JPS588086A - セフアロスポリン溶媒和物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、テβ−〔露−（Ｓ−アミノチアゾール一番−
イル）−（Ｚ）−１−メトキシイミノアセトアミド）−
８−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕セブー８−エムー４−カルボン酸ナトリク
ム〔以下化合物（■）と略称する〕とテトラヒドロフラ
ンまたはアセトンとの固体溶媒和物およびその製造法に
関する。

薗合、安芸、森本、岡山、松下着：ケミカル・アンド・
ファーマス−ティカル・プレティン（Ｃｈｃｍ、Ｐｋａ
ｒＩＬ　Ｂａｌ　１．）Ｌ！、　　＄１１５　（１９７
マ）は、化合物（Ｉ）について記載してお虱氷晶は優れ
た抗菌力を有する重要な抗生物質である。一般にセファ
ロスポリン化合物は、熱、光、酸、アルカリに対して不
安定で、その単離、精製には細心の注意が必要とされる
。一方セ７１０スポリン化合物の固体溶媒和物の形ｔ１
．は、効果的な単離、精製の方法として文献上報告され
ているが、よく知られているように如何なるセフ１０ス
ポリン化合物が固体溶媒和物を形成するか予見すること
はできないし、またある与えられた場合に−）いて如何
なる溶媒が適当であるかを予見することは困難である、
本発明者らは、驚くべきことに、化合物（Ｉ）にテトラ
ヒドロフランまたはアセトンを作用させることにより固
体溶媒和物が形成すること、またこの固体溶媒和物の形
成により従来の精製方法では除去が困難であった不純物
が除去されることを見出し１、仁れに基づいて本発明を
完成した。

即ち本発明は、 （１）　　テβ−〔雪−（１−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−４−メトキシイミノアセトアミド）−
ｓ−Ｃ（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−ｉ−イル）
チオメチル〕セフー８−エムー４−カルボン酸ナトリウ
ムとテトラヒドロフランまたはアセトンとの固体溶媒和
物。

（２）７β−（ｇ−（ｇ−アミノチアゾール一番−イル
）−ＣＺ　）−８−メトキシイミノアセトアミド）−８
−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕セブー８−エムー４−カルボン酸ナトリウム
にテトラヒドロフランまたはアセトンを作用させること
を特徴とする固体溶媒和物の製造法に関するものである
。

本発明の化合物ＣＩ）とテトラヒドロ７ランまたはアセ
トンとの固体溶媒和物の形成は、通常化合物（２）を溶
かした溶媒中にテトラヒドロ７ランまたはアセトンを加
えることＫよって行なわれ　　　、る。溶媒としては、
化合物が易雌性の１β媒例えば水、メタノール、アセト
ニトリルあるいはこれらの混合溶媒が用いられ、その混
合割合は適宜設定できる。１さらに化合物（Ｉ）の固体
溶媒和物は直接テトラヒドロフランあるいはアセトンと
作用させることによっても製造できる。また化合物（１
）のテトラヒドロ７ランとの固体溶媒和物に直接アセト
ンを加えて化合物ＣＩ）のアセトンとの固体溶媒和物と
することもできる。

この固体溶媒和物を形成させるための温度は、その工程
を実施する場所での常温付近とするのが普通である。す
なわち、それは通常ｌＯ〜３５℃である。しかし温度は
この工程にとって重要でなく、０〜４０℃においてこの
固体溶媒和物は生成する。低温にすれば、それだけ溶媒
和物ははやく、かつ完全に沈澱するが、同時に不純物も
ま九多く沈澱する。従って操作温度は個々の場合につい
て最も都合がよいように選ばれる。

添加する溶媒（テトラヒドロフランまたはアセトン）の
量は広い範囲で変化し得る。化合物（Ｉ）の溶液の容積
に対し１−７１・・倍容までが有用である。添加する溶
媒のｐは、当然溶媒和物を形成するのに充分でなければ
ならないから化合物（Ｉ）の濃度、あるいけ溶媒の種類
にも依存する。

この溶媒（テトラヒドロフランまたはアセトン）添加後
の混液を、攪拌しながらあるいは攪拌することなく、化
合物（１）の溶媒和物の沈澱が生成するまで放置する。

最も好都合なのは、この混合物を、前記の常温に、攪拌
することなく単に放置することである。混合物を、例え
ば約ｏ′ｃＫ冷却してもよいし、ま九約番・’ＣＫ壕て
加湿しても溶媒和物を得ることができる。しかし低温に
おける不純物の沈澱は、その溶媒和物の沈澱速度を１廻
ることがある。また高温における実施は、溶媒和物の溶
解度増大のため非経済的になるおそれがある。それ故に
常温以外での本方法の実施は、通常非経済的である。

化合物（Ｉ）の溶媒和物の沈澱が所望の程度に達したら
、溶媒和物をｅ過、遠心分ｍあるいはその他の適当な方
法で分離する。沈澱のための至適時間は、個々の場合に
おいて容易に決定できる。

それは、短時間操業と沈澱の完成との相対的重要度によ
って決められ、通常Ｆｉｓｏ分〜３分間３時間。

かくして得られる化合物（ｌ）の固体溶媒和物は、顕微
鏡、偏光＠黴鏡、粉末Ｘ線回折図などで結晶−であるこ
とが確認される。なおこの固体溶媒和物を風乾、減圧乾
燥などの処理を行なうと粉末Ｘ線回折図において、もは
中結晶性を消失する場合もある力ζその場合にも偏光顕
微鏡においては精されゐ。

この溶媒和物は、例えば特開昭１ｓ−ｑ＠５ｅｓＫ記載
Ｑテβ−（ｊ！−（１，アミノチアゾール一番−４ル）
−（Ｚ）−１−ノドキシイミノアセトアミド）−１−（
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕セフ−８−エム−４−カルボン酸のに塩酸塩を製
造するための中間体として使用される。

実施例Ｌ ７β−（ｇ−（ｇ−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−ｇ−メトキシイミノアセトアミド〕−８−（（（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ〕メ
チル〕セブー３−エム−４−カルボン酸ナトリクムＬＯ
ｙをメタノール８０−に溶解し、攪拌下これにテトラヒ
ドロ７ラン１０ｄを加える。３０分間放置したのち析出
した結晶をろ取する。氷晶の粉末Ｘ線図（第１図）、な
らびに偏光顕微鏡から結晶性であることが観察される。

ろ取した結晶を８時間、減圧下〜五酸化リン上乾燥し、
白色粉末のフβ−（！−（１−アミノチアゾール一番−
イル）−（Ｚ）−１−メトキシイミノアセトアミド）−
８−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオ〕メチル〕セフー３−エム−４−カルボン酸ナトリ
クムとテトラヒドロフランの比が１：ｌ！＄の溶媒和物
Ｌ８ｆを得る。

氷晶は核磁気共鳴スペクトルにより同定された。

核磁気共鳴−）、べ９）＃（ＩＩＭＨ２，Ｄｒｏ）ａ’
：龜ｉ　Ｉ　（！Ｈ，クワルテット）、龜ｅ　ｓ　（Ｉ
Ｈ。

シングレット）、ＩＩＩ（畠Ｈ，シングレフト）、４０
８（ＩＨ，り７Ａ／チアド）、１１１（ＩＨ。

タブレット）、五テｆ（ｌ■、ダグレット）、収＠Ｉ（
ＩＨ，シングレット）。

テトラヒドロフランの存在比は、核磁気共鳴スペクトル
におけるδＬ７〜１０（マルチイブレット）の吸収によ
つて示される。氷晶の粉末Ｘ線図形は無品性を示すが、
偏光顕微鏡では干渉性を示す。

実施例λ フβ−（Ｓ−（Ｓ−アミノチアゾール一番−イル）−（
Ｚ）−１−メトキシイミノアセトアミド〕−ｓ　−（（
１−メチル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕セフー１−エムー４−カルボン酸ナトリクム１Ｌ
ｏｙを水１０ｓ！［溶かし、これにテトラヒドロ７ラン
１５＠ｓｄを加えてＳＯ分開園放置る。析出し九結晶を
ろ取、乾燥すると白色粉末の７β−（ｇ−（ｇ−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−１−メトキシイミノ
アセトアミド〕−８−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−４ル）チオメチルクセブー３−エム−４−カ
ルボン酸ナトリクムとテトラヒドロ７ランとの溶媒和物
がＬｌｌｐ得られる。氷晶は核磁気共鳴スペクトルで実
施例１で得たものと比較し同定した。

実施例亀 テβ−（雪−（Ｓ−アミノチアゾール一番−イル）−（
Ｚ）−１−メトキシイミノアセトアミド〕−４−（（１
−メチル−ＩＩＩ−テトラゾール−６−イル）チオメチ
ル〕セフー３−エム一番−カルボン酸ナトリクム賑Ｏｆ
をメタノール８５ｇＩＩＫ溶解し、これにアセトン３０
−を加える。８０分後針出した結晶をろ取する。氷晶の
粉末Ｘ線回折図形ならびに偏光顕微鏡から結晶性である
ことが観察される。

氷晶を１時間員乾すると、その粉末Ｘ線回折図形は無品
性を示すが、偏光顕微鏡では干渉性を示す。核磁気共鳴
スペクトルは、氷晶がテβ−〔露−（３−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ　’）−２−メトキシイミノア
セトアミド）−８−（（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−暴−イル）チあることを示す。

実施例表 テβ−（！−（！−クロルアセトアミドチアゾール−４
−イル”）−（Ｚ　）−！−メ・トキシイミノアセトア
ミド）−１１−Ｃ（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
暴−イル）チオメチル〕セフー８−エム・−４−カルボ
ン酸１１１Ｌｊｔをテトラヒドロ７ランｓｅｏｗｌ、メ
タ／−ルｌ＠’Ｏｍ、水１１ｓｆＱ混合溶媒に溶解する
。これにＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリクム４＆
６ｆを加え室温で１時間かき混ぜる。さらに水冷下１６
分間かき混ぜた後、析出している結晶をろ取し、テトラ
ヒドロフランで洗浄する。ついでこれを減圧下五酸化リ
ン［＠、燥して７β−〔トイ２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−ｔ−メトキシイミノアセトアミド）
−ａ−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル〕セフー８−エチー４−カルボン酸ナトリ
ウムとテトラヒドロフランとの比がｌ：区５の溶媒和物
９０．６ｆを得る。

氷晶は実施例１で得たものと同一であることを核磁気共
鳴スペクトルで比較し固定した。

実施例４ テβ−（１−（２−クロルアセトアミドチアゾール一番
−イル）−＜ｚ＞−ｚ−ノドキシイミノアセトアミド’
）−３−［（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕セブー３−エムー４−カルボン酸ナト
リクム６．ＩＰを水１０ｄとテトラヒドロフラン４ｏｌ
Ｉｌ／の混合物に溶かし、これＫＮ−メチルジチオカル
バミン酸ナトリクム１４０りを加えて水冷下１５時間か
き混ぜる。析出している結晶をろ取し、テトラヒドロフ
ランで流降する。ついでこれを減圧下方酸化リン上乾燥
して、７β−（ｚ−（ｔ−アミノチアゾール一番−イル
）−（Ｚ）−１−メトキシイミノアセトアミド）−１−
（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ、
オメチル〕セブー１−エム−４−カルボン駿ナトリクム
とテトラヒドロ７フンとの比が１：＆ｂの溶媒和物がＬ
４０ｆ得られる。

氷晶は棟ａＸ共鳴スペクトルで実施例１で得たものと比
較し固定した。

表　図面の簡単な親御 第４図＃ｉ爽施例１て得られ走化合物（１）のデトラヒ
ドロ７ラン溶媒和物（結晶）を銅の［ａ線で測定した粉
末Ｘ線回折図を示す。横線は回折角度、絣線は回折強度
を表わす。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）７β−〔雪−（！−アミノチアゾールー４−イル
   ）−（Ｚ）−３−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
   （（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ
   メチル〕セフー１−エム一番−カルボン陵ナトリクムと
   テトラヒドロプランまたはアセトンとの固体溶媒和物。 （り　　テβ−〔雪−（２−１ミノチアゾール−４−イ
   ル）−（Ｚ）−１−メトキシイミノアセトアミＶ〕−龜
   一〔（１−メチル−１１−テトラゾール−６−イル）チ
   オメチル〕セフー８−エムー４−カルボン酸ナトリクム
   にテトラヒドロ７ランまえはアセトンを作用させること
   を特徴とする固体溶媒和物の製造法。