DK148022B - Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-formen af krystallinsk natrium-o-formyl-cefamandol - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-formen af krystallinsk natrium-o-formyl-cefamandol Download PDFInfo
- Publication number
- DK148022B DK148022B DK150676AA DK150676A DK148022B DK 148022 B DK148022 B DK 148022B DK 150676A A DK150676A A DK 150676AA DK 150676 A DK150676 A DK 150676A DK 148022 B DK148022 B DK 148022B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formyl
- sodium
- cefamandol
- solvent
- solution
- Prior art date
Links
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- -1 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl Chemical group 0.000 description 5
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZDAFWLIMRVDNP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylacetamide Chemical compound CC#N.CN(C)C(C)=O YZDAFWLIMRVDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- BSUHUYNJLGMEPD-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-1-ol Chemical compound OC.CCCO BSUHUYNJLGMEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BHGCNGDTJZDAEX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CN(C)C=O BHGCNGDTJZDAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C=O HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-QXPZFIFFSA-M sodium (6R)-7-[[(2R)-2-formyloxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] ICZOIXFFVKYXOM-QXPZFIFFSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i 148022
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk acceptabel, ikke solva-tiseret ^form af natrium-7-(D-a-formyloxy-a-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (natrium-O-formyl-cefamandol).
I USA patentskrift nr. 3 641 021 er beskrevet antibio-tiket 7-D-mandelamido-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, der kendes som cefamandol, og farmaceutisk acceptable salte deraf, f.eks. natriumsaltet. Dette antibiotikum er meget effektivt til at kontrollere væksten af både gram-positive og gram-negative mikroorganismer og er nyttigt ved behandling af infektionssygdomme, der fremkaldes af gram-positive og gram-negative pathogener. Dette antibiotikum har, både i fri syreform og i form af natriumsaltet, været vanskeligt at opnå i en stabil, tør form, der er egnet til farmaceutiske formuleringer. Imidlertid opnås 0-formyl-ester-derivater af natriumsaltet af antiobitiket, der benævnes natrium-O-formyl-cefamandol, i en krystallinsk form, der er egnet til formuleringer. Dette derivat, nemlig natrium-7-(D-a-formyloxy-a-phenylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, beskrives endvidere som et mellemprodukt, der er nyttigt ved fremstilling af cefamandol. O-formylester-derivatet hæmmer ved in vitro forsøg væksten af gram-positive og gram-negative mikroorganismer i koncentrationer, der er sammenlignelige med de koncentrationer, der observeres med den oprindelige cefamandol. In vivo studier med 0-formylcefamandol viser, at esteren hydrolyseres i udstrakt grad under dannelse af det oprindelige antibiotikum, nemlig cefamandol. Som følge deraf er 0-formylesteren en krystallinsk form, der er egnet til fremstilling af formuleringer til terapeutisk anvendelse.
2 148022
Ifølge det ovennævnte USA patentskrift udkrystalliseres forbindelser, som er meget nært beslægtede med den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, under anvendelse af et polært organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, og et anti-opløsningsmiddel, f.eks. isopro-panol.
Ved fremgangsmåden ifølge det ovennævnte USA patentskrift nr. 3 641 021 opnår man imidlertid ikke ^krystalformen af produktet. Faktisk har man anvendt 0-formyl-forbin-delsen fra det ovennævnte skrift som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De vanskeligheder, der er forbundet med at anvende forbindelsen fra det ovennævnte skrift, eksempelvis stabilitetsproblemer, overvindes alle ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som tilvejebringer i^-krystalformen.
Som anført ovenfor angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en ny krystallinsk form af natrium- 7-(D-ffl-formyloxy-a-phenylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carboxylat. Denne forbindelse, der også benævnes natrium-O-formylcefaman-dol, er repræsenteret ved følgende strukturformel: z^VfiVA n A COONa CH3
Det antibiotiske natriumsalt er tidligere fremstillet i to identificerbare krystallinske former. Den første af disse former, nemlig α-formen, smelter ved omkring 184-185 °C og er en med acetone solvatiseret krystallinsk form. Den anden krystallinske form, β-formen, smelter ved omkring 165 °C og er en hydratiseret form. Disse 3 148022 krystallinske former er uønskede til anvendelse i farmaceutiske formuleringer, primært fordi de begge har en relativt høj affinitet over for luftens fugtighed, hvilket fører til instabilitet i fast tilstand. Foruden affiniteten over for fugtighed solvatiseres a-formen med acetone. Acetone er en uønsket forurening i enhver parenteral farmaceutisk præparation. Forsøg på at fjerne acetonen under samtidig bevarelse af krystal-liniteten er ikke lykkedes.
Den nye krystallinske form af natrium-O-formyl-cefaman-dol, der fremstilles ved den omhandlede fremgangsmåde, betegnes J^(gamma) form. ^formen opnås som et farveløst hvidt fast stof, der viser sig som små dobbeltbrydende nåle under polarisationsmikroskop.
Den ifølge opfindelsen fremstillede jT-form af krystallinsk natrium-O-formyl-cefamandol har et smeltepunkt på 190 - 1 °C, og den har følgende røntgendiffraktionsmønster opnået med nikkelfiltreret kobberstråling (CusNi) ved en bølgelængde på Ί& 1,5405, hvori d repræsenterer afstanden mellem planerne og 1/1^ ^e relative intensiteters d I/Ix 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6.20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4,74 0,20 4,54 0,80 4.20 0,50 4 148022 d (fortsat) 1/1^ 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10 2,91 0,15 2,83 0,15 2,75 0,10 2,56 0,05 2,36 0,10 2,17 0,10 2,11 0,10
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, som anført i krav/ l's kendetegnende del, ejendommelig ved, at man udkrystalliserer natrium-7-(D-a-formyloxy-a!-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat fra en opløsning af det nævnte natriumcarboxylat i en vandfri blanding af et polært organisk opløsningsmiddel og et hermed blandbart ikke-opløsningsmiddel til udvirkning af krystallisation af nævnte Jf-form under vandfri betingelser.
}f-formen viser, i modsætning til a- og β-formerne, en lav affinitet til atmosfærisk fugtighed. På grund af den lave tendens til at adsorbere fugtighed har Jf-formen større stabilitet i fast tilstand, hvilket er vigtigt ved håndtering og oplagring af store mængder af det antibiotiske salt. Endvidere giver ^-formens lave affinitet til fugtighed længere lagertid i fast tilstand.
Dette illustreres nærmere på tegningen, hvor den lave affinitet over for fugtighed, som Boformen har sammenlignet med a- og β-formerne, er vist grafisk ved vandabsorptions 5 148022 isotermerne for de tre former. Af tegningen fremgår, at ^-formen kun absorberer ca. 1 vægtprocent vand, når den udsættes for en relativ fugtighed på op til 60-70 % ved en temperatur på 25 °C. I samme område for den relative fugtighed absorberer α-formen mellem 8 og 9 vægtprocent vand, og β-formen (hydratiseret) absorberer mellem 5 og 5,5 vægtprocent vand.
Egnede opløsningsmidler, der kan anvendes ved krystallisation afJ^formen, vælges blandt relativt polære organiske opløsningsmidler, hvori 0-formyl-cefamandol-natriumsaltet er opløseligt i betragtelige mængder.
Der kan anvendes alkoholiske opløsningsmidler, såsom methanol og ethanol, samt mere polære opløsningsmidler, såsom formamid, dimethyl formamid, dimethylacetamid og dimethylsulfoxid.
Betegnelsen "anti-opløsningsmiddel" refererer i denne sammenhæng til organiske opløsningsmidler, hvori saltet ikke i væsentligt omfang er opløseligt, og disse anti-opløs-ningsmidler har generelt lavere polaritet end opløsningsmidlet, der anvendes til at opløse 0-formylcefamandol-natriumsaltet. Anti-opløsningsmidler, der kan anvendes, er f.eks. isopropanol, n-propanol, acetonitril, propionitril, butyronitril, diethylether, acetone, methylethylketon og diethylketon. Anti-opløsningsmidlerne anvendt ved krystallisationen er blandbare med opløsningsmidlerne anvendt til at solubilisere saltet.
Fordelagtige kombinationer af opløsningsmiddel og anti-opløsningsmiddel, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af ^-formen, omfatter f.eks. methanol-isopropanol, dimethylacetamid-acetonitril, dimethylformamid-isopropanol og methanol-n-propanol.
6 148022
Endvidere er opløsningsmidlet mere polært end anti-opløs-ningsmidlet i enhver given kombination, og det vil derfor være klart for fagmanden, at ethvert givet opløsningsmiddel enten kan være opløsningsmiddel eller anti-opløsningsmiddel i enhver given kombination, afhængigt af dets polaritet i forhold til det andet opløsningsmiddel i systemet. Andre kombinationer af opløsningsmiddel og anti-opløsningsmiddel omfatter f.eks. dimethyl-formamid-acetone og acetone-isopropanol.
Ved krystallisation af "jf-formen foretrækkes det, selv om det ikke er nødvendigt, at anvende en koncentreret opløsning af natrium-O-formyl-cefamandol. Fortyndede opløsninger af saltet kræver større voluminer af anti-opløsningsmiddel for at igangsætte krystallisationen. Større voluminer af både opløsningsmiddel og anti-opløsningsmiddel er uønskede ved produktion i større skala.
Blandinger af opløsningsmidler kan også anvendes til at fremstille opløsninger af natrium-O-formyl-cefamandol. Koncentrerede opløsninger af saltet i polære opløsningsmidler, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid, kræver store voluminer af anti-opløsningsmidler for at igangsætte krystallisationen af Jf-formen. Som følge deraf er det ønskværdigt at anvende blandinger af det polære opløsningsmiddel med mindre polære opløsningsmidler til fremstilling af saltopløsningen for herved at undgå anvendelsen af store mængder anti-opløsningsmiddel. F.eks. kan en koncentreret opløsning af saltet fremstilles i en blanding af dimethylformamid og acetonitril, og 8^-formen kan udfældes ved fortynding af opløsningen med anti-opløsnings-midlet isopropanol.
Krystallisationen af {^formen kan udføres ved en temperatur på mellem 0 og 65 °C. Imidlertid er det bekvemt at udføre processen ved 20 - 25 °C.
7 148022
Krystallisationen udføres med opløsningsmidler og anti-opløsningsmidler, der i det væsentlige er tørre. Opløsningsmidler af analyseren kvalitet foretrækkes, selv om det ikke er påkrævet for at opnå en vellykket krystallisation med højt udbytte. En vis mængde vand kan tolereres ved krystallisationen, men mængden af vand, der er til stede, skal holdes på et minimum for at undgå dannelse af den hydratiserede β-form.
Natrium-O-formyl-cefamandolen, der anvendes ved krystallisationen til opnåelse af fl^formen, kan foreligge i enhver fast tilstand. F.eks. kan man anvende de amorfe, semi-krystallinske eller a- eller β-krystallinske former. Alternativt kan ^formen krystalliseres fra en blanding af den fri syreform af O-formyl-cefamandol og natrium-2-ethyl-hexanoat i et opløsningsmiddel-anti-opløsningsmiddelsy-stem, såsom acetone-isopropanol (1,25:1 v:v). Så længe der derfor er natrium-O-formyl-cefamandol til stede i op-løsningsmiddel-anti-opløsningsmiddelblandingen, vil omdannelsen til ^-formen af O-formyl-cefamandol optræde.
Som nævnt tidligere er informen ikke hydratiseret og har en lav affinitet over for atmosfærisk fugtighed ved høj relativ fugtighed. Denne egenskab giver en høj stabilitet i fast tilstand, der klart overgår stabiliteten af den hydratiserede β-form. Vandet, der er til stede i β-kry-stallerne, kan fremme hydrolysen af O-formylesteren i fast tilstand, hvilket fører til instabilitet, selv ved en lav relativ fugtighed.
Den krystallinske }f-form er derfor særlig nyttig ved fremstilling af stabile formuleringer i tør tilstand, der er nyttige til parenteral indgivelse, f.eks. kan den formuleres til dosisenheder med natriumcarbonat eller med tris-(hydroxymethyl)aminomethan-(tris-puffer), hvilke dosisenheder efter fortynding med sterilt vand giver klare opløsninger til intramuskulær injektion eller intravenøs 8 148022 indgivelse.
De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Syntesen af 0-formyl-cefamandol som fri syre og dens omdannelse til α-formen er beskrevet i eksempel A.
EKSEMPEL A
Til 21,6 kg (17,8 liter) 98 ?ί myresyre sattes 1,14 kg (7,5 M) D-(-)-mandelsyre, og reaktionsblandingen opvarmedes i 4 timer ved 70 °C under omrøring. Den overskydende myresyre afdampedes i vakuum, og den tiloversblevne sirup opløstes i 6 liter benzen. Opløsningen vaskedes to gange med 6 liter vand og tørredes over magnesiumsulfat. Tørringsmidlet filtreredes fra og vaskedes med 1,5 liter benzen, idet vaskevandet blev sat til filtratet. Det tørrede filtrat inddampedes i vakuum til opnåelse af D-(-)-mandelsyreformiatesteren som en sirup. Produktet kan krystalliseres fra cyclohexan til opnåelse af et produkt, der smelter ved 55-58 DC.
Mandelsyreformiatesteren, der opnås som en sirup som beskrevet ovenfor, omrøres i 2 timer med 2,9 kg (ca. 1,75 liter) thionylchlorid ved en temperatur på 70 °C. Et overskud af thionylchlorid fjernes ved afdampning, og den tiloversblevne grønne opløsning vakuumdestilleres.
Produktet, nærmere bestemt O-formylmandeloylchlorid, de-stillerer over ved 127-130 °C (15 mmHg) eller ved 108-112 °C (7 mmHg).
Specifik rotation [a]^ - 175°
Grundstofanalyse for CgHyClO^: 9 148022
Beregnet: C 54,42 - H 3,55 - Cl 17,85 Fundet : C 54,17 - H 3,48 - Cl 17,95.
Til 13 liter ethylacetat sattes 851,1 g (2,59 M) 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylsyre og 1,361 g (10,37 M) monotrimethylsilyl-acetamid, og blandingen omrørtes ved 50 °C, indtil en klar opløsning blev opnået. Opløsningen afkøledes til 20 °C, og 514 g (2,59 M) 0-formylmandeloylchlorid tilsattes med en sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsopløsningen blev holdt på 20-25 °C under afkøling med is. Reaktionsblandingen omrørtes i 1,5 timer ved stuetemperatur, efter at tilsætningen af mandeloylchlorid var tilendebragt. Fem liter vand blev herefter sat til reaktionsblandingen, og den fortyndede blanding blev om-rørt i 10 minutter. Den organiske fase separereredes fra og vaskedes to gange med vand. Det kombinerede vaskevand ekstraheredes med 1,5 liter ethylacetat, og ekstrakten kombineredes med den vaskede organiske fase. Det hele blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum på et 25 °C vandbad til opnåelse af 1,460 g af produktet, 7-(D—2 — formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som et gult skum.
Produktet blev opløst i 5 liter acetone, og opløsningen blev blandet med en opløsning af 430 g (2,59 M) natrium- 2-ethylhexanoat i 5,4 liter acetone. De kombinerede opløsninger blev podet og omrørt i et isbad i 1,5 timer.
Det krystallinske bundfald af natrium-7-(D-2-formyloxy- 2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiome-thyl )-3-cephem-4-carboxylat blev filtreret og vasket med 5 liter acetone. Det krystallinske salt tørredes natten over i en vakuumovn ved 40 °C til opnåelse af 1,060 g (80 %) af produktet, der smeltede ved 182-184 °C.
148022 ίο U.V, absorption: ε|λ (ethanol) 208.
1 cm NMR-spektrum: (D^O)£ : 3,40 (3, 2H) 3,94 (s, tetrazol 1-methyl-gruppe) 4,15 (s, -CH2-S) NMR-spektrum: (D20)<f : 4,94 (d, 6H) 5,63 (d, 7H) 6,20 (s, benzylisk H) 7,40 (m, C6H5) 8,25 (s, CH0) 8,87 (d, NH).
Eksemplerne 1-3 beskriver omdannelsesmetoden til opnåelse af if-formen af natrium-O-formyl-cefamandol.
EKSEMPEL 1 10 g natrium-O-formyl-cefamandol på a- eller p-krystal-form opløstes i 200 ml vandfri methanol, og opløsningen filtreredes for at fjerne uopløste partikler. Til den klare opløsning sattes langsomt vandfri isopropylalkohol under omrøring, indtil opløsningen blev uklar. Den uklare opløsning henstod uomrørt i 4 timer, medens krystallisationen af 2^-formen skred frem.
Krystallerne opsamledes ved filtrering og vaskedes med en blanding af vandfri methanol og vandfri isopropylalkohol. Produktet blev tørret ved 40 °C under vakuum i 4 timer. De tørre krystaller smeltede ved 190 °C og blev opnået i et udbytte på 75 %.
11 148022 EKSEMPEL 2
En koncentreret opløsning af O-formyl-cefamandol (β-form) i dimethylformamid omrørtes ued 20 °C, medens tør acetone dråbevis tilsattes, indtil opløsningen blev uklar. Opløsningen fik lov at henstå uforstyrret, medens krystallisationen af J^-formen skred frem i løbet af 4 timer. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med acetoni-tril og tørredes i vakuum ved 45 °C.
EKSEMPEL 3
Til en opløsning af 18,82 g O-formyl-cefamandol på fri syreform i acetone-isopropanol (1:1) sattes dråbevis under omrøring ved 24 °C en opløsning af 6,64 g natrium- 2-ethylhexanoat i 40 ml 1:1 acetone-isopropanol. Opløsningen omrørtes i 2 timer, og det hvide bundfald af Y formen blev filtreret fra. Saltet vaskedes med 50 ml 1:1 acetone-isopropanol og tørredes natten over i vakuum ved 45 °C. Produktet vejede 16,62 g (88,3 % udbytte) efter tørring.
EKSEMPEL 4 5 g O-formyl-cefamandol på fri syreform blev opløst i 20 ml acetonitril til opnåelse af en klar opløsning. Samtidig fremstilledes en anden opløsning indeholdende 5 g natrium- 2-ethylhexanoat opløst i 30 ml n-propanol. De to opløsninger blev derefter blandet under kraftig omrøring. Efter henstand ved stuetemperatur blev den blandede opløsning podet med nogle få krystaller af ^formen af natrium-0-formyl-cefamandol. Herved dannedes krystaller af ^formen af natrium-O-formyl-cefamandol, som blev frafiltreret og vasket med n-propanol og ether. Produktudbyttet efter tørring var 85 /ά.
12 148022 EKSEMPEL 5
Proceduren fra eksempel 4 blev gentaget, idet den blandede opløsning fik lov at henstå ved 10 °C i stedet for ved stuetemperatur. Herved opnåedes J^formen af natrium-O-formyl-cefamandol i et udbytte efter tørring på 90 %.
EKSEMPEL 6
Proceduren fra eksempel 4 blev gentaget, idet opløsningsmidlet π-propanol blev erstattet med ethylacetat. Herved opnåedes Jt'-formen af natrium-O-formylcefamandol i et udbytte på 80 % efter tørring.
EKSEMPEL 7 5 g 0-formyl-cefamahdol på fri syreform blev opløst i 20 ml acetonitril og filtreret til dannelse af en klar opløsning. En anden opløsning fremstilledes ud fra 5 g natrium-2-ethylhexanoat og 20 ml isopropanol og filtre-redes. Den anden opløsning sattes til 0-formyl-cefamandol-opløsningen under kraftig omrøring ved stuetemperatur.
Den resulterende opløsning blev omrørt i to timer, hvorefter bundfaldet af Informen af natrium-0-formyl-cefa-mandol blev frafiltreret og vasket med isopropanol og ether. Produktet opnåedes i et udbytte på 80 ?ό efter tørring., EKSEMPEL 8
Proceduren fra eksempel 7 blev gentaget med den ændring, at. den resulterende opløsning blev omrørt i to timer ved en temperatur på 10 °C. Herved opnåedes ^-formen af na-trium-O-formyl-cefamandol i et udbytte på 85 % efter tørring.
Claims (2)
148022 Patentkrav :
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk acceptabel, ikke solvatiseret if-form af natrium-7-(D-a-formyloxy-cx-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (natrium-0-formyl-cefamandol) med formlens / yJ-L—/\ k—il w L " ή COONa CHs der har et smeltepunkt på 190 - 1 °C, og som har følgende røntgendiffraktionsspektrum opnået med nikkel-filtreret kobberstråling (CusNi) ved en bølgelængde på jfl,5405, hvor d repræsenterer afstanden mellem planerne og I/I^ de relative intensiteter: d I/I1 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6.20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4,74 0,20 4,54 0,80 4.20 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56732475 | 1975-04-11 | ||
| US05/567,324 US4006138A (en) | 1975-04-11 | 1975-04-11 | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK150676A DK150676A (da) | 1976-10-12 |
| DK148022B true DK148022B (da) | 1985-02-04 |
| DK148022C DK148022C (da) | 1985-07-22 |
Family
ID=24266692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK150676A DK148022C (da) | 1975-04-11 | 1976-03-31 | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-formen af krystallinsk natrium-o-formyl-cefamandol |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4006138A (da) |
| JP (1) | JPS51123812A (da) |
| AR (1) | AR210880A1 (da) |
| AT (1) | AT343806B (da) |
| AU (1) | AU500013B2 (da) |
| BE (1) | BE840179A (da) |
| CA (1) | CA1045114A (da) |
| CH (1) | CH621554A5 (da) |
| CS (1) | CS191970B2 (da) |
| DD (1) | DD125950A5 (da) |
| DE (1) | DE2614669C2 (da) |
| DK (1) | DK148022C (da) |
| ES (1) | ES446907A1 (da) |
| FI (1) | FI65069C (da) |
| FR (1) | FR2306698A1 (da) |
| GB (1) | GB1546898A (da) |
| GR (1) | GR59912B (da) |
| HU (1) | HU175592B (da) |
| IL (1) | IL49100A (da) |
| LU (1) | LU74740A1 (da) |
| MX (1) | MX3687E (da) |
| NL (1) | NL184258C (da) |
| NO (1) | NO151748C (da) |
| OA (1) | OA05290A (da) |
| PL (1) | PL104803B1 (da) |
| PT (1) | PT64917B (da) |
| RO (1) | RO68501A (da) |
| SE (1) | SE435290B (da) |
| SU (1) | SU668608A3 (da) |
| YU (1) | YU40643B (da) |
| ZA (1) | ZA761103B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7503274L (sv) * | 1974-04-11 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | Cefalosporin |
| US4085277A (en) * | 1975-01-30 | 1978-04-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7(2-Phenyl or thienyl-2-isonicotinoyloxyacetamido)-3-(1-methyl-1-H tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| US4168376A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-18 | Eli Lilly And Company | Process for crystalline sodium cefamandole |
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| EP0432297A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-19 | Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole |
| US5492903A (en) * | 1990-06-19 | 1996-02-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| WO2013057196A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of cefamandole nafate |
| CN104530086B (zh) * | 2014-12-16 | 2015-12-09 | 天津大学 | 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 |
| CN105037392A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-11 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887551A (en) * | 1964-11-04 | 1975-06-03 | Glaxo Lab Ltd | Crystalline forms of cephaloridine |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1975
- 1975-04-11 US US05/567,324 patent/US4006138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-24 ZA ZA761103A patent/ZA761103B/xx unknown
- 1976-02-24 CA CA246,497A patent/CA1045114A/en not_active Expired
- 1976-02-24 GR GR50143A patent/GR59912B/el unknown
- 1976-02-25 IL IL49100A patent/IL49100A/xx unknown
- 1976-02-26 SE SE7602565A patent/SE435290B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-26 AU AU11435/76A patent/AU500013B2/en not_active Expired
- 1976-03-09 AR AR262491A patent/AR210880A1/es active
- 1976-03-18 PT PT64917A patent/PT64917B/pt unknown
- 1976-03-23 NO NO761017A patent/NO151748C/no unknown
- 1976-03-24 FI FI760788A patent/FI65069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-26 YU YU792/76A patent/YU40643B/xx unknown
- 1976-03-27 OA OA55785A patent/OA05290A/xx unknown
- 1976-03-30 BE BE1007290A patent/BE840179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 FR FR7609361A patent/FR2306698A1/fr active Granted
- 1976-03-31 DK DK150676A patent/DK148022C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-01 RO RO7685381A patent/RO68501A/ro unknown
- 1976-04-01 JP JP51036673A patent/JPS51123812A/ja active Granted
- 1976-04-05 DE DE2614669A patent/DE2614669C2/de not_active Expired
- 1976-04-06 CS CS762264A patent/CS191970B2/cs unknown
- 1976-04-07 NL NLAANVRAGE7603660,A patent/NL184258C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-07 GB GB14020/76A patent/GB1546898A/en not_active Expired
- 1976-04-07 SU SU762343056A patent/SU668608A3/ru active
- 1976-04-08 AT AT258476A patent/AT343806B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 CH CH455376A patent/CH621554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 DD DD192287A patent/DD125950A5/xx unknown
- 1976-04-09 LU LU74740A patent/LU74740A1/xx unknown
- 1976-04-09 MX MX76161U patent/MX3687E/es unknown
- 1976-04-09 HU HU76EI673A patent/HU175592B/hu unknown
- 1976-04-10 PL PL1976188683A patent/PL104803B1/pl unknown
- 1976-04-10 ES ES446907A patent/ES446907A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| HU219637B (hu) | Triazolil-tio-metil-tio-cefalosporin-hidroklorid, kristályos hidrátja és eljárás ezek előállítására | |
| CS220790B2 (en) | Method of separation of the -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphtalene vinegar acid from the mixtures of the a/-/-6-methoxy-alpha-methyl-2/naphtalene vinegar acid or salts thereof | |
| DK148022B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-formen af krystallinsk natrium-o-formyl-cefamandol | |
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CA1228851A (en) | Crystalline ceftazidime salts | |
| US4146710A (en) | Solid cephalosporin salt | |
| KR100740950B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｂ | |
| KR0123015B1 (ko) | 세프타지딤 이염산염 포름산 용매화물 | |
| CA1235116A (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| US3084164A (en) | Lysergic acid halide hydrohalides | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| US4061853A (en) | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| KR880001299B1 (ko) | 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법 | |
| NO158219B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et krystallinsk hemi-syresalt av et cefalosporinderivat. | |
| JPS61263985A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| EP0282531B1 (de) | Stabile, kristalline form eines cefalosporin-zwischenproduktes | |
| US20060258636A1 (en) | Crystalline solvate of cefuroxime acid | |
| JP2568245B2 (ja) | ３−セフェム誘導体ホウフッ化物・ホウフッ化水素酸塩 | |
| US2957909A (en) | Process for the preparation of new aniline-disulphonic acid chloride derivatives | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 | |
| NO820935L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| HU203763B (en) | Process for producing azitromycin-dihydrate | |
| JPH0588239B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PUP | Patent expired |