseudoprimycin-C3, ve kterém R1 znamená hexylovou skupinu, R2 znamená hydroxylovou skupinu a X má shora uvedený význam, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
Hodnoty Rf následuj ící:
charakterizují složky pseudoprimycinu jsou
Af Rf — 0,30 A2 Rf = 0,32 A3 Rf = 0,34
Bx Rf = 0,55 B2 Rf = 0,57 B3 Rf = 0,59
Cx Rf = 0,36 C 2 Rf = 0,38 C 3 Rf = 0,40
Rozpustnost komplexu pseudoprimycinu nebo jeho složek podle tohoto vynálezu je mnohem lepší než rozpustnost výchozího komplexu primycinu nebo/a jeho složek. Tak například primycin-acetát je prakticky nerozpustný ve vodě, ethanolu a methanolu, zatímco rozpustnost pseudoprimycin-acetátu ve vodě činí 5 g/10 ml, v ethanolu 5 g/10 ml a v methanolu 10 g/10 ml, což představuje výrazné zlepšení rozpustnosti.
Zlepšení rozpustnosti jednotlivých složek pseudoprimycinu je stejné jak uvedeno shora v případě komplexu pseudoprimycinu, takže například rozpustnost pseudoprimycin-Aj-acetátu je ve vodě a v ethanolu 5 g/10 ml a v methanolu 10 g/10 ml. Na základě toho je komplex pseudoprimycinu nebo/a jeho složky vhodný, resp. vhodné, pro přípravu farmaceutických přípravků, které obsahují vyšší dávku účinné složky.
Další výhodnou vlastností pseudoprimycinu a jeho složek je vynikající gelotvorná schopnost: ve vodném prostředí začíná tvorba gelu bezprostředně při dosažení meze rozpustnosti a v prostředí organického rozpouštědla se tvoří stálý gel po několika hodinách stáním. .
Uvedená gelotvorná schopnost se může výhodně využít při přípravě určitých farmaceutických přípravků, například gelů, mastí atd.
Soli pseudoprimycinu nebo/a jeho složek se mohou přeměnit na volné sloučeniny - pokud je to žádoucí - nebo/a se mohou převést na jiné soli.
Obdobně jako původní komplex primycinu nebo/a jeho složky vykazuje také komplex pseudoprimycinu nebo/a jeho složky antibiotickou účinnost, především vůči grampositivním bakteriím, avšak ve vyšší dávce vykazuje rovněž účinnost proti gramnegativním bakteriím.
Tabulka 1
Spektrum účinnosti komplexu pseudoprimycinu a jeho složek proti polyresistentním pathogenním kmenům bakterií u lidí testované kmeny
1) Bacillus subtilis
2) Bacillus cereus
3) Bacillus licheniformis testované kmeny
4) Staphylococcus aureus
5) Staphylococcus epidermis
6) Micrococcus
7) Sporosarcina ureae testované sloučeniny
I) pseudoprimycin-acetát
II) pseudoprimycin-A-^-acetát
III) pseudoprimycin-A3-acetát
IV) pseudoprimycin-B^-acetát
V) pseudoprimycin-B3-acetát
VI) pseudoprimycin-C-L-acetát testovaný kmen hodnota minimální ihnibiční koncentrace (μςΑί) testované sloučeniny
| I | II | III | IV | V | VI | ||
| 1) | 2,5-5 | 5-10 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | |
| 2) | 2,5-5 | 5-10 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | |
| 3) | 2,5-5 | 5-10 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | |
| 4) | 2,5-5 | 5-10 | 5 | 5 | 5 | 2,5 | |
| 5) . | 2,5-5 | 5-10 | 5 | 5 | 5 | 2,5 | |
| 6) | 0,75 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 1 | 1-2,5 | |
| 7) | 0,5 | 1 | 0,5 | 2,5 | 0,75 | 0,5 | |
| Toxicita | komplexu | pseudoprimycinu | a jeho složek | podle | |||
| vynálezu byla | testována | na samicích a | samcích myší. | Získané | |||
| výsledky jsou | shrnuty v | tabulce | 2 . |
Tabulka 2
| Hodnoty toxicity komplexu pseudoprimycinu a jeho složek | |||
| testovaná sloučenina | hodnoty LDc0 (mg/kg) | ||
| i .v. samec samice | p.o. samec | samice | |
| pseudoprimycin-acetát | 17,66 18,78 | 1724 | 1583 |
| pseudoprimycin-A-^-acetát | 13,30 14,75 | 937 | 806 |
Příklady provedení vynálezu
Vynález blíže ilustrují následující příklady. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
60,0 g (53,23 mmol) primycin-sulfátu a 8,5 g (26,94 mmol) hydroxidu barnatého obsahujícího 8 mol krystalické vody se suspenduje ve směsi 800 ml methanolu a 200 ml vody a po 2,5 hodinovém zahřívání suspenze na teplotu varu se přidá 20 ml kyseliny octové a v zahřívání na teplotu varu se pokračuje dalších 30 minut. Potom se síran barnatý za horka odfiltruje, filtrát se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu a k získanému roztoku se při teplotě místnosti za míchání v průběhu 20 minut přikape 200 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Poté se nezreagovaný primycin-acetát odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbylý pevný zbytek se trituruje se 100 ml diethyletheru, produkt se odfiltruje a bílý prášek se vysuší při teplotě 70 °C za sníženého tlaku. Získá se 26,0 g pseudoprimycin-acetátu. Výtěžek 43,3 % teorie. Teplota tání 106 °C. Specifická otáčivost: +35° (v 0,2% roztoku methanolu).
Příklad 2
60,0 g (52,77 mmol) primycin-sulfátu se suspenduje v 800 ml methanolu a k získané suspenzi se přidá 2,14 g (53,5 mmol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 200 ml vody. Suspenze se za „ míchání zahřívá 2,5 hodiny na teplotu varu, poté se k horké reakční směsi přidá 20 ml kyseliny octové, v míchání se pokračuje po dobu 30 minut a poté se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu a k získanému roztoku se za míchání v průběhu asi 20 minut přidá 200 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Nezreagovaný primycin-acetát se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje se směsí 450 ml diethyletheru a 9 ml vody, takto získaná suspenze se zfiltruje a získaný produkt se vysuší při teplotě 70 °C za sníženého tlaku. Získá se 25 g (41,6 %) pseudoprimycin-acetátu o teplotě tání 106 °C.
Příklad 3
60,0 g (53,23 mmol) primycin-sulfátu se suspenduje ve 200 ml vody obsahující 2,9 g (27,35 mmol) hydroxidu sodného, k získané suspenzi se přidá 800 ml methanolu a směs se zahřívá na teplotu varu za míchání po dobu 2,5 hodiny. Poté se přidá k roztoku 20 ml kyseliny octové a v zahřívání na teplotu varu se pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu, nerozpustný materiál (síran sodný) se odfiltruje a k roztoku se za míchání v průběhu asi 20 minut přikape 200 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Poté se vysrážený nezreagovaný primycin-acetát odfiltruje. K filtrátu se za míchání přikape 33,5 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, získaný pseudoprimycin-sulfát se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 24,5 g (40,8 %) pseudoprimycin-sulfátu ve formě bílého prášku o teplotě tání 127 °C. Specifická otáčivost: +26,5° (v 0,2% roztoku methanolu).
Příklad 4
30,0 g (26,38 mmol) primycin-acetátu se suspenduje v 900 ml směsi methanolu a vody v poměru 2:1, k získané suspenzi se přidá 10 g suché iontoměničové pryskyřice (Amberlite IRA-401, v OH-cyklu) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 60 ’C. Poté se pryskyřice odfiltruje, přidá se 10 ml octové kyseliny a 100 ml butanolu (k filtrátu) a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozustí v 50 ml methanolu a za intenzivního míchání se k němu během 15 minut při teplotě místnosti přikape 100 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Vyloučený nezreagovaný primycin-acetát se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Suspenze se zfiltruje, pevná látka se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 70 °C. Získá se 14,0 g (46,6 %) pseudoprimycin-acetátu o teplotě tání 106 °C.
Příklad 5
K roztoku methoxidu sodného, který byl připraven z 0,31 g (13,48 mmol) kovového sodíku a 50 ml methanolu za bezvodých reakčních podmínek, se přidá 15,0 g (13,19 mmol) primycin-acetátu, získaná suspenze se intenzivně míchá po dobu 1 hodiny, poté se přidá 10 ml kyseliny octové a reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 250 ml methanolu za opatrného zahřívání a k získanému roztoku se při teplotě místnosti v průběhu 10 minut přikape 50 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Nezreagovaný primycin-sulfát se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek po odpaření se trituruje se směsí 112 ml diethyletheru a 2,2 ml vody, suspenze se zfiltruje a pevná látka se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 70 °C. Získá se 7,0 g (46,6 %) pseudoprimycin-acetátu o teplotě tání 106 °C.
Příklad 6
15,0 g (13,19 mmol) primycin-acetátu se suspenduje v 50 ml methanolu, k získané suspenzi se přidá 1,56 g (13,48 mmol) fenoxidu sodného a suspenze se intenzivně míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. K získanému roztoku se přidá 10 ml octové kyseliny a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 250 ml methanolu za opatrného zahřívání a k získanému roztoku se za míchání zhruba v průběhu 20 minut přikape 50 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Nezreagovaný primycin-acetát se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek po odpaření se trituruje se směsí 112 ml diethyletheru a 2,2 ml vody, načež se získaná suspenze zfiltruje, pevná látka se vysuší při sníženém tlaku při teplotě 70 °C.
Získá se 7,0 g (46,6 %) pseudoprimycin-acetátu, teplota tání 106 ‘C.
Příklad 7
6,0 g (5,27 mmol) primycin-acetátu se suspenduje ve 400 ml n-butanolu a 0,49 g (6,0 mmol) octanu sodného se přidá k získané' suspenzi. Reakční směs se vaří za míchání po dobu 1 hodiny, poté se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu: K takto získanému roztoku se za míchání při teplotě místnosti během asi 20 minut přikape 20 ml ethylesteru kyseliny mravenčí, poté se nezreagovaný primycin-acetát odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s 30 ml acetonitrilu. Takto získaná suspenze se zfiltruje a pevný zbytek se vysuší při teplotě 70 °C za sníženého tlaku. Získá se
2,8 g (46,6 %) pseudoprimycin-acetátu o teplotě tání 106 ’C.
Příklad 8
6,0 g (5,27 mmol) primycin-acetátu se suspenduje ve 400 ml n-butanolu a k získané suspenzi se přidá 6,0 mmol anorganického činidla, například chloridu sodného, síranu sodného, sirníku sodného, hydrogenuhličitanu sodného, fosforečnanu železitého, dusičnanu draselného, dusitanu sodného, bromidu draselného, fluoridu draselného, oxidu hořečnatého, kyanidu sodného, dihydrogenfosforečnanu sodného, sirníku železnatého, atd. rozpuštěného částečně v methanolu. Reakční směs se vaří 1 hodinu za míchání, poté se k ní přidá 5 ml kyseliny octové, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý pevný produkt sé rozpustí za zahřívání v 10 ml methanolu, nerozpustný podíl se odfiltruje a k filtrátu se při teplotě místnosti za míchání v průběhu asi 20 minut přikape 20 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Nezreagovaný primycin-acetát se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Takto získaná suspenze se zfiltruje a pevný podíl se vysuší při teplotě 70 °C za sníženého tlaku. Získá se
2,8 g (46,6 %) pseudoprimycin-acetátu o teplotě tání 106 ’C. Příklad 9
6,0 g (5,27 mmol) primycin-acetátu se suspenduje ve 400 ml n-butanolu a k získané suspenzi se přidá 1,0 g (3,1 mmol) tetrabutylamoniumbromidu, směs se vaří po dobu 2 hodin a poté se k ní přidá 5,0 ml kyseliny octové a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s 30 ml chloroformu, získaná supenze se zfiltruje, pevná látka se rozpustí v 10 ml methanolu za zahřívání, načež se k roztoku přikape při teplotě místnosti za míchání v průběhu asi 20 minut 20 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Nezreagovaný primycin-acetátu se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získaná suspenze se zfiltruje a vysuší se při teplotě 70 ’C za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g (46,6 %) pseudoprimycin-acetátu o teplotě tání 106 °C.
Příklad 10
6,0 g (5,27 mol) primycin-acetátu se suspenduje ve směsi 360 ml n-butanolu a 60 ml diethylaminu a poté se směs za míchání zahřívá na teplotu varu po dobu 4,5 hodiny. Poté se reakční směs zahustí na polovinu původního objemu za sníženého tlaku, přidá se k ní 5 ml kyseliny octové a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu a k získanému roztoku se za míchání při teplotě místnosti během asi 20 minut přikape 20 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Nezreagovaný primycin-acetátu se odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se trituruje s diethyletherem, suspenze se zfiltruje a pevný podíl se vysuší při teplotě 70 °C za síženého tlaku. Získá se 2,8 g (46,6 %) pseudoprimycin-acetátu o teplotě tání 106 °C.
V li
Příklad 11
60,0 g (52,77 mmol) primycin-acetátu se zahřívá k varu po dobu 3,5 hodiny ve 400 ml pyridinu, načež se takto získaný roztok odpaří ve vakuu. Odparek se promyje dvakrát 50 ml ethanolu a ethanol se oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k takto získanému roztoku se při teplotě místnosti, za míchání v průběhu asi 20 minut přikape 200 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Nezreagovaný primycin-acetát se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Takto získaná suspenze se zfiltruje a pevný zbytek se vysuší při teplotě 70 “C za sníženého tlaku. Získá se 25 g (41,6 %) pseudoprimycin-acetátu o teplotě tání 106 °C.
Příklad 12
1,0 g (0,89 mmol) primycin-A1-sulfátu (připraveného podle maďarského patentového spisu č. 196 425) a 0,14 g (0,45 mmol) hydroxidu barnatého obsahujícího 8 mol krystalické vody se suspenduje ve směsi 13,5 ml methanolu a 3,5 ml vody. Reakčni směs se vaří za míchání 2,5 hodiny a poté se k ní za míchání přidá 0,4 ml octové kyseliny a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Síran barnatý vzniklý v průběhu reakce se odfiltruje, filtrát se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí v 1,6 ml methanolu a k získanému roztoku se přikape za míchání při teplotě místnosti během asi 20 minut 3,4 ml ethylesteru kyseliny mravenčí. Nezreagovaný primycin-acetát se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, získaná supenze se zfiltruje a bílá pevná látka se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 70 °C. Získá se 0,43 g (43 %) pseudoprimycin-A-^-acetátu o teplotě tání 108 °C.
Příklad 13
Rozdělení složek pseudoprimycinu sloupcovou chromatografii
1) Chromatografické dělení:
Vzorek určený k dělení: 6,8 g pseudoprimycin-acetátu (připraveného podle kteréhokoli z příkladů 1, 2, 4 až 11) rozpuštěného ve 30 ml elučniho činidla.
Sloupec: průměr 3,6 cm, délka 90 cm, naplněný silikagelem (silikagel 60, Merck, velikost částic: 0,063 až 0,100 mm) suspendovaným v elučním činidle.
Eluční činidlo: spodní fáze směsi chloroformu, methanolu a octové kyseliny v poměru 9:6:3:4 stabilizované 1 % objemovým methanolu.
Průtoková rychlost: 1,75 ml/směs.
Objem odebíraných frakcí: 10 ml.
Obsah účinné složky ve frakcích byl stanovován pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
2) Chromatografie na tenké vstavě
Testování se provádí na silikagelových destičkách (silikagel
F254# Merck) za použití 10 μΐ vzorku.
Jako rozpouštědlového systému se použivá směsi chloroformu, methanolu, kyseliny mravenčí, vody a formaldehydu v poměru 130:53:6:9:3:3 a detekce se provádí pomocí chlortoluidinu nebo ethanolu obsahujícího 1 % fosforomolybdenové kyseliny.
Chromatograficky identické frakce se spojí, zředí se 10 ml methanolu a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem, směs se zfiltruje a pevný bílý prášek se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 70 °C.
Tímto způsobem byly získány následující složky:
25x^ složka hmotnost výtěžek teplota [a]n (g) (%) tání (’C) (oj pseudoprimycin-
| -Af-acetát pseudoprimycin- | 1,60 | 23,5 | 108 | +38,4 |
| -Ag-acetát | 0,30 | 4,4 | 110 | + 52,1 |
| pseudoprimycin- -Cf-acetát | 0,98 | 14,4 | 104 | +42,2 |
| pseudoprimycin- -Bf-acetát | 0,45 | 6,6 | 103 | +50,0 |
| pseudoprimycin- -B3-acetát | 0,10 | 1,4 | 103 | +45,0 |
| Legenda: x) specifická | otáčivost | se stanovuje | v 0,2 % |
methanolickém roztoku.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplex pseudoprimycinu obecného vzorce IO*21¾ ve kterém (I)R1 znamená butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo zbytek O-ara binosy,X znamená iont anorganické kyseliny, výhodně sulfátový iont, nebo iont organické kyseliny, výhodně acetátový iont, jakož i jeho adiční soli s kyselinami.
- 2. Složky komplexu pseudoprimycinu obecného vzorce I podle nároku představované-pseudoprimycinem-A^, ve kterém R1 znamená butylovou skupinu, R2 znamená zbytek O-arabinosy a X má význam uvedený v nároku 1,-pseudoprimycinem-A2, ve kterém R1 znamená pentylovou skupinu, R2 znamená zbytek O-arabinosy a X má význam uvedený v nároku 1,-pseudoprimycinem-A3, ve kterém R1 znamená hexylovou skupinu, R2 znamená zbytek O-arabinosy a X má význam uvedený v nároku 1/-pseudoprimycinem-B^, ve kterém R1 znamená butylovou skupinu, o - , ,R znamena atom vodíku a X má význam uvedený v nároku 1, -pseudoprimycinem-B2, ve kterém R1 znamená pentylovou skupinu, R znamena atom vodíku a X ma význam uvedený v nároku 1, -pseudoprimycinem-B3, ve kterém R1 znamená hexylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku a X má význam uvedený v nároku 1, -pseudoprimycinem-C-L, ve-kterém R1 znamená butylovou skupinu, R2 znamená hydroxylovou skupinu a X má význam uvedený v nároku1,-pseudoprimycinem-C2, ve kterém R1 znamená pentylovou skupinu, znamená hydroxylovou skupinu a X má význam uvedený v nároku 1, -pseudoprimycinem-C3, ve kterém R1 znamená hexylovou skupinu, R2 znamená hydroxylovou skupinu a X má význam uvedený v nároku • 1, jakož i jejich adičními solemi s kyselinami.
- 3. Způsob výroby složek komplexu pseudoprimycinu obecného vzorce (I) ve kterém skupinu, pentylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu nebo zbytekRx znamená butylovou hexylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku,O-arabinosy,X znamená iont anorganické kyseliny, výhodně sulfátový iont, nebo.iont organické kyseliny, výhodně acetátový iont, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se za účelem C35-C37-translaktonizační reakce nechá reagovat kterákoli ze složek komplexu primycinu obecného vzorce IIR1, R2 a X mají shora uvedený význam, se solemi, rozkládajícími se na ionty, s kvarterními amoniovými solemi, nukleofilními látkami, oxidy kovů, hydroxidy kovů, organickými bázemi nebo heterocyklickými sloučeninami obsahujícími dusík nebo/a kyslík, ve vodném prostředí nebo v prostředí organického rozpouštědla, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, a nezreagovaná výchozí látka se vysráží ethylesterem kyseliny mravenčí nebo se komplex pseudopromycinu obecného vzorce I, ve kterém R1, R2 a X mají shora uvedené významy, chromatograficky rozdělí na jednotlivé složky.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako solí, které se rozkládají na ionty, pro translaktonizační reakci používá solí, jejichž aniont je buď organický, jako jsou například alkoxidy, výhodně methoxid, ethoxid, fenoxid; karboxyláty, výhodně formiát, acetát, chloracetát nebo sukcinát; nebo anorganický, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, siřičitan, sirník, fosforečnan, dihydrogenfosforečnan, dusičnan, disutan, kyanid, chlorid, bromid a fluorid, zatímco kationty těchto solí mohou být představovány alkalickými kovy, výhodně sodíkem, draslíkem nebo kovy alkalických zemin, výhodně hořčíkem nebo transitními kovy, výhodně železem.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako kvarterní amoniové soli pro translaktonizační reakci používá tetrabutylamoniumbromidu.
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako nukleofilních látek pro translaktonizační reakci používá iontoměničových pryskyřic.
- 7. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako oxidů a hydroxidů kovů pro translaktonizační reakci používá oxidu a hydroxidu sodného nebo hydroxidu barnatého.
- 8. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako organické báze pro translaktonizační reakci používá diethylaminu.
- 9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako heterocyklické sloučeniny obsahující dusík nebo/a kyslík pro translaktonizační reakci používá pyridinu.
- 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 9, vyznačující se tím, že se translaktonizační reakce provádí v prostředí organického rozpouštědla, přičemž se jako organického rozpouštědla používá rozpouštědla zvoleného, ze skupiny, která je tvořena alifatickými alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methanolem, ethanolem, n-butanolem, halogenovanými uhlovodíky, výhodně chloroformem, aprotickými rozpouštědly, výhodně ethery, organickými bázemi, výhodně diethylaminem, pyridinem a acetonitrilem.
- 11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se pro dělení jednotlivých složek používá sloupcové chromatografie nebo chromátogafie na tenké vrstvě.
- 12. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují 0,001 až 10 % komplexu pseudoprimycinu obecného vzorce I, ve • kterém R1, R2 a X mají významy uvedené v nároku 1, nebo/a kterékoli složky komplexu pseudoprimycinu obecného vzorce I, ve kterém R1, R2 a X mají významy uvedené v nároku 2, nebo/a směsi několika složek komplexu pseudoprimycinu, popřípadě v kombinaci s dalšími antibiotický účinnými, látkami, spolu s 99,999 až 90 % obvyklých farmaceutických nosných látek, ředidel nebo dalších přísad.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883036A HU202248B (en) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | Process for producing pseudo-primicin, it's components and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS390989A3 CS390989A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277643B6 true CS277643B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=10962221
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS351689A CS274695B2 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-09 | Method of pseudoprimycine complex production |
| CS903909A CS277643B6 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-09 | Pseudoprimycin complex, its components and their addition salts with acids and process for preparing thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS351689A CS274695B2 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-09 | Method of pseudoprimycine complex production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5091411A (cs) |
| EP (1) | EP0350430A3 (cs) |
| JP (1) | JPH0240377A (cs) |
| CN (1) | CN1039024A (cs) |
| CA (1) | CA1314285C (cs) |
| CS (2) | CS274695B2 (cs) |
| DD (1) | DD284878A5 (cs) |
| DK (1) | DK288889A (cs) |
| FI (1) | FI90073C (cs) |
| HU (1) | HU202248B (cs) |
| NO (1) | NO892457L (cs) |
| PL (1) | PL160435B1 (cs) |
| RU (1) | RU1831471C (cs) |
| TW (1) | TW201307B (cs) |
| YU (1) | YU46935B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210226A (en) * | 1990-02-02 | 1993-05-11 | Xechem Inc. | Method for separating and purifying polyene macrolide antibiotics |
| US5430053A (en) * | 1994-04-19 | 1995-07-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Isolation and structure of dictyostatin 1 |
| EP1000053B1 (en) * | 1997-07-25 | 2004-06-30 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Macrocyclic lactones, compositions, and methods of use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1274508A (en) * | 1984-05-31 | 1990-09-25 | Imre Szilagyi | Primycin components and process for the separation of the antibiotic complex |
| HU196822B (en) * | 1984-07-03 | 1989-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing primicin salts |
| JPS6193179A (ja) * | 1984-10-15 | 1986-05-12 | Takara Shuzo Co Ltd | グアニジルフンジン類の誘導体及びその製造方法 |
-
1988
- 1988-06-14 HU HU883036A patent/HU202248B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-07 YU YU116989A patent/YU46935B/sh unknown
- 1989-06-09 CS CS351689A patent/CS274695B2/cs unknown
- 1989-06-09 EP EP19890710055 patent/EP0350430A3/de not_active Withdrawn
- 1989-06-09 CS CS903909A patent/CS277643B6/cs unknown
- 1989-06-13 DD DD89329541A patent/DD284878A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 DK DK288889A patent/DK288889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-13 RU SU894614310A patent/RU1831471C/ru active
- 1989-06-13 CA CA000602642A patent/CA1314285C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-13 NO NO89892457A patent/NO892457L/no unknown
- 1989-06-14 JP JP1152075A patent/JPH0240377A/ja active Pending
- 1989-06-14 FI FI892913A patent/FI90073C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 CN CN89106290A patent/CN1039024A/zh active Pending
- 1989-06-14 US US07/365,939 patent/US5091411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-14 PL PL1989280010A patent/PL160435B1/pl unknown
- 1989-08-02 TW TW080109307A patent/TW201307B/zh active
-
1990
- 1990-10-31 US US07/607,164 patent/US5104857A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU1831471C (ru) | 1993-07-30 |
| DK288889A (da) | 1989-12-15 |
| HUT51641A (en) | 1990-05-28 |
| DK288889D0 (da) | 1989-06-13 |
| YU116989A (en) | 1991-02-28 |
| NO892457L (no) | 1989-12-15 |
| FI892913L (fi) | 1989-12-15 |
| JPH0240377A (ja) | 1990-02-09 |
| FI90073B (fi) | 1993-09-15 |
| HU202248B (en) | 1991-02-28 |
| YU46935B (sh) | 1994-06-24 |
| NO892457D0 (no) | 1989-06-13 |
| DD284878A5 (de) | 1990-11-28 |
| TW201307B (cs) | 1993-03-01 |
| FI90073C (fi) | 1993-12-27 |
| FI892913A0 (fi) | 1989-06-14 |
| CA1314285C (en) | 1993-03-09 |
| US5104857A (en) | 1992-04-14 |
| CS274695B2 (en) | 1991-09-15 |
| PL280010A1 (en) | 1990-02-05 |
| EP0350430A3 (de) | 1991-07-24 |
| PL160435B1 (pl) | 1993-03-31 |
| CN1039024A (zh) | 1990-01-24 |
| CS390989A3 (en) | 1992-08-12 |
| EP0350430A2 (en) | 1990-01-10 |
| US5091411A (en) | 1992-02-25 |
| CS351689A2 (en) | 1991-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4065615A (en) | Deoxyaminoglycoside antibiotic derivatives | |
| US4402945A (en) | Glycoside derivatives of 6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinoline and pharmaceutical compositions containing same | |
| DE2359536C2 (de) | 2,6-Diaminonebularinderivate | |
| CS235309B2 (en) | Method of 20-aminotylosine derivatives production | |
| US4327096A (en) | 3-Amidino ansamycins | |
| CS277643B6 (en) | Pseudoprimycin complex, its components and their addition salts with acids and process for preparing thereof | |
| US3074928A (en) | Basic-substituted pyrimido-[5,4-d]-pyrimidines | |
| US5260426A (en) | Process for the preparation of pseudo primycin | |
| Holý et al. | 9-(Aminoalkyl)-8-hydroxyadenines: Preparation, mechanism of formation and use in affinity chromatography of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase | |
| DE3044970A1 (de) | 3',4'-dideoxyparomomycin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| FI69079C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rifamycinderivat med antibakterisk aktivitet | |
| US4965355A (en) | Process for the prepartion of cefatrizine 1,2-propylene glycolate | |
| US3652535A (en) | Kasugamycin derivatives | |
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| KR930007263B1 (ko) | 세프-3-엠-4-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US5399590A (en) | Quaternary ammonium salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4482545A (en) | Isoefrotomycin, process of preparation, pharmaceutical composition and method of using same | |
| CA2040885A1 (en) | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives | |
| KR840002046B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| DE2244915B2 (de) | Methoxymethylester von Hetacillin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| US4227002A (en) | Halo-A-23187 derivatives | |
| WO2016189549A1 (en) | A novel process for the preparation of ethacrynate sodium | |
| EP0378706A1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| CZ323791A3 (en) | Process for preparing isonitrile ethers | |
| Bates et al. | Formation of 2-oxido-4-quaternary ammonium-s-triazinyl betaines from dichloro-s-triazinyl compounds: evidence for a bis-quaternary ammonium-s-triazinyl intermediate |