FI66874B - Foerfarande foer framstaellning av kristallina salter av 7beta-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-iminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra-pivaloyloximetylester - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kristallina salter av 7beta-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-iminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra-pivaloyloximetylester Download PDFInfo
- Publication number
- FI66874B FI66874B FI810270A FI810270A FI66874B FI 66874 B FI66874 B FI 66874B FI 810270 A FI810270 A FI 810270A FI 810270 A FI810270 A FI 810270A FI 66874 B FI66874 B FI 66874B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- thiazolyl
- crystalline
- ester
- pivaloyloximethyl
- Prior art date
Links
- -1 2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2-METHOXIMINOACETAMIDO Chemical class 0.000 title description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- KFYHXDRPFWPYTG-IUODEOHRSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CON=C(C(=O)N[C@H]1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)c1csc(N)n1 KFYHXDRPFWPYTG-IUODEOHRSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001437646 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Stanley Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Sorption Type Refrigeration Machines (AREA)
- Magnetic Heads (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 66874
Menetelmä 78-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoaset-amido)-3-kefem-4-karboksyylihappo-pivaloyylioksimetyyliesterin kiteisten suolojen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av kristallina salter av 73-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-5 2-metoxi-iminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra-pivaloyloxi-metylester Tämä keksintö koskee uusien suolojen ja varsinkin 73-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-kefem- 4-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyliesterin kiteisen hyd-10 rokloridin ja kiteisen hydrobromidin valmistusmenetelmää.
73-(2-(2-amino-4-tiastolyyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido) - 3-kef em-4-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyliesteri tunnetaan ennestään esimerkiksi suomalaisesta patenttihakemuksesta n:o 79 2112. Nämä yhdisteet ja niiden suolat, 15 varsinkin edellämainitut, ovat hyödyllisiä antibioottises-ti vaikuttavia aineita, joita voidaan käyttää varsinkin bakteerienvastaisina antibiootteina.
Pivaloyylioksimetyyliesteri on vapaana emäksenä ja hydrokloridina tai hydrobromidina edullisempi kuin ennes-20 tään tunnettu 73-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -3-kefem-4-karboksyylihapon natriumsuola siinä suhteessa, että se imeytyy koe-eläimillä, kuten rotilla, suun kautta annettuna maha-suoli-kanavassa huomattavasti paremmin ja on näin ollen kemoterapeuttisissa kokeissa suun 25 kautta annettuna tehokkaampi. Esimerkiksi pivaloyylioksi-metyyliesterille saadaan kahdesti hiirille suun kautta annettuna gram-positiivisten kokkien, kuten Staphylococcus aureus 10B ja Streptococcus pyogenes aronson, suhteen ED^g-arvoksi noin 0,7-30 mg/kg, enterobakteerien, kuten Esche-30 rihia coli 205, Escherichia coli 2018, Escherichia coli 205 R+TEM» Klebsiella pneumoniae 327, Proteus mirabilis 774, Salmonella Stanley ja Proteus morganii 2359, suhteen ED5Q-arvoksi noin <0,1-12 mg/kg ja Pseudomonas-kantojen, kuten Pseudomonas aeruginosa, suhteen ED^. g-arvoksi <<100 35 mg/kg. Verrattuina vapaaseen emäkseen imeytyvät uudet esterin suolat täydellisemmin ja ovat näin ollen kemotera-peuttiselta vaikutukseltaan joissakin tapauksissa, esim. hydrokloridi, tehokkaampia kantojen Streptococcus pyogenes Aronson, Escherichia coli 205 ja 218, Klebsiella pneumonia 2 66874 327, Proteus morganii 2359 ja Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055 suhteen.
Pivaloyylioksimetyyliesterin eräänä heikkoutena on vaikea puhdistettavuus. Sitä ei vielä ole onnistuttu ki-5 teyttämään. Amorfisuutensa ja epäpuhtautensa vuoksi se on epästabiili ja vaikea varastoida ja puristaa tableteiksi. Sen heikko juoksevuus aiheuttaa myös hankaluuksia tablettien valmistuksessa ja ampullien täytössä. Esterin huono vesiliukoisuus saa aikaan epätasaisen imeytymisen suun 10 kautta annettaessa.
Tähän mennessä vain vapaan emäksen muodossa tunnetulla pivaloyylioksimetyyliesterillä on siis tiettyjä ominaisuuksia, jotka haittaavat sen käyttöä lääkeaineena, sillä ne vaikeuttavat siitä valmistettujen farmaseuttisten 15 antomuotojen valmistusta ja käyttöä. Näin ollen oli olemassa tarve kehittää johdannaisia, jotka sopiva paremmin mainittuun tarkoitukseen.
Sopivien johdannaisten etsinnässä löytyivät yllättäen kiteisessä muodossa olevat 7β-(2-(2-amino-4-tiatso-20 lyyli) -2-metoksi-iminoasetamido) -3-kefem-4-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyliesterin hydrokloridi ja hydrobromidi, jotka täyttävät lääkeaineilla asetettavat vaatimukset huomattavasti paremmin.
Nämä suolat voidaan kiteytymiskykynsä vuoksi puhdis-25 taa paljon yksinkertaisemmin ja paremmin kuin vapaat emäkset. Muita etuja ovat parempi stabiilisuus ja varastoin-ninkestävyys ja helppous sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin. Ne on varsinkin aikaisempaa helpompi kuivata ja niistä on paremman lämmönkestävyytensä ja paineenkestä-30 vyytensä vuoksi helpompi puristaa tabletteja. Hyvän juok-sevuutensa vuoksi niillä on helppo täyttää kapseleita ja lääkepulloja. Suuremman vesiliukoisuutensa ansiosta ne jakautuvat tasaisesti maha-suoli-kanavaan ja imeytyvät näin ollen täydellisesti. Vapaisiin emäksiin verrattuna 35 tämä on suuri etu suun kautta annettaessa.
3 66874
Keksinnön mukaiset suolat valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. 78-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyli-esterin kiteinen hydrokloridi ja hydrobromidi valmistetaan 5 siten, että 73-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoaset-amido)-3-kefem-4-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyliesteri muunnetaan käsittelemällä -10 - +40°C:ssa ekvivalenttisella määrällä kloorivetyä tai bromivetyä hydrokloridiksi vast, hyd-robromidiksi ja saatu amorfinen hydrokloridi vast, hydrobro-10 midi kiteytetään sopivassa liuottimessa, kuten metyleeniklori-dissa.
Vapaa emäs voi olla epäpuhdasta tai puhdistettua. Kloorivety tai bromivety lisätään vesiliuoksena tai mielellään vedettömässä muodossa ekvivalentti-15 sena määränä eli käytetyn vapaan emäksen puhtausasteesta riippuen käytetään n. 0,8-1,2, mielellään 1-1,1 mooliekvi-valenttia kloorivetyä tai bromivetyä. Suolanmuodostus on edullista suorittaa liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa tai näiden seoksessa. Emäkselle so-20 pivina orgaanisina liuottimina tulevat kysymykseen esim. alkoholit, kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, isopro-panoli, butanoli ja isobutanoli, ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni, nitriilit, kuten asetonitriili, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyylieet-25 teri tai korkeammat eetterit, sulfoksidit, kuten dimetyy-lisulfoksidi, amidit, kuten formamidi, Ν,Ν-dimetyyliform-amidi tai N,N-dimetyyliasetamidi, esterit, kuten etyyli-asetaatti ja "Methylcellosolve " tai halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi tms. Kloori-30 vety tai bromivety on myös edullista liuottaa johonkin näistä liuottimista ja lisätä näin amiinin liuokseen. Kloorivety voidaan myös johtaa kaasumaisena amiinin liuokseen. Kloorivety- tai bromivetyliuos voidaan käyttää kyllästetyssä tai laimennetussa muodossa. Edullisessa toteu-35 tustavassa liuotetaan emäs metyleenikloridiin ja lisätään tietty määrä kloorivetyä tai bromivetyä liuotettuna orgaaniseen liuottimeen, mielellään metyleenikloridiin, mutta myös metyleenibromidi ja dietyylieetteri tulevat kysymykseen.
4 66874
Kloori- tai bromivetylisäyksen jälkeen suolapitoinen liuos väkevöidään haihduttamalla pois liuotinta ja/tai lisätään ei-polaarista liuotinta, kuten dietyylieetteriä tai hiilivetyä, kuten pentaania tai heksaania, niin että liu-5 kenemispisteen ylittämisen jälkeen hydrokloridi tai hydro-bromidi saostuu. Lähtöaineen puhtaudesta riippuen saadaan suolat amorfisina tai kiteisinä. Saostus voidaan suorittaa täydellisesti, jos saostusliuos jäähdytetään.
Suolanmuodostus tapahtuu lämpötila-alueella noin -10 10 - +40°C, mielellään välillä noin 0-30°C. Korkeita lämpö tiloja ja kloorivedyn tai bromivedyn ylimäärää pitää välttää, sillä tällöin voi tapahtua hajoamista. Saostunut suola erotetaan tavallisilla erotusmenetelmillä, kuten suodattamalla tai sentrifugoimalla, ja pestään ei-polaarisel-15 la liuottimena, johon kiteet eivät liukene tai liukenevat vain vähäisessä määrin. Jos sakan laatu ei tyydytä puhtausasteen tai kidemuodon suhteen, voidaan sitä parantaa liuottamalla ja kiteyttämällä vielä yhden tai useampia kertoja edellämainituista liuottimista. On edullista 20 uudelleenkiteyttää ensimmäisellä kerralla saatu sakka me-tyleenikloridista. Amorfiset suolat liukenevat metyleeni-kloridiin varsinkin huoneen lämpötilassa tai hieman lämmitettäessä, mutta kiteiset muodot ovat käytännöllisesti katsoen liukenemattomia tähän liuottimeen. Kiteet muodostu-25 vat seisotuksen aikana, varsinkin matalissa lämpötiloissa, kuten noin 0-5°C:ssa. Tarvittaessa uudelleenkoteytetään niin moneen kertaan, että saadaan analyysipuhdas suola.
Valmiste on edullista kuivata suurtyhjössä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja noin 30°C:n välillä, 30 ja mahdollisesti voidaan käyttää jotakin tavallista kui-vausainetta.
On tunnettua, että kyseessä olevat 2-aminotiatsoliyh-disteet voivat esiintyä tautomeerisina 2-iminotiatsolii-neina. NMR-spektrin mukaan (DMSO.d6) on keksinnön mukai-35 nen hydrokloridi 2-aminotiatsolimuodossa. Kuitenkin 2-iminotiatsolimuoto saattaa esiintyä jossakin toisessa liuottimessa.
5 66874 Tämän keksinnön mukaisia kiteisiä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa siten, että tehollinen määrä vaikuttavaa ainetta sekoitetaan mahdolliseen epäorgaaniseen tai orgaaniseen, kiinteään tai nestemäiseen 5 farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen, joka sopii varsinkin suun kautta annettavaksi tarkoitettuun valmisteeseen. Suun kautta annettaviksi sopivat tabletit, pistokapselit tai liivatekapselit, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta sekä laimennusaineita, kuten laktoosia, 10 dekstroosia, sakkaroosia, mannitolia, sorbitolia, selluloosaa ja/tai glysiiniä, liukuaineita, kuten piimaata, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, kuten magnesium-tai kalsiumstearaattia, ja/tai polyetyleeniglykolia. Tabletit voivat sisältää myös sideaineita, kuten magnesiumalu-15 miinisilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, liivatetta, traganttia, me-tyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajotusainetta, kuten tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suoloja, ku-20 ten natriumalginaattia, ja/tai poreiluseoksia, tai absorp-tioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita. Peräpuikot ovat ensisijassa rasvaemulsioita tai suspensioita .
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja 25 ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntä, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liuotusaineita ja/tai puskurointiaineita. Kyseiset farmaseuttiset valmisteet, jotka haluttaessa voivat sisältää myös muita farmakologisia vaikuttavia aineita, tehdään ennestään 30 tunnetuilla menetelmillä, esim. sekoitus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmillä, ja ne sisältävät vaikuttavaa ainetta noin 0,1-100 %, mielellään noin 1-50 %, lyofili-saatti aina 100 %:in asti. Infektion laadusta ja vaikeusasteesta ja potilaan tilasta riippuen on suun kautta annet-35 tava vuorokausiannos lämminverisillä noin 0,5-5 g, kun ruumiinpaino on noin 70 kg.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä: 6 66874
Esimerkki 1; 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4,97 g 7β-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyliesteriä (vapaa 5 emäs) 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 61 ml kloorivedyn 0,18 M metyleenikloridiliuosta (1,1 moollekvivalenttia, valmistettu johtamalla kuivaa kaasumaista kloorivetyä kuivaan metyleenikloridiin). Kun seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja sen jälkeen lisätään dietyylieetteriä, saadaan 10 sakka. Seosta sekoitetaan vielä 0,5 tuntia 0°C:ssa, sakka suodatetaan talteen ja pestään dietyylieetterillä ja kuivataan suurtyhjössä. Näin saadaan epäpuhdas hydrokloridi vaaleanbeigenä jauheena, joka liuotetaan noin 50 ml:aan metyleenikloridia, haihdutetaan hieman ja jätetään yön 15 ajaksi seisomaan noin +5°C:een. Kiteytynyt yhdiste suodatetaan, pestään pienellä määrällä metyleenikloridia ja dietyylieetteriä ja kuivataan kuten edellä. Näin saadaan väritöntä 78-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -3-kefem-4-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyli-20 esterin hydrokloridia, jonka sul.p. on 187-191°C. (°0q^ = +82 ± 1° (c = 0,689 % metanolissa). Ohutkerroskromatogra-finen analyysi: ^ 0,29 (silikageeli, etikkaesteri), UV- spektri (EtOH): maksimit kohdissa 235 (ε = 16600), 245 (olkapää) nm, IR-spektri (nujoli): absorptiokaistat kohdissa 25 3240, 1778, 1757, 1750, 1738, 1658, 1626, 1590, 1665 cm-1.
NMR-spektri (DMSO.dö): 100 MHz. δ = 1 ,18 s, 9H (-C(CH3) 3) 6 = 3,70 m, 2H (H-2) δ = 3,98 s, 3H (OCH3) 30 δ = 5,19 2H, d, J = 4,5 (H-6) δ = 5,96 m, 3H (H-7 ja -0CH20-) δ = 6,63 t, 1H (H—3) δ = 6,97 s, 1H (tiatsoli-H) δ = 9,56 b, 3H (-NH3®) 35 δ = 9,83 d, 1H, J = 8 (CONH) 66874
Mikroanalyysi: löydetty: C 42,79 H 4,44 N 13.30 S 11,71 Cl 6,51 % laskettu: 42,74 4,53 13,12 12,01 6,64
Jauheanalyysi röntgenmenetelmällä: Näyte on kiteinen.
5 Esimerkki 2: Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 497 mg 70-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-kefem-4-karboXsyylihapon pivaloyylioksimetyyliesteriä (vapaa emäs) 5 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan 2,72 ml bro-10 mivedyn 0,46 M metyleenikloridiliuosta (noin 1,25 mooliek-vivalenttia). Kun seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 35 ml dietyylieetteriä, saadaan sakka. Seosta sekoitetaan vielä 0,5 tuntia 0°C:ssa, sakka suodatetaan talteen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan 15 tyhjössä. Saatu vaaleanoranssi jauhe liuotetaan 2,5 ml:aan metyleenikloridia, josta tuote kiteytyy uudelleen. Lisätään 5 ml metyleenikloridia ja sekoitetaan 1 tunti samalla jään avulla jäähdyttäen. Kun kiteet suodatetaan talteen, pestään metyleenikloridilla ja dietyylieetterillä ja kui-20 vataan suurtyhjössä saadaan 70-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido) - 3-kefem-4-karboksyylihapon pivaloyy-lioksimetyyliesterin hydrobromidi, sul.p. 215°C (hajoaa). Ohutkerroskromatografinen analyysi: v 0,31 (silikagee- li, etikkaesteri), UV-spektri (EtOH): maksimit kohdissa 225 (ε = 17520), 231 (ε = 16920), 237 (ε = 16240), 243 (ε = 25 15600) ja 249 (ε = 14420) nm, IR-spektri (nujoli): absorp- tiokaista kohdissa 3245, 1776, 1757, 1750, 1738, 1658, 1628, 1590, 1570, 1560 cm”1; NMR-spektri (DMSO.dö): 100 MHZ δ = 1,18 s, 9H (-C(CH3) 3) 30 6 = 3,70 m, 2H (H-2) δ = 3,99 s, 3H (OCH3) δ = 5,20 2H, J = 5,0 (H-6) δ = 5,86 m, 3H (H-7 ja -0CH20-) δ = 6,65 t, 1H (H-3) 35 δ = 9,07 b, 3H (-NH3®) δ = 9,84 d, 1H, J = 8 (CONH)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH83680 | 1980-02-01 | ||
| CH83680 | 1980-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810270L FI810270L (fi) | 1981-08-02 |
| FI66874B true FI66874B (fi) | 1984-08-31 |
Family
ID=4196332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810270A FI66874B (fi) | 1980-02-01 | 1981-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av kristallina salter av 7beta-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-iminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra-pivaloyloximetylester |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411897A (fi) |
| EP (1) | EP0033518B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56122382A (fi) |
| KR (1) | KR840000502B1 (fi) |
| AT (1) | ATE3550T1 (fi) |
| AU (1) | AU6677981A (fi) |
| CA (1) | CA1146540A (fi) |
| CS (1) | CS219851B2 (fi) |
| DD (1) | DD157462A5 (fi) |
| DE (1) | DE3160328D1 (fi) |
| DK (1) | DK32081A (fi) |
| ES (1) | ES498989A0 (fi) |
| FI (1) | FI66874B (fi) |
| GR (1) | GR78221B (fi) |
| IE (1) | IE50888B1 (fi) |
| IL (1) | IL62017A (fi) |
| MC (1) | MC1367A1 (fi) |
| MT (1) | MTP882B (fi) |
| NO (1) | NO810338L (fi) |
| NZ (1) | NZ196159A (fi) |
| OA (1) | OA06732A (fi) |
| PL (1) | PL125899B1 (fi) |
| PT (1) | PT72421A (fi) |
| SU (1) | SU1036250A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA81631B (fi) |
| ZW (1) | ZW2281A1 (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2111043B (en) * | 1980-12-12 | 1985-02-06 | Ciba Geigy Ag | Novel cephalosporin esters |
| US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4594417A (en) * | 1981-10-30 | 1986-06-10 | Eli Lilly Company | Crystalline antibiotic salt |
| JPS60190783A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-09-28 | Sumitomo Seiyaku Kk | セフエム系化合物 |
| US4683227A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof |
| JPH02101081A (ja) * | 1988-10-08 | 1990-04-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 |
| EP0638573A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-15 | Lucky Ltd. | Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof |
| US20040067192A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-08 | The Procter & Gamble Company | Conversion of sodium bromide to anhydrous hydrobromic acid and sodium bisulfate |
| PL1606293T3 (pl) * | 2003-03-27 | 2010-01-29 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cefalosporyna w postaci krystalicznej |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH17188A (en) | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| US4370326A (en) * | 1977-09-13 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and composition |
| GB2025933B (en) | 1978-06-13 | 1982-10-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem and cepham compounds |
| MA18686A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-10-01 | Ciba Geigy Ag | Composes aminothiazoliques |
| JPS5543011A (en) * | 1978-09-20 | 1980-03-26 | Shionogi & Co Ltd | 7-halothiazolylalkoxyiminoacetamido-3-cephem compound |
| JPS5579393A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
-
1979
- 1979-02-15 GR GR64006A patent/GR78221B/el unknown
-
1981
- 1981-01-15 US US06/225,295 patent/US4411897A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-15 MT MT882A patent/MTP882B/xx unknown
- 1981-01-21 MC MC811493A patent/MC1367A1/fr unknown
- 1981-01-23 DK DK32081A patent/DK32081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-28 OA OA57312A patent/OA06732A/xx unknown
- 1981-01-28 DD DD81227278A patent/DD157462A5/de unknown
- 1981-01-29 DE DE8181100643T patent/DE3160328D1/de not_active Expired
- 1981-01-29 EP EP81100643A patent/EP0033518B1/de not_active Expired
- 1981-01-29 AT AT81100643T patent/ATE3550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-29 PT PT72421A patent/PT72421A/pt unknown
- 1981-01-30 CA CA000369739A patent/CA1146540A/en not_active Expired
- 1981-01-30 AU AU66779/81A patent/AU6677981A/en not_active Abandoned
- 1981-01-30 IL IL62017A patent/IL62017A/xx unknown
- 1981-01-30 CS CS81685A patent/CS219851B2/cs unknown
- 1981-01-30 FI FI810270A patent/FI66874B/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-01-30 ES ES498989A patent/ES498989A0/es active Granted
- 1981-01-30 ZW ZW22/81A patent/ZW2281A1/xx unknown
- 1981-01-30 SU SU3238101A patent/SU1036250A1/ru active
- 1981-01-30 IE IE176/81A patent/IE50888B1/en unknown
- 1981-01-30 NZ NZ196159A patent/NZ196159A/xx unknown
- 1981-01-30 PL PL1981229457A patent/PL125899B1/pl unknown
- 1981-01-30 ZA ZA00810631A patent/ZA81631B/xx unknown
- 1981-01-30 NO NO810338A patent/NO810338L/no unknown
- 1981-01-31 KR KR1019810000311A patent/KR840000502B1/ko not_active Expired
- 1981-01-31 JP JP1226281A patent/JPS56122382A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0033518B1 (de) | 1983-05-25 |
| IL62017A (en) | 1984-06-29 |
| IL62017A0 (en) | 1981-02-27 |
| MTP882B (en) | 1984-06-05 |
| IE50888B1 (en) | 1986-08-06 |
| PL229457A1 (fi) | 1981-10-02 |
| DE3160328D1 (en) | 1983-07-07 |
| US4411897A (en) | 1983-10-25 |
| SU1036250A1 (ru) | 1983-08-15 |
| ZW2281A1 (en) | 1981-09-02 |
| CA1146540A (en) | 1983-05-17 |
| ZA81631B (en) | 1982-02-24 |
| DK32081A (da) | 1981-08-02 |
| AU6677981A (en) | 1981-08-06 |
| NO810338L (no) | 1981-08-03 |
| ATE3550T1 (de) | 1983-06-15 |
| IE810176L (en) | 1981-08-01 |
| FI810270L (fi) | 1981-08-02 |
| PL125899B1 (en) | 1983-06-30 |
| NZ196159A (en) | 1983-09-30 |
| KR840000502B1 (ko) | 1984-04-16 |
| PT72421A (de) | 1981-02-01 |
| ES8204439A1 (es) | 1982-05-01 |
| EP0033518A1 (de) | 1981-08-12 |
| JPS56122382A (en) | 1981-09-25 |
| CS219851B2 (en) | 1983-03-25 |
| ES498989A0 (es) | 1982-05-01 |
| GR78221B (fi) | 1984-09-26 |
| DD157462A5 (de) | 1982-11-10 |
| KR830005235A (ko) | 1983-08-03 |
| MC1367A1 (fr) | 1981-10-23 |
| OA06732A (fr) | 1982-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76093B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en amorf form av 1-acetoxietylester av (6r,7r)-3-karbamoyloximetyl-7- /(z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4-karboxylsyra eller cefuroximaxetil. | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| KR100245938B1 (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 | |
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| JPS5858354B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| HU184835B (en) | Process for preparing crystallic pentahydrate of cefem-carboxylic acid derivatives | |
| FI66874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallina salter av 7beta-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-iminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra-pivaloyloximetylester | |
| FI67385B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| FI65069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| DE3500090A1 (de) | Cephalosporin-antibiotika | |
| US8916526B2 (en) | Flavanone derivative | |
| EP0264091A2 (en) | 3-Propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| KR910008350B1 (ko) | 세팔로스포린 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| US5068322A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| US4959469A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| US4734408A (en) | Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates | |
| FI83877C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 7-(3-klorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-metyl-1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboxylsyra | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| HU182498B (en) | Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid | |
| WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| KR950010084B1 (ko) | 결정성 세팔로스포린 화합물, 그의 제조법 및 그의 제조 중간체 | |
| PT93352A (pt) | Processo para a preparacao de compostos beta-lactamicos | |
| US4283398A (en) | Cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Application withdrawn |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |