JPH0240676B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、「セフロキシム（cefuroxime）」な
る名称を有するセフアロスポリン抗生物質である
（6R，7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７
−〔Ｚ−２−（フル−２−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸のナトリウム塩を製造する新規な方法に関す
る。

英国特許明細書第1453049号に記載されている
ように、セフロキシムは広範囲なグラム陽性およ
びグラム陰性菌に対する高度な活性によつて特徴
づけられる価値ある広域スペクトルの抗生物質で
ある。この性質は、ある範囲のグラム陰性菌によ
り生産されるβ−ラクタマーゼに対する化合物の
非常に高度な安定性によつて強化される。更に化
合物は、哺乳動物エステラーゼの作用に対するそ
の抵抗性のために体中で安定でありそして動物お
よび人間の被検体に対して非経口的投与後に高度
な血清濃度を与えそして低血清結合を示す。

セフロキシムは、非毒性誘導体として、すなわ
ちそれが投与される服用量において生理学的に使
用できる誘導体として人間または動物医薬として
投与することができる。このような非毒性誘導体
は、有利には塩例えばアルカリ金属、アルカリ土
類金属および有機塩基の塩を包含する。これらの
塩は、発熱性物質を含有していない水と混合する
ことによつて、注射用の水溶液または懸濁液を形
成する。英国特許明細書第1453049号には、セフ
ロキシムのナトリウム塩が注射による投与に対し
てよく適当した物質であるとして説明されてい
る。便宜上このナトリウム塩は以下においてはナ
トリウムセフロキシムと称す。

もとの抗生物質たるセフロキシムを製造する方
法として英国特許明細書1453049号に説明されて
いる一つの方法は、就中、式RNCO（式中Ｒは不
安定な置換分である。）のイソシアネートによる
適当な３−ヒドロキシメチル化合物のカルバモイ
ル化およびそれにつづく所望の３−カルバモイル
オキシメチル化合物を形成させるための３−位に
おけるＮ−保護カルバモイルオキシメチル基の開
裂からなる。次に、このもとの酸を例えばナトリ
ウム２−エチルヘキサノエートで処理してナトリ
ウムセフロキシムを形成することができる。前述
したＮ−保護基の開裂は、例えばメタノールおよ
び重炭酸ナトリウムの存在下における水性加水分
解によつて行なうことができる。

水性媒質中の前記開裂の実施においては不利点
がある。適当な３−ヒドロキシメチル化合物のカ
ルバモイル化は、好適には非ヒドロキシル性の溶
剤中で行なわれるそしてそれ故に生成物を水性媒
質に移すために抽出が必要である。抽出液を更に
処理しなければ、この抽出は一般に特に水中の塩
の溶解性の見地からみて、ナトリウム塩としてセ
フロキシムを直接単離するための適当な濃度の水
溶液を与えない。

本発明者等は、もとの酸を単離する必要なしに
ナトリウムセフロキシムを直接得ることができる
ような方法で、３−Ｎ−保護カルバモイルオキシ
メチル基を開裂し得ることを発見した。得られる
ナトリウムセフロキシムは、良好な収率で且つ良
好な純度および結晶度をもつて得ることができ
る。更に、得られたナトリウムセフロキシムは滅
菌条件下で容易に結晶化できる。

本発明の好適な特徴によれば、実質的に無水の
溶剤媒質中において、3.5より小さくないpK_a値
を有する酸のナトリウム塩からなる前記媒質に可
溶性の塩基性触媒の存在下で、式 （式中R¹は塩基−不安定性基である。）の化合物
をアルコーリシスに付し次にナトリウムセフロキ
シムまたはその溶媒和物を採取することからなる
ナトリウムセフロキシム（もし必要ならば溶媒和
物として）の製法が提供される。前述した方法で
容易に開裂し得る塩基不安定性基の例としては、
ジ−またはトリ−クロロアセチルのような塩素化
低級（例えばC_1〜4）アルカノイル基がある。

前記方法において塩基性触媒として使用される
ナトリウム塩は、3.5より小さくないpK_a値を有
する酸のナトリウム塩から選択することができ
る。ただし、塩は望ましい触媒効果を与えるため
に無水の溶剤媒質に充分な溶解度を有するもので
ある。この塩は、好適にはカルボン酸特にC_2〜10
アルカン酸の塩である。このような塩の例は、酢
酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびナ
トリウム２−エチルヘキサノエートを包含しそし
て特に後者が好適である。塩基は、固体としてま
たはアルコール例えば前述したアルコーリシス反
応を実施するために使用されるアルコール中の溶
液として反応媒質に加えることができる。

アルコーリシス反応は、メタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノール（メタノールが特に好
適である）のような低級（C_1〜4）アルカノール、
グリコール例えばエタン−１，２−ジオールまた
はプロパン−１，２−ジオール（エタン−１，２
−ジオールが特に好適である）のような低級
（C_2〜6）アルカングリコール、またはジエチレン
グリコールのような２〜４個の炭素原子の反復単
位を有するグリコール、または低級アルカノール
とグリコールとの混合物（このような混合物の成
分としてメタノールおよび（または）エタン−
１，２−ジオールが特に好適である）を使用して
有利に行なわれる。

無水の溶剤媒質は、一般に１種またはそれ以上
の不活性有機溶剤例えばトルエンのような芳香族
溶剤、ヘキサンのような脂肪族炭化水素、ジクロ
ロメタンのような塩素化炭化水素、酢酸エチルお
よび酢酸ブチルのようなエステル、アセトンおよ
びメチルエチルケトンのようなケトン、テトラヒ
ドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、
およびアセトニトリルのようなニトリルからな
る。

溶剤媒質は、好適には、式（）の前記化合物
のナトリウム塩が実質的に可溶性でありそしてナ
トリウムセフロキシムが容易に結晶化できる媒質
を与えるように選択される。

上記のアルコーリシス反応に対して好適な溶剤
媒質は、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロ
フランとジクロロメタンまたはヘキサンとの混合
物である。何故かというと、このような溶剤系
は、例えば特徴の色および使用の容易さに関して
特に良好な結晶形態のナトリウムセフロキシムを
与えるからである。テトラヒドロフランからなる
溶剤系を使用する際における他の利点は、得られ
たナトリウムセフロキシムは一般に高度の純度の
テトラヒドロフラン溶媒和物として形成されると
いうことである。このような溶媒和物中のテトラ
ヒドロフランの実質的な割合は、塩の過および
（または）乾燥操作中に、例えばエタノールによ
る過した溶媒和物の洗浄または湿つた空気の流
れ中における溶媒和物の乾燥によつて除去するこ
とができる。

アルコーリシス反応は、好適には、6.0〜8.0の
範囲特に約7.0の初期PHにおいて行なわれる。し
かしながら、反応中PHは約10に上昇する。反応
は、有利には５〜60℃好適には15〜30℃の範囲の
温度で実施される。約25℃の温度が特に好適であ
る。

上述した実質的に無水の溶剤媒質は、好適には
１％以下特に0.2％より少ない量の水を含有する。

アルコーリシス反応の完了後、沈殿したナトリ
ウムセフロキシムを、例えば過によつて溶剤媒
質から分離しそしてもし必要ならば前述した型の
無水の溶剤で洗浄することができる。

前述した式（）の出発物質は、例えば英国特
許明細書第1453049号に説明されているように相
当する３−ヒドロキシメチル化合物をR′NCO（式
中R′は前述した通りである。）の適当なイソシア
ネートと反応せしめることによつて製造すること
ができる。

以下の例は、本発明を説明するのに役立つもの
である。温度はすべて℃である。テトラヒドロフ
ランはTHFとして示しそして気−液クロマトグ
ラフイーはG.L.C.として示す。ハイフロ・スーパ
ーセルは珪質過助剤である。

例 １ ナトリウムセフロキシムTHF溶媒和物 シリカゲル管によつて湿気から保護されたフラ
スコに、THF（60ml）、ジクロロメタン（25ml）
およびトリクロロアセチルイソシアネート（6.2
ml）を加える。溶液を−10゜に冷却する。好果的
に撹拌しながら、（6R，7R）−７−〔Ｚ−２−（フ
ル−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ヒドロキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸（10.0ｇ）を一度に加え次いで
THF（20ml）を加える。スラリーの温度は急速に
上昇する。冷却によつて5゜の最終温度を与える。
約30秒後にわずかに不透明な溶液が得られる。こ
れを5゜で10分撹拌する。次に冷却を中止しそして
メタノール（25ml）を一度に加える。溶液の温度
は殆んどすぐに10゜に上昇する。に５分撹拌した
後に、溶液を過する。乾燥したらすぐに、過
床をTHF（10ml）で洗浄し次に吸引乾燥する。

溶液を22゜に加温し次にナトリウム２−エチル
ヘキサエート（17.5ｇ）を一度に加える。５分の
撹拌後にすべての固体が分散し、わずかにくもつ
た溶液が得られる。温度は25゜に上昇する。冷却
することなしに２時間結晶化後にスラリーを過
する。過ケーキをTHF／ジクロロメタン
（１：１）（２×50ml）で置換することによつて洗
浄し次に乾燥する。生成物を35゜で一夜真空乾燥
してナトリウムセフロキシムTHF溶媒和物
（12.41ｇ）を得る。〔α〕²⁰ _D＋54.6゜、Ｅ１％ １cm343。
単離した生成物はG.L.C.によつてTHF12.4w／ｗ
％含有していることが判る。

例 ２ ナトリウムセフロキシムTHF溶媒和物 シリカゲル管によつて湿気から保護されたフラ
スコに、THF（70ml）、ジクロロメタン（25ml）
およびトリクロロアセチルイソシアネート（6.2
ml）を加える。溶液を−10゜に冷却する。効果的
に撹拌しながら、（6R，7R）−７−〔Ｚ−２−（フ
ル−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ヒドロキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸（10ｇ）を一度に加え次にTHF
（20ml）を加える。混合物の温度を5゜に上昇させ
る。わずかに不透明な溶液を5゜で10分撹拌する。
冷却を中止しそしてメタノール（2.5ml）を加え
る。更に１分後に、メタノール（20ml）中のナト
リウム２−エチルヘキサノエート（12.5ｇ）の予
め製造した溶液を一度に加える。撹拌しながら、
溶液の温度を２〜３分にわたつて25゜に上昇させ
る。次に撹拌器を止めそしてバツチを25゜で１時
間放置する。塩基の添加後約10分で結晶化がはじ
まる。１時間後に、濃厚なスラリーを１分撹拌し
次に更に１時間25゜で撹拌しないで放置する。

バツチを過し次に過ケーキをTHF／ジク
ロロメタン（１：１）（２×50ml）で洗浄する。
湿つたケーキを35゜で真空乾燥してナトリウムセ
フロキシムTHF溶媒和物（12.25ｇ）を得る。
〔α〕²⁰ _D＋53.8゜、Ｅ１％ １cm343。単離した生成物はG.
L.C.によつてTHF10.7w／ｗ％を含有しているこ
とが判る。

例 ３ ナトリウムセフロキシム THF（130ml）、ジクロロメタン（45ml）および
トリクロロアセチルイソシアネート（9.3ml）の
混合物を、湿気から保護しそして−10゜に冷却す
る。撹拌混合物に、（6R，7R）−７−〔Ｚ−２−
（フル−２−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸（20ｇ）を一度に加え次いで
THF（40ml）を加える。0゜〜＋5゜で10分撹拌し次
に22゜に加温する。次に一度にメタノール（40ml）
中のナトリウム２−エチルヘキサノエート（20
ｇ）の溶液を加え次に１分撹拌した後に、混合物
をかき乱すことなしに25゜で２時間放置して結晶
化させる。結晶性物質を過によつて集め、エタ
ノール（２×100ml）で洗浄し次に35゜で真空乾燥
してナトリウムセフロキシム（24.1ｇ）を得る。
単離した生成物はG.L.C.によつてエタノール
5.3w／ｗ％、THF0.6w／ｗ％およびメタノール
0.04w／ｗ％を含有していることが判る。

例 ４ ナトリウムセフロキシム THF（60ml）、ジクロロメタン（25ml）および
トリクロロアセチルイソシアネート（6.2ｇ）の
混合物を湿気から保護しそして−10゜に冷却する。
撹拌混合物に、（6R，7R）−７−〔Ｚ−２−（フル
−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（10ｇ）を一度に加え次いでTHF（20
ml）を加える。混合物を0゜〜＋5゜で10分撹拌して
透明な溶液を得る。メタノール（6.6ml）を加え
次いで無水な酢酸ナトリウム（0.3ｇ）を少量ず
つ加えてPHを3.5に上昇させる。木炭（１ｇ）お
よび過助剤（ハイフロ・スーパーセル0.5ｇ）
を加え次に混合物を10゜で20分撹拌する。更に無
水の酢酸ナトリウム（５ｇ）を加えそして混合物
を10〜15゜で５分間撹拌する。この間にPHは7.2に
上昇する。木炭、未溶解の酢酸ナトリウムおよび
過助剤を過によつて除去し次に過床をジク
ロロメタン（10ml）を含有するメタノール（23
ml）で洗浄する。液および洗液を合し、25゜に
加温し次にこの温度でかき乱さないで放置する。
結晶化は12分後にはじまる。１時間後に、混合物
を簡単に撹拌し次に更に１ 1/2時間かき乱さない
で放置する。結晶性物質を過によつて集め、
THF（２×50ml）で洗浄し次に35゜で真空乾燥し
てTHFおよび酢酸ナトリウムに対して補正した
理論値の78.5％の収率でナトリウムセフロキシム
を得る。

例 ５ ナトリウムセフロキシムTHF溶媒和物 THF（60ml）、ジクロロメタン（25ml）および
トリクロロアセチルイソシアネート（6.2ml）の
混合物を、湿気から保護しそして−10゜に冷却す
る。この撹拌混合物に、（6R，7R）−７−〔Ｚ−
２−（イル−２−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（10ｇ）を一度に加え次いで
THF（20ml）を加える。温度を0゜〜＋5゜の範囲に
調節し次に混合物を10分撹拌する。エタン−１，
２−ジオール（15ml）を加え次いでTHF（20ml）
中のナトリウム２−エチルヘキサノエート（10
ｇ）の溶液を加えてPHを7.3に上昇させる。混合
物を25゜に加温し次にかき乱さないで１時間放置
する。次に、混合物を簡単に撹拌し次にかき乱さ
ないで更に１時間放置する。混合物から分離した
結晶性物質を過によつて集め、THF（２×50
ml）で洗浄し次に35゜で真空乾燥してナトリウム
セフロキシムTHF溶媒和物（10.76ｇ）を得る。
単離した生成物はG.L.C.によつてTHF8.8w／ｗ
％およびエタン−１，２−ジオール0.56w／ｗ％
を含有していることが判る。

例 ６ ナトリウムセフロキシム 反応および結晶化を例５におけるように実施す
る。結晶性物質を過によつて集め、エタノール
（２×50ml）で洗浄し、周囲温度で真空乾燥して
ナトリウムセフロキシム（10ｇ）を得る。単離し
た生成物は、G.L.C.によつてエタノール5.6w／ｗ
％、THF0.07w／ｗ％以下およびエタン−１，２
−ジオール0.47w／ｗ％を含有していることが判
る。

例 ７ ナトリウムセフロキシム （6R，7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒド
ロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
（1.0ｇ）をアセトン（20ml）と共に撹拌し次に混
合物を0゜に冷却する。この混合物に、トリクロロ
アセチルイソシアネート（0.63ml）を加え次に効
果的に撹拌しながら温度を0゜〜5゜の範囲に維持す
る。20分後にエタノール（１ml）次いでアセトン
（４ml）中のナトリウム２−エチルヘキサノエー
ト（1.2ｇ）の溶液を加えて混合物をPH6.5に調整
する。混合物を冷却なしに２ 1/4時間撹拌し次に
過する。そのようにして得られた固体をアセト
ンで洗浄し次に35゜で真空乾燥してナトリウムセ
フロキシム（0.9ｇ）を得る。

例 ８ ナトリウムセフロキシム 撹拌しながらそして冷却して温度を０〜5゜の範
囲に保持しながら１，２−ジクロロエタン（140
ml）およびアセトン（10ml）の混合物に、トリク
ロロアセチルイソシアネート（6.25ml）次いで
（6R，7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロ
キシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
（10.0ｇ）を加える。混合物を15分撹拌し次にア
セトン（10ml）を加える。更に30分撹拌した後
に、メタノール（10ml）次いで固体のナトリウム
２−エチルヘキサノエート（6.2ｇ）を加えて混
合物をPH７にする。温度を25゜に調節し次に混合
物を４ 1/2時間撹拌する。混合物から分離した結
晶性固体を過によつて集め、１床容量の１，２
−ジクロロエタン次いで２床容量のアセトンで洗
浄し次に35゜で真空乾燥してナトリウムセフロキ
シム（10.24ｇ）を得る。

例 ９ ナトリウムセフロキシム 撹拌しながらそして冷却して温度を0゜〜5゜の範
囲に保持しながら、酢酸エチル（125ml）に、ト
リクロロアセチルイソシアネート（6.25ml）次い
で（6R，7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒド
ロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
（10.0ｇ）を加える。酢酸エチル（25ml）を加え
次に混合物を30分撹拌する。メタノール（10ml）
および木炭（１ｇ）を加え次に混合物を５分撹拌
し次にハイフロ・スーパーセルの床を通して過
する。床を酢酸エチル（２×20ml）で洗浄し次に
無色の液および洗液を合する。かさばつた酢酸
エチル液体に、酢酸エチル（40ml）中のナトリウ
ム２−エチルヘキサノエート（12ｇ）をPHが7.1
になるまで加える。混合物を25゜に加温し次に撹
拌しながら25゜に４ 1/2時間維持する。混合物か
ら分離した結晶性物質を過によつて集め、酢酸
エチル次いでアセトンで洗浄し次に35゜で真空乾
燥してナトリウムセフロキシム（11.49ｇ）を得
る。

例 10 ナトリウムセフロキシム 撹拌しながらそして冷却して温度を0゜〜5゜の範
囲に保持しながら、１，２−ジメトキシエタン
（125ml）に、トリクロロアセチルイソシアネート
（6.25ml）次いで（6R，7R）−７−〔Ｚ−２−（フ
ル−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸（10.0ｇ）を加える。１，２−ジメ
トキシエタン（25ml）を加え次に混合物を20分撹
拌する。トリクロロアセチルイソシアネート
（3.1ml）を加え次に混合物を更に40分撹拌する。
メタノール（10ml）を加え次いで固体のナトリウ
ム２−エチルヘキサノエート（12ｇ）を加えて混
合物をPH6.9にする。混合物を25゜に加温し次に25゜
で３ 1/2時間撹拌する。混合物から分離した結晶
性物質を過によつて集め、１床容量の１，２−
ジメトキシエタン次いで２床容量のアセトンで洗
浄し次に35゜で真空乾燥してナトリウムセフロキ
シム（10.16ｇ）を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 実質的に無水の溶剤媒質中において3.5より
   小さくないpK_aを有する酸のナトリウム塩からな
   る前記媒質に可溶性の塩基性触媒の存在下で式 （式中、R¹は塩基−不安定性基である）の化合
   物をアルコーリシスに付し次いでナトリウムセフ
   ロキシムまたはその溶媒和物を採取することを特
   徴とするナトリウムセフロキシムまたはその溶媒
   和物の製法。 ２ 式（）の化合物中のR¹が塩基化低級アル
   カノイル基である前記第１項記載の方法。 ３ 式（）の化合物中のR¹がトリクロロアセ
   チル基である前記第２項記載の方法。 ４ 塩基性触媒がC_2〜10アルカン酸のナトリウム
   塩からなる前記第１〜第３項記載の何れかによる
   方法。 ５ 塩基性触媒がナトリウム２−エチルヘキサノ
   エートからなる前記第４項記載の方法。 ６ アルコーリシスをメタノールおよび（また
   は）エタン−１，２−ジオールを使用して行なう
   前記第１〜第５項記載の何れかによる方法。 ７ 溶剤媒質テトラヒドロフランまたはそれとジ
   クロロメタンまたはヘキサンとの混合物である前
   記第１〜第６項記載の何れかによる方法。