FI65069B - Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65069B FI65069B FI760788A FI760788A FI65069B FI 65069 B FI65069 B FI 65069B FI 760788 A FI760788 A FI 760788A FI 760788 A FI760788 A FI 760788A FI 65069 B FI65069 B FI 65069B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- solvent
- isopropanol
- methyl
- phenylacetamido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
ΓβΙ «« KUULUTUSJULKAISU
l J ( 1) UTLÄGCNINCSSKRIFT 65069 C (45J Γγ.τ.·':- 7 J3 193¾ ^ ^ ^ (51) Ky.lk.3/inta. 3 c 07 D 501/36 SUOMI—FINLAND (21) p»t«nttih»k.n»u.-p»t™t»»ekn4«iI 760788 (22) H«k«fnltpllva — Ameknln|*dag 29.03.76 ' ' (23) Alkupllvi—Glkigh«adag 29.03.76 (41) Tullut Julkbalai — BIMt ofFantllg 12.10.76
Patentti- ja rekistarihaliitu· ... ________ . ...... .
_ * . . , (44) Nihttvtkslpanon ja kuuLJulkilsun pvm. — ™ ti 0^
Patent- och regitterstyrelaen v 7 Araekan uttacd och utUkrtft·» publicmd 3U. xx. o j (32)(33)(31) Pretty «uoikws -Begird priorim 11.09.7 3 USA(US) 567329 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 96206, USA(US) (72) Kuo-Shang Yang, Indianapolis, Indiana, USA(US) (79) Oy Kolster Ab (59) Menetelmä natrium-7-(D-<k-fonnyylioksi-fc4-fenyyliasetamido)-3-(l-metyyli--lH-tetratsol-5~yylitiometyyli)-3-kefem-9-karboksylaatin kidevedettömän V-kidemuodon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av kristall-vattenfri $ -kristallin form av natrium^-CD-O'-formyloxi-Cvi-fenylacetamido )--3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3~cefem-9-karboxylat US-patenttijulkaisussa 3 641 021 on kuvattu antibiootti, 7-D-mantelamido-3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsoli-5-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo, joka tunnetaan nimellä kefamandoli, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. natriumsuola.
Tämä antibiootti on erittäin tehokas sekä gram-positiivisten että gram-negatiivisten mikro-organismien kasvun estämiseksi ja on käyttökelpoinen sellaisten infektioiden hoitamiseksi, joita aiheuttavat gram-positiiviset ja gram-negatiiviset patogeenit. Tätä antibioottia vapaana happona tai natriumsuolan muodossa on ollut vaikeata saada pysyvässä, kuivassa muodossa, joka on sopiva farmaseuttisia koostumuksia varten. Kuitenkin antibiootin natrium-suolan O-formyyliesteri-johdannainen, jota nimitetään natrium-O- 2 65069 formyylikefamandoliksi, saadaan kiteisessä muodossa, joka on sopiva koostumuksia varten. Tämä johdannainen, natrium-7-(D- (λ-for-myylioksi-<^-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti on kuvattu mainitussa US-patentissa 3 641 021 välituotteena kefamandolin valmistamiseksi.
O-formyyliesteri-johdannainen estää in vitro kokeissa gram-posi-tiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvun pitoisuuksissa, jotka ovat verrattavissa perusyhdisteen kefamandolin pitoisuuksiin. In vivo kokeissa O-formyyli-kefamandoli hydrolysoituu huomattavassa määrässä muodostaen perus-antibioottia ke-famandolia. Näin ollen O-forrayyliesterillä aikaansaadaan kiteinen muoto, joka on sopiva koostumuksien valmistamiseksi terapeuttiseen käyttöön.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä natriura-7-(D-C^-for-myylioksi-(λ-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin farmaseuttisesti hyväksyttävän, ei-solvatoidun, kidevedettömän ^-kiteisen muodon valmistamiseksi, jolla on kaava ^ \-CH-C-N- %-/ \ N------N (I) s·—i Λ-N ·—ch2-s-!*' n
i-0 / V V
k 1 L
COONa CH3 ja jonka sulamispiste on 190 + 1°C ja jolla on seuraava X-röntgen-säde-jauhediffraktiomalli, joka on saatu nikkeli-suodatetulla ku-parisäteilyllä (CusNi) aaltopituudella ^1 5405, jolloin d merkitsee tasojen välisiä etäisyyksiä ja I/I^ suhteellisia voimakkuuksia: 3 65069 d ι/ι± 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6.20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4.74 0,20 4,54 0,80 4.20 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10 2,91 0,15 2,83 0,15 2.75 0,10 2,56 0,05 2,36 0,10 2,17 0,10 2,11 0,10
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että natrium-7- (D- (Tv-formyylioksi-C^ -fenyyliasetamido) -3- (1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti sellaisenaan tai muodostettuna in situ saatetaan kiteytymään f-muotona käyttäen olennaisesti vedetöntä liuotinparia, joista toinen liuotin on polaarinen orgaaninen liuotin, joka pystyy olennaisesti liuottamaan mainitun natriumsuolan, ja toinen on ensin mainitun liuottimen kanssa sekoittuva ja sitä vähemmän polaarinen liuotin ja sellainen, johon mainittu natriumsuola on niukkaliukoinen, edullisesti käyttäen liuotinpareja metanoli-isopropanoli, asetoni-isopropanoli, dimetyy-liformamidi-asetonitriili, asetonitriili-n-propanoli, asetonitriili- 4 65069 etyyliasetaatti tai asetonitriili-isopropanoli lämpötila-alueella noin 0-65°C, edullisesti 20-25°C.
Antibioottinen natriumsuola on aikaisemmin saatu kahdessa identifioitavissa olevassa kiteisessä muodossa. Ensimmäinen näistä muodoista, <7\-muoto sulaa noin 184-185°C:ssa ja on solvatoitunut (asetoni) kiteinen muoto. Toinen kiteinen muoto, p>-muoto sulaa noin 165°C:ssa ja on hydratoitu muoto. Nämä kiteiset muodot ovat epäedullisia käytettäväksi farmaseuttisissa koostumuksissa erityisesti koska kummallakin niistä on suhteellisen suuri affiniteetti ilman kosteuteen nähden, mikä johtaa pysymättömyyteen kiinteässä tilassa. Kosteus-affiniteetin lisäksi C\-muoto solvatoituu asetonilla. Asetoni on epäedullinen epäpuhtaus missä tahansa parenteraalisessa farmaseuttisessa valmisteessa. Yritykset poistaa asetoni samalla säilyttäen kiteisyys on epäonnistuneet.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu natrium-O-formyylikefamandolin /-muoto saadaan värittöminä valkoisina kiteinä, jotka polarisaatiomikroskoopilla tarkastettaessa osoittautuvat pieniksi kahtaistaitteisiksi neulasiksi.
/-muodolla, päinvastoin kuin C\- ja ^-muodoilla, on pieni affiniteetti ilmakehän kosteuteen nähden. Johtuen sen alhaisesta taipumuksesta adsorboida kosteutta on /-kiteisellä muodolla suurempi stabiliteetti kiinteässä tilassa, mikä on tärkeätä käsiteltäessä ja varastoitaessa antibioottisuolan irtomääriä. Lisäksi johtuen /-muodon alhaisesta affiniteetista kosteuteen nähden on sillä pitempi kestoaika kiinteässä tilassa.
l-muodon pienempi kosteus-affiniteetti verrattuna o(- ja β-muotojen kosteus-affiniteettiteihin on kuvattu graafisesti ve-sisorptio-isotermien avulla piirustuksessa. Siitä ilmenee, että /"-muoto absorboi ainoastaan noin 1 paino-% vettä ollessaan suhteellisen kosteuden 60-70 % alaisena lämpötilassa 25°C. Samassa suhteellisessa kosteudessa <*-muoto absorboi 8-9 paino-% vettä ja fi-muoto (hydratoitu) absorboi 5-5.5 paino-% vettä.
Sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää /"-muodon kiteyt-tämisessä, ovat suhteellisesti polaariset orgaaniset liuottimet, joihin O-formyylikefamandoli-natriumsuola liukenee huomattavassa määrässä. Alkoholi-liuottimia kuten metanolia ja etanolia voidaan käyttää samoin kuin enemmän polaarisia luottimia, formamidia, dime tyyl if ormamidia , dimetyyliasetamidia ja dimetyylisulfoksidia.
5 65069 Tässä käytetty termi "antiliuotin" tarkoittaa orgaanisia liuottimia, joihin suola ei liukene huomattavassa määrässä ja joilla yleensä on pienempi polaarisuus kuin liuottimena, jota käytetään O-formyylikefamandoli-natriumsuolan liuoksen aikaansaamiseksi. Käytettäviä antiliuottimia ovat esim. isopropanoli, n-propa-noli, asetonitriili, propionitriili, butyronitriili, dietyylieet-teri, asetoni, metyylietyyliketoni ja dietyyliketoni. Kiteyttämi-sessä käytetyt antiliuottimet sekoittuvat suolan liuottamiseksi käytettyjen liuottimien kanssa.
Sopivia liuotin-antiliuotin-yhdistelmiä käytettäväksi /^kiteisen muodon valmistamiseksi ovat esim. metanoli-isopropanoli, di-metyyliasetamidi-asetonitriili, dimetyyliformamidi-isopropanoli ja metanoli-n-propanoli.
Lisäksi koska liuotin on polaarisempi kuin antiliuotin missä tahansa liuotin-anti-liuotin-yhdistelmässä, on selvää tämän alan ammattimiehelle, että mikä tahansa liuotin voi olla joko liuotin tai antiliuotin yhdistelmässä riippuen sen polaarisuudesta verrattuna toiseen liuottimeen. Niinpä liuotin-antiliuotin-yhdis-telmä voi myös olla dimetyyliformamidi-asetoni ja asetoni-isopro-panoli.
Suoritettaessa J"-muodon kiteyttäminen on edullista vaikkakaan ei välttämätöntä käyttää natrium-O-formyylikefamandolin väkevöityä liuosta. Suolan laimeat liuokset vaativat antiliuottimen suurempia tilavuuksia kiteyttämisen aikaansaamiseksi. Sekä liuottimen että antiliuottimen suuret tilavuudet ovat ei-haluttuja suoritettaessa valmistus suurmittakaavassa.
Liuottimien seoksia voidaan myös käyttää O-formyylikefamando-li-natriumsuolan liuoksien valmistamiseksi. Suolan väkevöidyt liuokset polaarisissa liuottimissa kuten dimetyyliformamidissa tai di-metyyliasetamidissa vaativat antiliuottimien suuria tilavuuksia /"-muodon kiteytymisen alkuunsaattamiseksi. Näinollen on edullista käyttää polaarisen liuottimen seoksia vähemmän polaaristen liuottimien kanssa suolaliuoksen valmistamiseksi antiliuottimen suuren määrän käytön välttämiseksi. Esim. suolan väkevöity liuos voidaan valmistaa dimetyyliformamidin ja asetonitriilin seoksessa ja /^muoto saostaa laimentamalla liuos antiliuotinisopropanolilla.
/^-muodon kiteyttäminen voidaan suorittaa lämpötilassa 0-65°C; kuitenkin se tavallisesti suoritetaan 20-25°C:ssa.
6 65069
Kiteyttäminen suoritetaan käyttämällä liuottimia ja anti-liuottimia, jotka ovat olennaisesti kuivia. Reagenssi-laatuiset liuottimet ovat edullisia, vaikkakaan ei välttämättömiä, kiteyt-tämisen suorittamiseksi suurella saannolla. Tiettyjä määriä vettä voi olla läsnä kiteyttämisessä, mutta läsnäolevan veden määrä on pidettävä mahdollisimman pienenä hydratoidun /3-kiteisen muodon muodostumisen välttämiseksi.
Kiteyttämisessä käytetty natrium-O-formyylikefamandoli /-muodon saamiseksi voi olla missä kiinteässä muodossa tahansa. Esim. voidaan käyttää amorfista, puolikiteistä tai CK- tai /^-kiteistä muotoa. Vaihtoehtoisesti natrium-O-formyylikefamandolin /-muoto voidaan kiteyttää O-formyylikefamandolin vapaan happomuodon ja nat-rium-2-etyyliheksanoaatin seoksesta liuotin-antiliuotin-yhdistel-mässä kuten asetoni-isopropanolissa (1,25:1 til./til.). Siten niin kauan kuin liuotin-antiliuotin-seoksessa on läsnä natrium-O-formyy-likefamandolin lähdettä tapahtuu muuttumista O-formyylikefamandolin /"-muodoksi.
Kuten edellä on mainittu niin /-kiteinen muoto on ei-hydra-toitu ja sillä on pieni affiniteetti ilmakehän kosteuden suhteen olosuhteissa, joissa vallitsee korkea suhteellinen kosteus. Tämän ominaisuuden johdosta sillä on kiinteässä tilassa stabiliteetti, joka on huomattavasti parempi kuin hydratoidun /3-muodon stabiliteetti. /^-kiteisessä muodossa läsnäoleva vesi voi edistää O-formyy-liesterin hydrolyysiä kiinteässä tilassa siten johtaen pysymättö-myyteen vieläpä suhteellisen alhaisessa kosteudessa.
Näinollen i^-kiteinen muoto on erikoisen käyttökelpoinen valmistettaessa pysyviä, kuivia koostumuksia käytettäväksi paren-teraalista annostelua varten. Esim. se voidaan saattaa annosyksikkö-muotoon lisäämällä natriumkarbonaattia tai tri(hydroksimetyyli)ami-nometaania (tris-puskuri), jolloin laimentamalla steriilillä vedellä saadaan kirkkaita liuoksia lihaksensisäistä tai laskimonsisäis-tä annostelua varten.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. O-formyylikefamando-li vapaan hapon synteesi ja sen muuttaminen οί-kiteiseen muotoon on kuvattu esimerkissä A.
7 65069
Esimerkki A
21,6 kgraan (17,8 I) 98 %:sta muurahaishappoa lisätään 1,14 kg (7,5 M) D-(-)-mantelihappoa ja reaktioseosta kuumennetaan 4 tuntia 70°C:ssa samalla sekoittaen. Ylimäärä muurahaishappoa haihdutetaan pois tyhjössä ja jäljelle jäänyt siirappi liuotetaan 6 litraan bentseeniä. Liuos pestään kahdesti 6 litran erillä vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivattu aine suodatetaan ja pestään.1,5 litralla bentseeniä ja pesuliuos lisätään suodok-seen. Kuivattu suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan D-(-)-mantelihappo-formaattiesteri siirappina. Tuote voidaan kiteyttää sykloheksaanista aineen saamiseksi, joka sulaa 55-58°C:ssa.
Edellä kuvatulla tavalla siirappina saatua mantelihappofor-maattiesteriä sekoitetaan 2 tuntia 2,9 kg:n (noin 1,75 litraa) kanssa tionyylikloridia lämpötilassa 70°C. Ylimäärä tionyylikloridia poistetaan haihduttamalla ja jäljelle jäänyt vihreä liuos tislataan tyhjössä. Tuote O-formyylimandeloyylikloridi tislautuu lämpötilassa 127-130°C (15 mm) tai 108-112°C:ssa (7 mm).
25° o
Ominaisrotaatio - 175
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^CIO^:
Laskettu: C, 54,42; H, 3,55; Cl, 17,85 Löydetty: C, 54,17; H, 3,48; Cl, 17,95.
13 litraan etyyliasetaattia lisätään 851,1 kg (2,59 M) 7-amino-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbo-nihappoa ja 1,361 g (10,37 M) monotrimetyylisilyyliasetamidia ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa kirkkaan liuoksen saamiseen saakka.
Liuos jäähdytetään 20°C:seen ja lisätään 514 g (2,59 M) O-formyy-limanteloyylikloridia sellaisella nopeudella että reaktioliuoksen lämpötila pysyy 20-25°C:ssa samalla kun jäähdytetään jäällä. Reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa sen jälkeen kun manteloyylikloridi-lisäys on päättynyt. Sitten reaktioseoksen lisätään 5 litraa vettä ja laimennettua seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kahdesti vedellä. Yhdistetyt pesunesteet uutetaan 1,5 litralla etyyliasetaattia ja uute yhdistetään pestyn orgaanisen kerroksen kanssa. Se kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä 25°C:ssa vesihauteella, jolloin saadaan 1,460 g tuotetta 7-(D-2-formyyliok-si-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)- 3-kefem-4-karbonihappoa keltaisena vaahtona.
β 65069
Tuote liuotetaan 5 litraan asetonia ja liuos sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 430 g (2,59 M) natrium-2-etyyliheksano-aattia 5,4 litrassa asetonia. Yhdistetyt liuokset ympätään ja sekoitetaan jäähauteella 1,5 tuntia. Natrium-7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyli-asetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen sakka suodatetaan ja pestään 5 litralla asetonia. Kiteinen suola kuivataan yli yön tyhjöuunissa 40°C:ssa, jolloin saadaan 1,060 g (80 %) tuotetta sp. 182-184°C. U.V. absorp-1 % tio: E^ cm (etanoli) 208. Ydinmagneettinen resonanssi-spektri: (D^O) S3.40 (d, 2H); ö 3.94 (s, tetratsoli-1 -metyyli-ryhmä) ; <5 4.15 (s, -CI^-S) ; ä 4.94 (d, 6H);<i5.63 (d, 7H),<i6.20 (s, bentsyylinen H) ; d 7.40 (m, C,H_); 08.25 (s, CHO) ja <58.87 (d, NH) .
65 V
Esimerkit 1-3 kuvaavat natrium-O-formyylikefamandolin »-muodon valmistusta.
Esimerkki 1 10 g natrium-O-formyylikefamandolia liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä metanolia ja liuos suodatetaan liukenemattomien osasien poistamiseksi. Kirkkaaseen liuokseen lisätään hitaasti vedetöntä isopropyylialkoholia samalla sekoittaen siihen saakka kunnes liuos tulee sameaksi. Samean liuoksen annetaan seistä sellaisenaan 4 tuntia, jona aikana tapahtuu ^-muodon kiteytyminen.
Kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään vedettömän metanolin ja vedettömän isopropyylialkoholin seoksella. Tuote kuivataan 40°C:ssa tyhjössä 4 tunnin ajan. Kuivatut kiteet sulavat 190°C:ssa ja saanto on 75 %.
Esimerkki 2
Natrium-O-formyylikefamandolin ( β> -muoto) väkevöityä liuosta dimetyyliformamidissa sekoitetaan 20°C:ssa samalla kun lisätään pisaroittaan kuivaa asetonitriiliä sameuspisteeseen saakka. Liuoksen annetaan seistä rauhassa, jolloin ^muodon kiteytyminen tapahtuu 4 tunnin aikana. Sakka suodatetaan ja pestään asetonitriilillä ja kuivataan tyhjössä 45°C:ssa
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 18,82 g O-formyylikefamandolin vapaata happoa asetoni-isopropanolissa (1:1, til/til.), lisätään pisasoit-tain samalla sekoittaen 24°C:ssa liuos, jossa on 6,64 g natrium-2-etyyliheksanoaattia 40 ml:ssa 1:1 asetoni-isopropanolia. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia ja natriUm-O-formyylikefamandolin ^-muodon vai- 9 65069 koinen sakka suodatetaan. Suola pestään 50 ml:11a 1:1 asetoni-isopropanolia ja kuivataan yli yön tyhjössä 45°C:ssa. Tuote painaa 16,6 g (88,3 % saanto) kuivaamisen jälkeen.
Esimerkki 4 5 g O-formyylikefamandolia vapaan hapon muodossa liuotetaan 20 ml:aan asetonitriiliä. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisätään voimakkaasti sekoittaen natriummetyyliheksanoaatin (5 g) liuos 30 ml:ssa n-propanolia. Seokseen lisätään ymppikiteiksi joitakin natrium-O-formyylikefamandolin ^-muodon kiteitä, ja seos sai seistä huoneen lämpötilassa. Saatu natrium-O-formyylikefamandolin muodon kiteinen sakka suodatetaan, pestään n-propanolilla ja eetterillä ja kuivataan. Saanto 85 %.
Esimerkki 5
Toistamalla esimerkin 4 menetelmä antaen kuitenkin liuoksen seistä 10°C:ssa saadaan natrium-O-formyylikefamandolin ^muodon kiteitä. Saanto kuivaamisen jälkeen: 90 %.
Esimerkki 6
Toistamalla esimerkin 4 menetelmä käyttäen n-propanolin sijasta liuottimena etyyliasetaattia saadaan natrium-O-formyylikefamandolin /^-muodon kiteitä. Saanto kuivaamisen jälkeen: 90 %.
Esimerkki 7 5 g O-formyylikefamandolia vapaan hapon muodossa liuotetaan 20 ml:aan asetonitriiliä ja liuos suodatetaan. Kirkkaaseen suodok-seen lisätään huoneen lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen suodatettu natrium-2-metyyliheksanoaatin (5 g) liuos 20 ml:ssa isopropanolia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, muodostunut natrium-O-formyylikefamandolin ^muodon sakka suodatetaan, pestään isopropanolilla ja eetterillä ja kuivataan. Saanto: 80 %.
Esimerkki 8
Toistamalla esimerkin 7 menetelmä sillä erolla, että liuosta sekoitetaan 2 tuntia 10°C:ssa, saadaan natrium-O-formyylikefamandolin /^-muodon kiteitä 85 %:n saannolla.
Claims (5)
10 65069
1. Menetelmä natrium-7-(D-CN-formyylioksi- (X-fenyyliasetami-do)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksy-laatin farmaseuttisesti hyväksyttävän, ei-solvatoidun, kidevedettö-män V^-kiteisen muodon valmistamiseksi, jolla on kaava /—s ? t /\ (I) ^ N« —CH-C-N-· · · N----N \ / ! ; I II n ~ L ✓ -·/—·~ν H ' I n COONa CH3 ja jonka sulamispiste on 190 + 1°C ja jolla on seuraava X-röntgen-säde-jauhediffraktiomalli, joka on saatu nikkeli-suodatetulla ku-parisäteilyllä (Cu:Ni) aaltopituudellani 5405, jolloin d merkitsee tasojen välisiä etäisyyksiä ja I/I^ suhteellisia voimakkuuksia: d I/I1 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6.20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4,74 0,20 4,54 0,80 4.20 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10 11 65069 d I/I-L 2,91 0,15 2,83 0,15 2,75 0,10 2,56 0,05 2,36 0,10 2,17 0,10 2,11 0,10 tunnettu siitä, että natrium-7-(D-0\-formyylioksi-<\-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti sellaisenaan tai muodostettuna in situ saatetaan kiteytymään ^muotona käyttäen olennaisesti vedetöntä liu-otinparia, joista toinen liuotin on polaarinen orgaaninen liuotin, joka pystyy olennaisesti liuottamaan mainitun natriumsuolan, ja toinen osa ensin mainitun liuottimen kanssa sekoittuva ja sitä vähemmän polaarinen liuotin ja sellainen, johon mainittu natriumsuola on niukkaliukoinen, edullisesti käyttäen liuotinpareja metanoli-iso-propanoli, asetoni-isopropanoli, dimetyyliformamidi-asetonitriili, asetonitriili-n-propanoli, asetonitriili-etyyliasetaatti tai aseto-nitriili-isopropanoli lämpötila-alueella noin 0-65°C, edullisesti 20-25°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarinen orgaaninen liuotin on metanoli ja sekoittuva antiliuotin on isopropanoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 7-(D- (X-formyylioksi-<X-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo muutetaan natrium-2-etyyliheksanoaatin läsnäollessa asetonin ja isopropanolin seoksen avulla. 12 65069
1. FÖrfarande för framställning av en farmaceutiskt godtagbar, osolvaterad, kristallvattenfri /-kristallin form av natrium-7-(D-C^-formyloxi-O-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl)- 3-cefem-4-karboxylat med formeln; ^--% PJ /N N _____N < •-ohj-s-I----| · N- „ '·=*' μ ’v H COONa CH3 med en smältpunkt av 190 - 1°C, och med följande X-röntgenstr&le-pulverdiffraktionsmönster erh&llet med nickelfiltrerad kopparsträlning (Cu:Ni) vid en väglängd 5405, varvid d betecknar avständen mellan planen och 1/¾ de relativa intensiteterna: d 1/¾ 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6.20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4,74 0,20 4,54 0,80 4.20 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/567,324 US4006138A (en) | 1975-04-11 | 1975-04-11 | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| US56732475 | 1975-04-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760788A FI760788A (fi) | 1976-10-12 |
| FI65069B true FI65069B (fi) | 1983-11-30 |
| FI65069C FI65069C (fi) | 1984-03-12 |
Family
ID=24266692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760788A FI65069C (fi) | 1975-04-11 | 1976-03-24 | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4006138A (fi) |
| JP (1) | JPS51123812A (fi) |
| AR (1) | AR210880A1 (fi) |
| AT (1) | AT343806B (fi) |
| AU (1) | AU500013B2 (fi) |
| BE (1) | BE840179A (fi) |
| CA (1) | CA1045114A (fi) |
| CH (1) | CH621554A5 (fi) |
| CS (1) | CS191970B2 (fi) |
| DD (1) | DD125950A5 (fi) |
| DE (1) | DE2614669C2 (fi) |
| DK (1) | DK148022C (fi) |
| ES (1) | ES446907A1 (fi) |
| FI (1) | FI65069C (fi) |
| FR (1) | FR2306698A1 (fi) |
| GB (1) | GB1546898A (fi) |
| GR (1) | GR59912B (fi) |
| HU (1) | HU175592B (fi) |
| IL (1) | IL49100A (fi) |
| LU (1) | LU74740A1 (fi) |
| MX (1) | MX3687E (fi) |
| NL (1) | NL184258C (fi) |
| NO (1) | NO151748C (fi) |
| OA (1) | OA05290A (fi) |
| PL (1) | PL104803B1 (fi) |
| PT (1) | PT64917B (fi) |
| RO (1) | RO68501A (fi) |
| SE (1) | SE435290B (fi) |
| SU (1) | SU668608A3 (fi) |
| YU (1) | YU40643B (fi) |
| ZA (1) | ZA761103B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7503274L (sv) * | 1974-04-11 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | Cefalosporin |
| US4085277A (en) * | 1975-01-30 | 1978-04-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7(2-Phenyl or thienyl-2-isonicotinoyloxyacetamido)-3-(1-methyl-1-H tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| US4168376A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-18 | Eli Lilly And Company | Process for crystalline sodium cefamandole |
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| EP0432297A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-19 | Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole |
| US5492903A (en) * | 1990-06-19 | 1996-02-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| WO2013057196A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of cefamandole nafate |
| CN104530086B (zh) * | 2014-12-16 | 2015-12-09 | 天津大学 | 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 |
| CN105037392A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-11 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887551A (en) * | 1964-11-04 | 1975-06-03 | Glaxo Lab Ltd | Crystalline forms of cephaloridine |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1975
- 1975-04-11 US US05/567,324 patent/US4006138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-24 ZA ZA761103A patent/ZA761103B/xx unknown
- 1976-02-24 GR GR50143A patent/GR59912B/el unknown
- 1976-02-24 CA CA246,497A patent/CA1045114A/en not_active Expired
- 1976-02-25 IL IL49100A patent/IL49100A/xx unknown
- 1976-02-26 SE SE7602565A patent/SE435290B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-26 AU AU11435/76A patent/AU500013B2/en not_active Expired
- 1976-03-09 AR AR262491A patent/AR210880A1/es active
- 1976-03-18 PT PT64917A patent/PT64917B/pt unknown
- 1976-03-23 NO NO761017A patent/NO151748C/no unknown
- 1976-03-24 FI FI760788A patent/FI65069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-26 YU YU792/76A patent/YU40643B/xx unknown
- 1976-03-27 OA OA55785A patent/OA05290A/xx unknown
- 1976-03-30 BE BE1007290A patent/BE840179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 DK DK150676A patent/DK148022C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 FR FR7609361A patent/FR2306698A1/fr active Granted
- 1976-04-01 JP JP51036673A patent/JPS51123812A/ja active Granted
- 1976-04-01 RO RO7685381A patent/RO68501A/ro unknown
- 1976-04-05 DE DE2614669A patent/DE2614669C2/de not_active Expired
- 1976-04-06 CS CS762264A patent/CS191970B2/cs unknown
- 1976-04-07 SU SU762343056A patent/SU668608A3/ru active
- 1976-04-07 NL NLAANVRAGE7603660,A patent/NL184258C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-07 GB GB14020/76A patent/GB1546898A/en not_active Expired
- 1976-04-08 AT AT258476A patent/AT343806B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 DD DD192287A patent/DD125950A5/xx unknown
- 1976-04-09 HU HU76EI673A patent/HU175592B/hu unknown
- 1976-04-09 CH CH455376A patent/CH621554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 LU LU74740A patent/LU74740A1/xx unknown
- 1976-04-09 MX MX76161U patent/MX3687E/es unknown
- 1976-04-10 PL PL1976188683A patent/PL104803B1/pl unknown
- 1976-04-10 ES ES446907A patent/ES446907A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5407929A (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| NL192041C (nl) | Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten. | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| CH634578A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| FI65069B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| NL8900111A (nl) | Cefalosporinezouten en injecteerbare composities. | |
| CS207646B2 (en) | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid | |
| HU183089B (en) | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPH01110690A (ja) | 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類 | |
| FI66874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallina salter av 7beta-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-iminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra-pivaloyloximetylester | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| US4061853A (en) | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril | |
| JPS58103392A (ja) | ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| US4734408A (en) | Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates | |
| WO2006109324A2 (en) | Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts | |
| HU182498B (en) | Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid | |
| JP2572563B2 (ja) | セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形 | |
| WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US5079241A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. | |
| KR830001415B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR20160081964A (ko) | 결정성 베타-락타마아제 억제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |