FI65069B - Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65069B FI65069B FI760788A FI760788A FI65069B FI 65069 B FI65069 B FI 65069B FI 760788 A FI760788 A FI 760788A FI 760788 A FI760788 A FI 760788A FI 65069 B FI65069 B FI 65069B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- solvent
- isopropanol
- methyl
- phenylacetamido
- Prior art date
Links
- -1 D-ALPHA-FORMYLOXY-ALPHA-PHENYLACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHZYZQWQIQMLBY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-1-ol Chemical compound CC#N.CCCO PHZYZQWQIQMLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical compound CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 4
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QJTRFXFXGQWUIQ-MACXOLMLSA-M C(=O)O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] Chemical compound C(=O)O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] QJTRFXFXGQWUIQ-MACXOLMLSA-M 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZDAFWLIMRVDNP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylacetamide Chemical compound CC#N.CN(C)C(C)=O YZDAFWLIMRVDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- BSUHUYNJLGMEPD-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-1-ol Chemical compound OC.CCCO BSUHUYNJLGMEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MRVIVLQUPMJDPA-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OC MRVIVLQUPMJDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- BHGCNGDTJZDAEX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CN(C)C=O BHGCNGDTJZDAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C=O HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNEDHAVUXWEPMP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(C)C([O-])=O FNEDHAVUXWEPMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
ΓβΙ «« KUULUTUSJULKAISU
l J ( 1) UTLÄGCNINCSSKRIFT 65069 C (45J Γγ.τ.·':- 7 J3 193¾ ^ ^ ^ (51) Ky.lk.3/inta. 3 c 07 D 501/36 SUOMI—FINLAND (21) p»t«nttih»k.n»u.-p»t™t»»ekn4«iI 760788 (22) H«k«fnltpllva — Ameknln|*dag 29.03.76 ' ' (23) Alkupllvi—Glkigh«adag 29.03.76 (41) Tullut Julkbalai — BIMt ofFantllg 12.10.76
Patentti- ja rekistarihaliitu· ... ________ . ...... .
_ * . . , (44) Nihttvtkslpanon ja kuuLJulkilsun pvm. — ™ ti 0^
Patent- och regitterstyrelaen v 7 Araekan uttacd och utUkrtft·» publicmd 3U. xx. o j (32)(33)(31) Pretty «uoikws -Begird priorim 11.09.7 3 USA(US) 567329 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 96206, USA(US) (72) Kuo-Shang Yang, Indianapolis, Indiana, USA(US) (79) Oy Kolster Ab (59) Menetelmä natrium-7-(D-<k-fonnyylioksi-fc4-fenyyliasetamido)-3-(l-metyyli--lH-tetratsol-5~yylitiometyyli)-3-kefem-9-karboksylaatin kidevedettömän V-kidemuodon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av kristall-vattenfri $ -kristallin form av natrium^-CD-O'-formyloxi-Cvi-fenylacetamido )--3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3~cefem-9-karboxylat US-patenttijulkaisussa 3 641 021 on kuvattu antibiootti, 7-D-mantelamido-3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsoli-5-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo, joka tunnetaan nimellä kefamandoli, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. natriumsuola.
Tämä antibiootti on erittäin tehokas sekä gram-positiivisten että gram-negatiivisten mikro-organismien kasvun estämiseksi ja on käyttökelpoinen sellaisten infektioiden hoitamiseksi, joita aiheuttavat gram-positiiviset ja gram-negatiiviset patogeenit. Tätä antibioottia vapaana happona tai natriumsuolan muodossa on ollut vaikeata saada pysyvässä, kuivassa muodossa, joka on sopiva farmaseuttisia koostumuksia varten. Kuitenkin antibiootin natrium-suolan O-formyyliesteri-johdannainen, jota nimitetään natrium-O- 2 65069 formyylikefamandoliksi, saadaan kiteisessä muodossa, joka on sopiva koostumuksia varten. Tämä johdannainen, natrium-7-(D- (λ-for-myylioksi-<^-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti on kuvattu mainitussa US-patentissa 3 641 021 välituotteena kefamandolin valmistamiseksi.
O-formyyliesteri-johdannainen estää in vitro kokeissa gram-posi-tiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvun pitoisuuksissa, jotka ovat verrattavissa perusyhdisteen kefamandolin pitoisuuksiin. In vivo kokeissa O-formyyli-kefamandoli hydrolysoituu huomattavassa määrässä muodostaen perus-antibioottia ke-famandolia. Näin ollen O-forrayyliesterillä aikaansaadaan kiteinen muoto, joka on sopiva koostumuksien valmistamiseksi terapeuttiseen käyttöön.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä natriura-7-(D-C^-for-myylioksi-(λ-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin farmaseuttisesti hyväksyttävän, ei-solvatoidun, kidevedettömän ^-kiteisen muodon valmistamiseksi, jolla on kaava ^ \-CH-C-N- %-/ \ N------N (I) s·—i Λ-N ·—ch2-s-!*' n
i-0 / V V
k 1 L
COONa CH3 ja jonka sulamispiste on 190 + 1°C ja jolla on seuraava X-röntgen-säde-jauhediffraktiomalli, joka on saatu nikkeli-suodatetulla ku-parisäteilyllä (CusNi) aaltopituudella ^1 5405, jolloin d merkitsee tasojen välisiä etäisyyksiä ja I/I^ suhteellisia voimakkuuksia: 3 65069 d ι/ι± 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6.20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4.74 0,20 4,54 0,80 4.20 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10 2,91 0,15 2,83 0,15 2.75 0,10 2,56 0,05 2,36 0,10 2,17 0,10 2,11 0,10
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että natrium-7- (D- (Tv-formyylioksi-C^ -fenyyliasetamido) -3- (1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti sellaisenaan tai muodostettuna in situ saatetaan kiteytymään f-muotona käyttäen olennaisesti vedetöntä liuotinparia, joista toinen liuotin on polaarinen orgaaninen liuotin, joka pystyy olennaisesti liuottamaan mainitun natriumsuolan, ja toinen on ensin mainitun liuottimen kanssa sekoittuva ja sitä vähemmän polaarinen liuotin ja sellainen, johon mainittu natriumsuola on niukkaliukoinen, edullisesti käyttäen liuotinpareja metanoli-isopropanoli, asetoni-isopropanoli, dimetyy-liformamidi-asetonitriili, asetonitriili-n-propanoli, asetonitriili- 4 65069 etyyliasetaatti tai asetonitriili-isopropanoli lämpötila-alueella noin 0-65°C, edullisesti 20-25°C.
Antibioottinen natriumsuola on aikaisemmin saatu kahdessa identifioitavissa olevassa kiteisessä muodossa. Ensimmäinen näistä muodoista, <7\-muoto sulaa noin 184-185°C:ssa ja on solvatoitunut (asetoni) kiteinen muoto. Toinen kiteinen muoto, p>-muoto sulaa noin 165°C:ssa ja on hydratoitu muoto. Nämä kiteiset muodot ovat epäedullisia käytettäväksi farmaseuttisissa koostumuksissa erityisesti koska kummallakin niistä on suhteellisen suuri affiniteetti ilman kosteuteen nähden, mikä johtaa pysymättömyyteen kiinteässä tilassa. Kosteus-affiniteetin lisäksi C\-muoto solvatoituu asetonilla. Asetoni on epäedullinen epäpuhtaus missä tahansa parenteraalisessa farmaseuttisessa valmisteessa. Yritykset poistaa asetoni samalla säilyttäen kiteisyys on epäonnistuneet.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu natrium-O-formyylikefamandolin /-muoto saadaan värittöminä valkoisina kiteinä, jotka polarisaatiomikroskoopilla tarkastettaessa osoittautuvat pieniksi kahtaistaitteisiksi neulasiksi.
/-muodolla, päinvastoin kuin C\- ja ^-muodoilla, on pieni affiniteetti ilmakehän kosteuteen nähden. Johtuen sen alhaisesta taipumuksesta adsorboida kosteutta on /-kiteisellä muodolla suurempi stabiliteetti kiinteässä tilassa, mikä on tärkeätä käsiteltäessä ja varastoitaessa antibioottisuolan irtomääriä. Lisäksi johtuen /-muodon alhaisesta affiniteetista kosteuteen nähden on sillä pitempi kestoaika kiinteässä tilassa.
l-muodon pienempi kosteus-affiniteetti verrattuna o(- ja β-muotojen kosteus-affiniteettiteihin on kuvattu graafisesti ve-sisorptio-isotermien avulla piirustuksessa. Siitä ilmenee, että /"-muoto absorboi ainoastaan noin 1 paino-% vettä ollessaan suhteellisen kosteuden 60-70 % alaisena lämpötilassa 25°C. Samassa suhteellisessa kosteudessa <*-muoto absorboi 8-9 paino-% vettä ja fi-muoto (hydratoitu) absorboi 5-5.5 paino-% vettä.
Sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää /"-muodon kiteyt-tämisessä, ovat suhteellisesti polaariset orgaaniset liuottimet, joihin O-formyylikefamandoli-natriumsuola liukenee huomattavassa määrässä. Alkoholi-liuottimia kuten metanolia ja etanolia voidaan käyttää samoin kuin enemmän polaarisia luottimia, formamidia, dime tyyl if ormamidia , dimetyyliasetamidia ja dimetyylisulfoksidia.
5 65069 Tässä käytetty termi "antiliuotin" tarkoittaa orgaanisia liuottimia, joihin suola ei liukene huomattavassa määrässä ja joilla yleensä on pienempi polaarisuus kuin liuottimena, jota käytetään O-formyylikefamandoli-natriumsuolan liuoksen aikaansaamiseksi. Käytettäviä antiliuottimia ovat esim. isopropanoli, n-propa-noli, asetonitriili, propionitriili, butyronitriili, dietyylieet-teri, asetoni, metyylietyyliketoni ja dietyyliketoni. Kiteyttämi-sessä käytetyt antiliuottimet sekoittuvat suolan liuottamiseksi käytettyjen liuottimien kanssa.
Sopivia liuotin-antiliuotin-yhdistelmiä käytettäväksi /^kiteisen muodon valmistamiseksi ovat esim. metanoli-isopropanoli, di-metyyliasetamidi-asetonitriili, dimetyyliformamidi-isopropanoli ja metanoli-n-propanoli.
Lisäksi koska liuotin on polaarisempi kuin antiliuotin missä tahansa liuotin-anti-liuotin-yhdistelmässä, on selvää tämän alan ammattimiehelle, että mikä tahansa liuotin voi olla joko liuotin tai antiliuotin yhdistelmässä riippuen sen polaarisuudesta verrattuna toiseen liuottimeen. Niinpä liuotin-antiliuotin-yhdis-telmä voi myös olla dimetyyliformamidi-asetoni ja asetoni-isopro-panoli.
Suoritettaessa J"-muodon kiteyttäminen on edullista vaikkakaan ei välttämätöntä käyttää natrium-O-formyylikefamandolin väkevöityä liuosta. Suolan laimeat liuokset vaativat antiliuottimen suurempia tilavuuksia kiteyttämisen aikaansaamiseksi. Sekä liuottimen että antiliuottimen suuret tilavuudet ovat ei-haluttuja suoritettaessa valmistus suurmittakaavassa.
Liuottimien seoksia voidaan myös käyttää O-formyylikefamando-li-natriumsuolan liuoksien valmistamiseksi. Suolan väkevöidyt liuokset polaarisissa liuottimissa kuten dimetyyliformamidissa tai di-metyyliasetamidissa vaativat antiliuottimien suuria tilavuuksia /"-muodon kiteytymisen alkuunsaattamiseksi. Näinollen on edullista käyttää polaarisen liuottimen seoksia vähemmän polaaristen liuottimien kanssa suolaliuoksen valmistamiseksi antiliuottimen suuren määrän käytön välttämiseksi. Esim. suolan väkevöity liuos voidaan valmistaa dimetyyliformamidin ja asetonitriilin seoksessa ja /^muoto saostaa laimentamalla liuos antiliuotinisopropanolilla.
/^-muodon kiteyttäminen voidaan suorittaa lämpötilassa 0-65°C; kuitenkin se tavallisesti suoritetaan 20-25°C:ssa.
6 65069
Kiteyttäminen suoritetaan käyttämällä liuottimia ja anti-liuottimia, jotka ovat olennaisesti kuivia. Reagenssi-laatuiset liuottimet ovat edullisia, vaikkakaan ei välttämättömiä, kiteyt-tämisen suorittamiseksi suurella saannolla. Tiettyjä määriä vettä voi olla läsnä kiteyttämisessä, mutta läsnäolevan veden määrä on pidettävä mahdollisimman pienenä hydratoidun /3-kiteisen muodon muodostumisen välttämiseksi.
Kiteyttämisessä käytetty natrium-O-formyylikefamandoli /-muodon saamiseksi voi olla missä kiinteässä muodossa tahansa. Esim. voidaan käyttää amorfista, puolikiteistä tai CK- tai /^-kiteistä muotoa. Vaihtoehtoisesti natrium-O-formyylikefamandolin /-muoto voidaan kiteyttää O-formyylikefamandolin vapaan happomuodon ja nat-rium-2-etyyliheksanoaatin seoksesta liuotin-antiliuotin-yhdistel-mässä kuten asetoni-isopropanolissa (1,25:1 til./til.). Siten niin kauan kuin liuotin-antiliuotin-seoksessa on läsnä natrium-O-formyy-likefamandolin lähdettä tapahtuu muuttumista O-formyylikefamandolin /"-muodoksi.
Kuten edellä on mainittu niin /-kiteinen muoto on ei-hydra-toitu ja sillä on pieni affiniteetti ilmakehän kosteuden suhteen olosuhteissa, joissa vallitsee korkea suhteellinen kosteus. Tämän ominaisuuden johdosta sillä on kiinteässä tilassa stabiliteetti, joka on huomattavasti parempi kuin hydratoidun /3-muodon stabiliteetti. /^-kiteisessä muodossa läsnäoleva vesi voi edistää O-formyy-liesterin hydrolyysiä kiinteässä tilassa siten johtaen pysymättö-myyteen vieläpä suhteellisen alhaisessa kosteudessa.
Näinollen i^-kiteinen muoto on erikoisen käyttökelpoinen valmistettaessa pysyviä, kuivia koostumuksia käytettäväksi paren-teraalista annostelua varten. Esim. se voidaan saattaa annosyksikkö-muotoon lisäämällä natriumkarbonaattia tai tri(hydroksimetyyli)ami-nometaania (tris-puskuri), jolloin laimentamalla steriilillä vedellä saadaan kirkkaita liuoksia lihaksensisäistä tai laskimonsisäis-tä annostelua varten.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. O-formyylikefamando-li vapaan hapon synteesi ja sen muuttaminen οί-kiteiseen muotoon on kuvattu esimerkissä A.
7 65069
Esimerkki A
21,6 kgraan (17,8 I) 98 %:sta muurahaishappoa lisätään 1,14 kg (7,5 M) D-(-)-mantelihappoa ja reaktioseosta kuumennetaan 4 tuntia 70°C:ssa samalla sekoittaen. Ylimäärä muurahaishappoa haihdutetaan pois tyhjössä ja jäljelle jäänyt siirappi liuotetaan 6 litraan bentseeniä. Liuos pestään kahdesti 6 litran erillä vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivattu aine suodatetaan ja pestään.1,5 litralla bentseeniä ja pesuliuos lisätään suodok-seen. Kuivattu suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan D-(-)-mantelihappo-formaattiesteri siirappina. Tuote voidaan kiteyttää sykloheksaanista aineen saamiseksi, joka sulaa 55-58°C:ssa.
Edellä kuvatulla tavalla siirappina saatua mantelihappofor-maattiesteriä sekoitetaan 2 tuntia 2,9 kg:n (noin 1,75 litraa) kanssa tionyylikloridia lämpötilassa 70°C. Ylimäärä tionyylikloridia poistetaan haihduttamalla ja jäljelle jäänyt vihreä liuos tislataan tyhjössä. Tuote O-formyylimandeloyylikloridi tislautuu lämpötilassa 127-130°C (15 mm) tai 108-112°C:ssa (7 mm).
25° o
Ominaisrotaatio - 175
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^CIO^:
Laskettu: C, 54,42; H, 3,55; Cl, 17,85 Löydetty: C, 54,17; H, 3,48; Cl, 17,95.
13 litraan etyyliasetaattia lisätään 851,1 kg (2,59 M) 7-amino-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbo-nihappoa ja 1,361 g (10,37 M) monotrimetyylisilyyliasetamidia ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa kirkkaan liuoksen saamiseen saakka.
Liuos jäähdytetään 20°C:seen ja lisätään 514 g (2,59 M) O-formyy-limanteloyylikloridia sellaisella nopeudella että reaktioliuoksen lämpötila pysyy 20-25°C:ssa samalla kun jäähdytetään jäällä. Reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa sen jälkeen kun manteloyylikloridi-lisäys on päättynyt. Sitten reaktioseoksen lisätään 5 litraa vettä ja laimennettua seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kahdesti vedellä. Yhdistetyt pesunesteet uutetaan 1,5 litralla etyyliasetaattia ja uute yhdistetään pestyn orgaanisen kerroksen kanssa. Se kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä 25°C:ssa vesihauteella, jolloin saadaan 1,460 g tuotetta 7-(D-2-formyyliok-si-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)- 3-kefem-4-karbonihappoa keltaisena vaahtona.
β 65069
Tuote liuotetaan 5 litraan asetonia ja liuos sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 430 g (2,59 M) natrium-2-etyyliheksano-aattia 5,4 litrassa asetonia. Yhdistetyt liuokset ympätään ja sekoitetaan jäähauteella 1,5 tuntia. Natrium-7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyli-asetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen sakka suodatetaan ja pestään 5 litralla asetonia. Kiteinen suola kuivataan yli yön tyhjöuunissa 40°C:ssa, jolloin saadaan 1,060 g (80 %) tuotetta sp. 182-184°C. U.V. absorp-1 % tio: E^ cm (etanoli) 208. Ydinmagneettinen resonanssi-spektri: (D^O) S3.40 (d, 2H); ö 3.94 (s, tetratsoli-1 -metyyli-ryhmä) ; <5 4.15 (s, -CI^-S) ; ä 4.94 (d, 6H);<i5.63 (d, 7H),<i6.20 (s, bentsyylinen H) ; d 7.40 (m, C,H_); 08.25 (s, CHO) ja <58.87 (d, NH) .
65 V
Esimerkit 1-3 kuvaavat natrium-O-formyylikefamandolin »-muodon valmistusta.
Esimerkki 1 10 g natrium-O-formyylikefamandolia liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä metanolia ja liuos suodatetaan liukenemattomien osasien poistamiseksi. Kirkkaaseen liuokseen lisätään hitaasti vedetöntä isopropyylialkoholia samalla sekoittaen siihen saakka kunnes liuos tulee sameaksi. Samean liuoksen annetaan seistä sellaisenaan 4 tuntia, jona aikana tapahtuu ^-muodon kiteytyminen.
Kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään vedettömän metanolin ja vedettömän isopropyylialkoholin seoksella. Tuote kuivataan 40°C:ssa tyhjössä 4 tunnin ajan. Kuivatut kiteet sulavat 190°C:ssa ja saanto on 75 %.
Esimerkki 2
Natrium-O-formyylikefamandolin ( β> -muoto) väkevöityä liuosta dimetyyliformamidissa sekoitetaan 20°C:ssa samalla kun lisätään pisaroittaan kuivaa asetonitriiliä sameuspisteeseen saakka. Liuoksen annetaan seistä rauhassa, jolloin ^muodon kiteytyminen tapahtuu 4 tunnin aikana. Sakka suodatetaan ja pestään asetonitriilillä ja kuivataan tyhjössä 45°C:ssa
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 18,82 g O-formyylikefamandolin vapaata happoa asetoni-isopropanolissa (1:1, til/til.), lisätään pisasoit-tain samalla sekoittaen 24°C:ssa liuos, jossa on 6,64 g natrium-2-etyyliheksanoaattia 40 ml:ssa 1:1 asetoni-isopropanolia. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia ja natriUm-O-formyylikefamandolin ^-muodon vai- 9 65069 koinen sakka suodatetaan. Suola pestään 50 ml:11a 1:1 asetoni-isopropanolia ja kuivataan yli yön tyhjössä 45°C:ssa. Tuote painaa 16,6 g (88,3 % saanto) kuivaamisen jälkeen.
Esimerkki 4 5 g O-formyylikefamandolia vapaan hapon muodossa liuotetaan 20 ml:aan asetonitriiliä. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisätään voimakkaasti sekoittaen natriummetyyliheksanoaatin (5 g) liuos 30 ml:ssa n-propanolia. Seokseen lisätään ymppikiteiksi joitakin natrium-O-formyylikefamandolin ^-muodon kiteitä, ja seos sai seistä huoneen lämpötilassa. Saatu natrium-O-formyylikefamandolin muodon kiteinen sakka suodatetaan, pestään n-propanolilla ja eetterillä ja kuivataan. Saanto 85 %.
Esimerkki 5
Toistamalla esimerkin 4 menetelmä antaen kuitenkin liuoksen seistä 10°C:ssa saadaan natrium-O-formyylikefamandolin ^muodon kiteitä. Saanto kuivaamisen jälkeen: 90 %.
Esimerkki 6
Toistamalla esimerkin 4 menetelmä käyttäen n-propanolin sijasta liuottimena etyyliasetaattia saadaan natrium-O-formyylikefamandolin /^-muodon kiteitä. Saanto kuivaamisen jälkeen: 90 %.
Esimerkki 7 5 g O-formyylikefamandolia vapaan hapon muodossa liuotetaan 20 ml:aan asetonitriiliä ja liuos suodatetaan. Kirkkaaseen suodok-seen lisätään huoneen lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen suodatettu natrium-2-metyyliheksanoaatin (5 g) liuos 20 ml:ssa isopropanolia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, muodostunut natrium-O-formyylikefamandolin ^muodon sakka suodatetaan, pestään isopropanolilla ja eetterillä ja kuivataan. Saanto: 80 %.
Esimerkki 8
Toistamalla esimerkin 7 menetelmä sillä erolla, että liuosta sekoitetaan 2 tuntia 10°C:ssa, saadaan natrium-O-formyylikefamandolin /^-muodon kiteitä 85 %:n saannolla.
Claims (5)
10 65069
1. Menetelmä natrium-7-(D-CN-formyylioksi- (X-fenyyliasetami-do)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksy-laatin farmaseuttisesti hyväksyttävän, ei-solvatoidun, kidevedettö-män V^-kiteisen muodon valmistamiseksi, jolla on kaava /—s ? t /\ (I) ^ N« —CH-C-N-· · · N----N \ / ! ; I II n ~ L ✓ -·/—·~ν H ' I n COONa CH3 ja jonka sulamispiste on 190 + 1°C ja jolla on seuraava X-röntgen-säde-jauhediffraktiomalli, joka on saatu nikkeli-suodatetulla ku-parisäteilyllä (Cu:Ni) aaltopituudellani 5405, jolloin d merkitsee tasojen välisiä etäisyyksiä ja I/I^ suhteellisia voimakkuuksia: d I/I1 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6.20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4,74 0,20 4,54 0,80 4.20 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10 11 65069 d I/I-L 2,91 0,15 2,83 0,15 2,75 0,10 2,56 0,05 2,36 0,10 2,17 0,10 2,11 0,10 tunnettu siitä, että natrium-7-(D-0\-formyylioksi-<\-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti sellaisenaan tai muodostettuna in situ saatetaan kiteytymään ^muotona käyttäen olennaisesti vedetöntä liu-otinparia, joista toinen liuotin on polaarinen orgaaninen liuotin, joka pystyy olennaisesti liuottamaan mainitun natriumsuolan, ja toinen osa ensin mainitun liuottimen kanssa sekoittuva ja sitä vähemmän polaarinen liuotin ja sellainen, johon mainittu natriumsuola on niukkaliukoinen, edullisesti käyttäen liuotinpareja metanoli-iso-propanoli, asetoni-isopropanoli, dimetyyliformamidi-asetonitriili, asetonitriili-n-propanoli, asetonitriili-etyyliasetaatti tai aseto-nitriili-isopropanoli lämpötila-alueella noin 0-65°C, edullisesti 20-25°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarinen orgaaninen liuotin on metanoli ja sekoittuva antiliuotin on isopropanoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 7-(D- (X-formyylioksi-<X-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo muutetaan natrium-2-etyyliheksanoaatin läsnäollessa asetonin ja isopropanolin seoksen avulla. 12 65069
1. FÖrfarande för framställning av en farmaceutiskt godtagbar, osolvaterad, kristallvattenfri /-kristallin form av natrium-7-(D-C^-formyloxi-O-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl)- 3-cefem-4-karboxylat med formeln; ^--% PJ /N N _____N < •-ohj-s-I----| · N- „ '·=*' μ ’v H COONa CH3 med en smältpunkt av 190 - 1°C, och med följande X-röntgenstr&le-pulverdiffraktionsmönster erh&llet med nickelfiltrerad kopparsträlning (Cu:Ni) vid en väglängd 5405, varvid d betecknar avständen mellan planen och 1/¾ de relativa intensiteterna: d 1/¾ 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6.20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4,74 0,20 4,54 0,80 4.20 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56732475 | 1975-04-11 | ||
| US05/567,324 US4006138A (en) | 1975-04-11 | 1975-04-11 | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760788A7 FI760788A7 (fi) | 1976-10-12 |
| FI65069B true FI65069B (fi) | 1983-11-30 |
| FI65069C FI65069C (fi) | 1984-03-12 |
Family
ID=24266692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760788A FI65069C (fi) | 1975-04-11 | 1976-03-24 | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4006138A (fi) |
| JP (1) | JPS51123812A (fi) |
| AR (1) | AR210880A1 (fi) |
| AT (1) | AT343806B (fi) |
| AU (1) | AU500013B2 (fi) |
| BE (1) | BE840179A (fi) |
| CA (1) | CA1045114A (fi) |
| CH (1) | CH621554A5 (fi) |
| CS (1) | CS191970B2 (fi) |
| DD (1) | DD125950A5 (fi) |
| DE (1) | DE2614669C2 (fi) |
| DK (1) | DK148022C (fi) |
| ES (1) | ES446907A1 (fi) |
| FI (1) | FI65069C (fi) |
| FR (1) | FR2306698A1 (fi) |
| GB (1) | GB1546898A (fi) |
| GR (1) | GR59912B (fi) |
| HU (1) | HU175592B (fi) |
| IL (1) | IL49100A (fi) |
| LU (1) | LU74740A1 (fi) |
| MX (1) | MX3687E (fi) |
| NL (1) | NL184258C (fi) |
| NO (1) | NO151748C (fi) |
| OA (1) | OA05290A (fi) |
| PL (1) | PL104803B1 (fi) |
| PT (1) | PT64917B (fi) |
| RO (1) | RO68501A (fi) |
| SE (1) | SE435290B (fi) |
| SU (1) | SU668608A3 (fi) |
| YU (1) | YU40643B (fi) |
| ZA (1) | ZA761103B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7503274L (sv) * | 1974-04-11 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | Cefalosporin |
| US4085277A (en) * | 1975-01-30 | 1978-04-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7(2-Phenyl or thienyl-2-isonicotinoyloxyacetamido)-3-(1-methyl-1-H tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| US4168376A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-18 | Eli Lilly And Company | Process for crystalline sodium cefamandole |
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| EP0432297A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-19 | Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole |
| US5492903A (en) * | 1990-06-19 | 1996-02-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| WO2013057196A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of cefamandole nafate |
| CN104530086B (zh) * | 2014-12-16 | 2015-12-09 | 天津大学 | 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 |
| CN105037392A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-11 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887551A (en) * | 1964-11-04 | 1975-06-03 | Glaxo Lab Ltd | Crystalline forms of cephaloridine |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1975
- 1975-04-11 US US05/567,324 patent/US4006138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-24 ZA ZA761103A patent/ZA761103B/xx unknown
- 1976-02-24 CA CA246,497A patent/CA1045114A/en not_active Expired
- 1976-02-24 GR GR50143A patent/GR59912B/el unknown
- 1976-02-25 IL IL49100A patent/IL49100A/xx unknown
- 1976-02-26 SE SE7602565A patent/SE435290B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-26 AU AU11435/76A patent/AU500013B2/en not_active Expired
- 1976-03-09 AR AR262491A patent/AR210880A1/es active
- 1976-03-18 PT PT64917A patent/PT64917B/pt unknown
- 1976-03-23 NO NO761017A patent/NO151748C/no unknown
- 1976-03-24 FI FI760788A patent/FI65069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-26 YU YU792/76A patent/YU40643B/xx unknown
- 1976-03-27 OA OA55785A patent/OA05290A/xx unknown
- 1976-03-30 BE BE1007290A patent/BE840179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 FR FR7609361A patent/FR2306698A1/fr active Granted
- 1976-03-31 DK DK150676A patent/DK148022C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-01 RO RO7685381A patent/RO68501A/ro unknown
- 1976-04-01 JP JP51036673A patent/JPS51123812A/ja active Granted
- 1976-04-05 DE DE2614669A patent/DE2614669C2/de not_active Expired
- 1976-04-06 CS CS762264A patent/CS191970B2/cs unknown
- 1976-04-07 NL NLAANVRAGE7603660,A patent/NL184258C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-07 GB GB14020/76A patent/GB1546898A/en not_active Expired
- 1976-04-07 SU SU762343056A patent/SU668608A3/ru active
- 1976-04-08 AT AT258476A patent/AT343806B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 CH CH455376A patent/CH621554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 DD DD192287A patent/DD125950A5/xx unknown
- 1976-04-09 LU LU74740A patent/LU74740A1/xx unknown
- 1976-04-09 MX MX76161U patent/MX3687E/es unknown
- 1976-04-09 HU HU76EI673A patent/HU175592B/hu unknown
- 1976-04-10 PL PL1976188683A patent/PL104803B1/pl unknown
- 1976-04-10 ES ES446907A patent/ES446907A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| NL192041C (nl) | Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten. | |
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| CH634578A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| FI65069B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| NL8900111A (nl) | Cefalosporinezouten en injecteerbare composities. | |
| CS207646B2 (en) | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid | |
| HU183089B (en) | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPH01110690A (ja) | 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類 | |
| FI66874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallina salter av 7beta-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-iminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra-pivaloyloximetylester | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| US4061853A (en) | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| US4734408A (en) | Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates | |
| HU182498B (en) | Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid | |
| JP2572563B2 (ja) | セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形 | |
| WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| KR20040069957A (ko) | 메실산 나파모스타트의 결정 다형 및 그 제조방법 | |
| US5079241A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| JPH06247974A (ja) | セファロスポリン塩及びその製造方法 | |
| KR830001415B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| WO2006109324A2 (en) | Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts | |
| KR20160081964A (ko) | 결정성 베타-락타마아제 억제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |