FI67385B - Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67385B FI67385B FI793768A FI793768A FI67385B FI 67385 B FI67385 B FI 67385B FI 793768 A FI793768 A FI 793768A FI 793768 A FI793768 A FI 793768A FI 67385 B FI67385 B FI 67385B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salts
- salt
- methoxyimino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Table Devices Or Equipment (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
ΚΞ5^*1 Γ*1 μ«\ KUULUTUSjULKAISU
VBj W ^utläccnincssicrift 673 8 5 ^ (51) K*jii/tata.3 C 07 D 501/36 SUOMI—FINLAND pi) ν»·»*«-ν«-ιιλ, 793768 (Π) HakimhpSht—AiwBkMnfdu 30.11.79 ' ' (23) ANcuptM—GHdglMCtdaf 30.11.79 (41) TttMut (alklMksI —Blhrlt offmtNg 22.05.81
Patentti- ia rekisterihallitus *** o* «serxrisasrjEs ^11811 (32)(33)(31) Pjr»4***jr Miwikwi—B^«rd prior*·* 21.11.79
Sveitsi-Schweiz(CH) 10384/79 Toteennäytetty-Styrkt (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 12^-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Marc Montavon, Basel, Roland Reiner, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä (6R,7R) -7~/2-(2-amino^-t iatsolyy 1 i) -2-(Z-metoks i - imi no) -asetamido7"3-kefem^-karboksyy 1 ihappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för f rams täi lning av(6R,7R) -7-/2-(2-amino^-t iazolyl) -2-- (Z-metox i imi no) acetami do_7-3_cefem^-karboxy 1 syrader i vat
Keksinnön kohteena on menetelmä (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(z-metoksi-imino)asetamido7-3-kefem-4-karboksyyli-happojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I
H0N
\ H H
(f 7 7 s M __.C-CONH_Ϊ_\
il I
N A-N J CH--S-X
\ rr 1 och3
COOR
jossa X on ryhmä (a) tai (b) 67385
H
H-C ^-N O
J H C N OR
| 3 '"ν'" S/
^N-^%0 __ I
(a) (b) R on vetyatomi tai helposti hydrolysoituva esteri tai eetteri-ryhmä ja ryhmä =N-0CH3 on syn-muodossa, sekä näiden yhdisteiden suolojen ja näiden yhdisteiden hydraattien tai suolojen hydraattien valmistamiseksi.
Kun R on ryhmässä (b) vety, tämä ryhmä on tautomeeri-sessa tasapainossa ryhmän (a) kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvilla esteriryhmillä R tarkoitetaan karboksyyli-funktiossa olevia R-ryh-miä, jotka ovat helposti hydrolysoituvan esteriryhmän muodossa. Esimerkkejä tavallisista esteriryhmistä ovat alempi-alkanoyyli-oksialkyyli, esim. asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, 1-aset-oksietyyli ja 1-pivaloyylioksietyyli, alempi-alkoksikarbonyyli-oksialkyyli, esim. metoksikarbonyylioksimetyyli, 1-etoksikarbonyyli-oksietyyli ja 1-isopropoksikarbonyylioksietyyli, laktonyylitäh-teet, esim. ftalidyyli ja tioftalidyyli, alempi-alkoksimetyyli, esim. metoksimetyyli, ja elmpi-alkanoyyliaminometyyli, esim. asetamidometyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvilla eetteriryhmillä R tarkoitetaan 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli- 5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmän (b) enoli-funktiossa olevia R-ryhmiä, jotka ovat helposti hydrolysoituvan eetteriryhmän muodossa. Eetteriryhminä tulevat kysymykseen samat ryhmät, joita on jo edellä mainittu helposti hydrolysoituvien esteriryhmien yhteydessä. Sellaisten eetterien edustajia ovat siis esimerkiksi alempi-alkanoyylioksialkyylieetterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyyli-oksimetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyylioksieetteri, alempi-alkoksikarbonyylioksialkyylieetterit, esim. metoksikarbonyylioksi-metyyli-, l-etoksikarbonyylioksietyyli- ja l-isopropoksikarbonyyli-oksietyylieetteri, laktonyylieetterit, esim. ftalidyyli- ja tio-ftalidyylieetteri, alempi-alkoksimetyylieetterit, esim. metoksi-metyylieetteri, ja alempi-alkanoyyliaminometyylieetterit, esim. asetamidometyylieetteri.
3 67385
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolaj ammoniumsuolaj maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuola* suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten suolat amiinien kanssa, esim. suolat N-etyylipi--peridiinin, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyyli-etyleenidiamiinin, alkyyliamiinien tai dialkyyliamiinien kanssa, samoin kuin suolat aminohappojen kanssa, kuten esim. suolat arginii-nin tai lysiinin kanssa. Suolat voivat olla mono-suoloja tai myös di-suoloja. Yhdisteiden toinen suola voi muodostua 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmän hydroksitähteen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat myös additiosuoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat hydrohalogenidit, esimerkiksi hydrokloridit., hydrobromidit, hydrojodidit, samoin kuin muut epäorgaanisten happojen suolat, kuten sulfaatit, nitraatit, fosfaatit ja näiden kaltaiset suolat, alkyyli- ja mono-aryylisulfonaatit, kuten etaanisulfonaa-tit, tolueenisulfonaatit, bentseenisulfonaatit ja näiden kaltaiset suolat, ja muutkin orgaaniset happosuolat, kuten asetaatit, tartraa-tit, maleaatit, sitraatit, bentsoaatit, salisylaatit, askorbaatit ja näiden kaltaiset suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet (niiden suolat, helposti hydrolysoituvat esterit ja eetterit mukaan luettuina) voidaan hydratoi-da. Hydratoituminen voi tapahtua valmistusmenetelmän aikana tai sitä voi esiintyä vähitellen seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista.
Keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet ovat syn-isomeerin muodossa (Z-muoto) N-r-C-CCNH-\ K ' OCH3 67385
Ensisijaisia tuotteita ovat (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2- (Z-metoksi-imino) -asetamido/-3- 5-dihydro- 6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio/-metyyli' - 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyyli-happo ja sen suolat sekä vastaavat hydraatit.
Keksinnölle on tunnusomaista, että halogenidi, jonka kaava on II
H H
Ξ IS
YCH--CO-OCONH---Y' \
2 II I 1 II
N J-N A— CH -S-X
\ 0 2 OCH- |
COOR
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on halogeeni-atomi ja ryhmä sN-OCH^ on syn-muodossa, tai yhdisteen II suola saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, ja että saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan tämän yhdisteen suolaksi tai tämän yhdisteen hydraatiksi tai yhdisteen suolan hydraatiksi.
Keksinnön mukaisesti käytettävää kaavan II mukaista halogenidia voidaan valmistaa esim. siten, että primäärisen amiinin, jonka yleiskaava on 5 67385 H H f :
H2N III
-Nxx^i—-CH2--S--X
COC R
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida halogenoidun karboksvylihapon, jonka yleiskaava on
CHoON=C—COOH
i
CO
I IV
CH2V
jossa Y on halogeeniatomi, tai tämän yhdisteen reaktiokykyi- sen johdannaisen kanssa. Kaavan IV mukaista halogenoitua karboksyyli- happoa käytetään joko vapaassa muodossa kondensointiaineen, esim.
N,N'-disubstituoidun karbodi-imidin, kuten N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidin, tai atsolidi-yhdisteen, kuten Ν,Ν'-karbonyylidi-imid-atsolin tai N,N'-tionyylidi-imidatsolin läsnäollessa tai myös happo-halogenidin, kuten happokloridin tai -bromidin muodossa, happoan-hydridin muodossa, kuten happoanhydridin muodossa, joka on muodostettu hiilihappomoniesterin, esim. monometyyli- tai monoisopropyy-likarbonaatin kanssa, tai aktivoidun esterin, kuten p-nitrofenyyli-esterin, 2,4-dinitrofenyyliesterin, N-hydroksisukkiini-imidiesterin tai N-hydroksiftaali-imidiesterin muodossa. Reaktio tapahtuu yleensä neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa, dikloorimetaanissa, tetrakloori-metaanissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, diraetyyliasetamidissa, vedessä tai niiden seoksissa. Reaktiolämpötila on edullisesti välillä noin -50 ja +40°C, edullisimmin noin -10 ja +10°C.
67385
Keksinnön mukaisesti käytettävää kaavan II mukaista haloge-nidia voidaan valmistaa myös siten, että halogenoidaan yhdiste, jonka yleiskaava on
H H
CH3ON=C—CONH-- co
I ö T
ch3 I v
COOR
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Tällöin käytettävää kaavan V mukaista lähtöainetta voidaan puolestaan valmistaa siten, että edellä määritellyn kaavan III mukaisen primäärisen amiinin annetaan reagoida 3-okso-2-metoksi-iminövoiha-pon tai tämän yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Tämä reaktio tapahtuu pääasiallisesti samalla tavalla kuin edellä selostettu primäärisen amiinin asylointi kaavan IV mukaisen halogenoidun karboksyylinapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Saadun kaavan V mukaisen asylointituotteen halogenointi johtaa edellä määriteltyjen kaavan II mukaisten halogenidien muodostumiseen ja tapahtuu edullisesti käsittelemällä vastaavan halogeenin tai tionyylihalo-genidin, esim. kloorin, bromin tai sulfuryylikloridin kanssa, edullisesti neutraalissa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, kloroformissa, dikloo-rietyleenissä, tetrakloorimetaanissa, tai pienimolekyylisessä al- kaanikarboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa. Reaktiolämpötila on yleensä noin 0-60°C.
7 67385
Kaavan II mukaisen halogenidin tai sen suolan keksinnön mukainen reaktio tiourean kanssa, tapahtuu edullisesti neutraalissa liuottimessa, kuten esim. pienimolekyylisessä alkanolissa, esim. etanolissa, pienimolekyylisessä ketonissa, kuten asetonissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformami-dissa, dimetyyliasetamidissa, vedessä tai niiden seoksissa. Reak-tiolämpötila on yleensä noin 0-60°C, edullisesti huoneen lämpötila-.. Kaavan II mukaisena halogenidina voidaan käyttää kloridia, bromidia, fluoridia tai jodidia, lähinnä käytetään kloridia tai bromidia. Voidaan käyttää kaavan II mukaista vapaata happoa, vaihtoehtoisesti kuitenkin myös sen suolaa, jolloin kysymykseen tulevat samat suolat kuin edellä selostetut kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen ja hydraattien tai näiden suolojen hydraattien valmistus voi tapahtua tunnetulla tavalla, esim. antamalla kaavan I mukaisen karbcksyylihapon reagoida ekvivalenttimäärän kanssa haluttua emästä, edullisesti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, asetonissa ja muissa liuottimissa. Käytettäessä emästä toisen ekvivalentin verran suolan muodostumista tapahtuu mahdollisesti läsnäolevan tautomeerisen enolimuodon (2,5-di-hydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmä X) kanssa, jolloin syntyy di-suolaa. Suolaa muodostettaessa lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Se on yleensä huoneen lämpötila mutta voi kuitenkin olla myös hieman sitä korkeampi tai matalampi, noin . 0-50°C.
Hydraattien valmistaminen tapahtuu useimmiten automaattisesti valmistusmenetelmän aikana tai seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista. Hydraatin valmistamiseksi tarkoituksellisesti täysin tai osittain vedetöntä tuotetta (kaavan I mukaista karboksyylihappoa tai sen esteriä, eetteriä tai suolaa) voidaan pitää kosteassa atmosfäärissä, lämpötilan ollessa esim. noin 10-40°C.
67385
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä samoin kuin näiden tuotteiden vastaavilla suoloilla tai hydraateilla on antibioottinen, bak-teerinvastainen vaikutus. Niillä on laaja gram-negatiivisten mikro-organismien vastainen vaikutusspektri, mukaan luettuina β-laktamaa-sia muodostavat stafylokokit ja erilaiset /3-laktamaasia muodostavat gram-negatiiviset bakteerit, kuten esim. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- ja Klebsiella-lajit.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä samoin kuin vastaavia näiden tuotteiden helposti hydrolysoituvia estereitä, eettereitä ja suoloja tai hydraatteja voidaan käyttää infektiosairauksien hoitoon ja ennalta ehkäisyyn. Täysikasvuisten osalta kysymykseen tuleva päivä-annos on noin 0,1 - noin 2 g. Erityisen suositeltavaa on keksinnön mukaisten yhdisteiden anto parenteraalisesti.
Mainittujen tuotteiden mikrobinvastaisen vaikutuksen osoittamiseksi in vitro-aktiivisuus (vähimmäisestokonsentraatio yksikköinä ^,ug/ml) määritettiin yhdisteen (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatso-lyyli) -2-(Z-metoksi-imino)asetamido/-3-//(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio/-metyyli}-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2,0/okt-2-eeni-2-karboksyylihapon (josta käytetty seuraa-vassa merkintää A), keksinnön mukaisesti saatavien menetelmätuotteiden erään tyypillisen edustajan osalta. Tulokset on koottu seuraa-vaan taulukkoon: 67385
Koeorganismit A
Haemophilus influenzae Kanta 1 0,08
Kanta 2 0,005
Kanta 3 0,005
Kanta 4 0,005
Kanta 5 0,0025
Kanta 6 0,0025
Kanta 7 0,0025
Klebsiella pneumoniae 1,2
Escherichia coli Kanta 1 0,02
Kanta 2 0,6
Proteus mirabilis Kanta 1 <0,01
Kanta 2 ¢0,01
Proteus vulgaris <0,01
Proteus rettgeri <0,01
Staphylococcus aureus Kanta ATCC 6538 2,5
Penisilliiniresistantti- kanta 2,5
Pseudomonas aeruginosa Kanta 1 0,3
Kanta 2 10
Kanta 3 2,5
Kanta 4 5
Kanta 5 5
Kanta 6 10
Kanta 7 5
Serratia marcescens 0,08
Bakteerinvastainen vaikutus in vivo määritettiin seuraavasti: Viiden hiiren ryhmiä infektoidaan vatsaontelon sisäisesti ihonalaisesti fysiologisena keittosuolaliuoksena kolme kertaa, so. yksi tunti, 2 1/2 tuntia, ja neljä tuntia infektoinnin jälkeen. Neljäntenä päivänä määritetään eloon jääneiden eläinten lukumäärä. Aplikointiin käytetään erilaisia annostuksia, ja interpoloimalla määritetään annos, jota käytettäessä 50 % koe-eläimistä on elossa (CD^, mg/kg).
10 67385
Kokeiltu aine A
CD50, mg/kg 0,005
Myrkyllisyys
Kokeiltu aine A
LD^q, mg/kg i.v. 250-500 s.c. 4 000 p.o. 5 000
Keksinnön mukaisesti saatavilla preparaateilla voi olla käyttöä lääkeaineina esim. farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät niitä tai niiden suoloja seoksena enteraali-seen tai parenteraaliseen lääkeantoon soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten neutraalien kantajien, esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeni-glykolien, vaseliinien jne. kanssa. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, drageina, peräpuikkoina, kapseleina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Kyseisessä tapauksessa ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita, kuten säilytys-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointlai-neita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, kipulääke-aineita tai puskureita. Ne voivat lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen tai hydraattien osalta kysymykseen tulee lähinnä parenteraalinen lääkeanto ja tätä tarkoitusta varten niistä valmistetaan lähinnä lyofilisaatteja laimennettaviksi tavallisilla aineilla, kuten vedellä tai isotonisella keittosuolaliuoksella. Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvat esterit tai eetterit ja niiden suolat tai hydraatit tulevat kysymykseen myös enteraalisesti annettavina aineina.
11 67385
Farmakologiset vertailukokeet
Yhdiste A = keksinnön mukaisesti valmistettu lopputuote esimerkistä 1.
Yhdiste Z = FI-hakemuksesta 783846 ja FI-hakemuksen 780966 esimerkistä 151 tunnettu karboksyylihappomononatrium-suola.
Yhdisteen A in vitro mikrobinvastaista aktiviteettia mikro-organismi Pseudomonas aeruginosa vastaan verrattiin yhdisteen Z vastaavaan aktiviteettiin. Tutkittiin tämän ihmiselle patogeenisen lajin 17 eri kantaa. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa minimiestoväkevyytenä (MIC) jig/ml.
Pseudomonas Yhdiste A Yhdiste Z
aeruginosa (uusi) (tunnettu) kanta n:o 1 80 >80 2 10 80 3 5 40 4 10 80 5 5 40 6 2,5 20 7 1,2 10 8 5 20 9 20 80 10 1,2 20 11 1,2 5 12 10 80 13 10 80 14 10 80 15 2,5 5 16 20 >80 17 20 80 12 67385
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste A on yleensä aktiivisempi Pseudomonas aeruginosaa vastaan kuin rakenteeltaan läheinen tunnettu yhdiste Z, jolloin paremmuus on useimmissa tapauksissa 8 kertainen tai enemmän.
Tästä voidaan tehdä johtopäätös, että yhdiste A on huomattavasti tehokkaampi kuin yhdiste Z hoidettaessa Pseudomonas aerugi-nosan aiheuttamia infektioita.
Verrattiin toisiinsa yhdisteiden A ja Z vaikutuksia plasmasta eliminoitumisen puoliintumisaikaan, josta saadaan tietoa suhteellisesta ajasta, jonka antibiootti pysyy verenkierrossa. Koe-eläiminä käytettiin rottia (suonensisäinen lääkeanto) ja kaniineja (lihaksensisäinen lääkeanto).
a) Rotat
Koiraspuolisille 200 g painaville rotille annettiin tutkittavaa ainetta fysiologisessa suolaliuoksessa hännän verisuoneen. Annos oli 200 mg/kg vapaana happona laskettuna. Määrätyn ajan kuluttua lopetettiin kutakin antibioottia kohden 2 rottaa ja veri otettiin sydämestä punkteeraamalla. Kahden rotan veri yhdistettiin ja pantiin kaliumoksalaattia sisältävään putkeen, plasmajae erotettiin ja pidettiin syväjäähdytettynä mikrobiologisen analyysin suorittamiseen saakka.
b) Kaniinit
Tutkittavaa ainetta annettiin koiraspuolisille kaniineille lihaksensisäisenä ruiskeena takajalkaan. Verinäytteet otettiin korvan reunasuonesta, ensimmäisen kerran välittömästi ennen ruiskeen antamista ja sitten määrättyjen väliaikojen päästä ruiskeen antamisen jälkeen. Plasma preparoitiin ja varastoitiin kuten rottakokeiden yhteydessä on esitetty.
c) Biologinen tutkimus
Plasmanäytteiden antibioottiväkevyydet määritettiin agar-kokeella käyttäen koe-organismina Bacillus subtilis ATCC-6622-kantaa. Tutkittavien yhdisteiden standardit preparoitiin rotan ja kaniinin puhtaasta plasmasta ja tuntemattomat pitoisuudet luettiin vastaavasta standardikäyrästä. Likimääräiset plasmasta eliminoitumisen puoliintumisajät määritettiin graafisesti käyrästä, johon oli piirretty aika väkevyyden logaritmin funktiona ja tarkoittavat aikaa, joka tarvitaan alentamaan 67385 13 plasmassa olevan tutkittavan yhdisteen väkevyys puoleen sen jälkeen kun puolilogaritminen aika/väkevyyskäyrä on saavuttanut lineaarisuuden. Lineaarisuus saavutetaan heti suonensisäisen lääkeannon jälkeen (rotat), jolloin koko käyrää voidaan käyttää puoliintumisajan määrityksiin. Lihaksensisäisen lääke-annon jälkeen (kaniinit) plasmapeili tarvitsee 1 1/2 tuntia saavuttaakseen tasapainon, jolloin ainoastaan sitä osaa käyrästä, joka on 1 1/2 tunnista eteenpäin, voidaan käyttää puoliintumisajan määrityksiin.
Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa.
a) rotat, 20 mg/kg i.v.
Väkevyys plasmassa,
Aika kg/ml
Yhdiste A Yhdiste Z
T 10 min 80 25 ΎKaikki nämä 20 64 9,8 .
kayttokelpoi- 30 54 2,65 siä plasmas- 45 41 1,2 !;a flircinol- tumisen puo- 1 h 28 1,0 liintumisajän li 16 <1,0 määrittämi seksi 2\ 5,3 0,0 4 <2,0 0,0
Likimääräinen plasmasta eli- minoitumisen 35 10 puoliintumisaika, min.
14 67385 b) kaniinit, 20 mg/kg i.m.
Väkevyys plasmassa,
Aika _mg/ml___
Yhdiste A Yhdiste Z
___ 10 min 10 13,5 20 27 16 30 32 15 45 36 13,5 1 h 32 12 w 1$ 32 8,0 w Plasmasta eli- ^ ... ” minoitumisen * ' puoliintumisaika 4 14,5 1,0 voidaan määrit- _ n j. tää ainoastaan b b' ' näistä arvoista
Likimääräinen plasmasta eli- minoitumisen 110 50 puoliintumisaika, min.
67385 15
Taulukoista ilmenee, että uusi yhdiste A pysyy huomattavasti kauemmin verenkierrossa kuin sille rakenteeltaan läheinen tunnettu yhdiste Z ja on odotettavissa, että uuden yhdisteen antibioottinen aktiviteetti on suurempi kuin yhdisteen Z. Lisäksi tarvitaan huomattavasti pienempi määrä yhdistettä A yhdisteeseen Z verrattuna vastaavan in vivo infektion kontrolloimiseksi. Käytettäessä yhdistettä A voidaan lääkeantojen välillä sallia pitempiä aikoja kuin yhdistettä Z käytettäessä tehoaineen määrätyn väkevyyden säilyttämiseksi plasmassa.
Esimerkki 1 28,8 g (6R, 7R)-7- {4-bromi-2-/~(Z) -metoksi-iminol/asetoaset-amido) -3- [/"(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-rnetyyli-5-okso-as-triatsin- 3-yyli) tiq7metyyli3 -8-okso-5-t.ia-l-atsabisyklo/4,2 , O/okta-2-eeni- 2- karboksyylihappoa liuotetaan 400 ml:aan absoluuttista etanolia. Liuokseen lisätään 7,6 g tioureaa. 15-20 minuuttia 25°C:ssa sekoittamisen jälkeen oranssinvärisestä liuoksesta alkaa kiteytyä reaktiotuotetta hydrobromidina. 1 1/2 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen viimeksi mainittu aine suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin 200 ml :11a alkoholia ja 200 ml :11a alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja kuivataan korkeavakuumissa 35-40°C:ssa yön ajan. Saadaan 22 g käytännöllisesti katsoen väritöntä hydro-bromidia. Tämä liuotetaan yhdessä 15,7 g:n kanssa natriumasetaat-ti-trihydraattia seokseen, jossa on 110 ml vettä ja 110 ml asetonia. Tähän liuokseen lisätään 140 ml asetonia, kunnes liuos on hieman samentunut. Pian tämän jälkeen reaktiotuote alkaa kiteytyä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen seuraa-vien 30 minuutin aikana lisätään tiputtamalla 180 ml asetonia, jolloin kiteytyminen tapahtuu täydellisesti. Reaktiotuote suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin 250 ml:11a 85-%:ista asetonin vesiliuosta, 250 ml-· 11a asetonia ja 250 ml: 11a alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja lopuksi kuivataan vakuumissa 25°C:ssa. Saadaan 19,6 g (59,3 % teor.) käytännöllisesti katsoen väritöntä (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-aset-amidq7-3- {£\2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin- 3- yyli) tio7-metyyli} -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihapon dinatriumsuolaa, joka kiteytetään uudelleen 16 67385 vesi-asetoni-seoksesta. Saadaan 17,3 g (52,3 % teor.) puhdasta ainetta, jonka = -150,8° (c = 1 vedessä). iH-NMR-spektri DMSO-d,:ssa(<5 -arvot ppm:nä, s = singletti, d = dubletti, q =
O
kvartetti, b = leveä; J = kytkentävakiot Hz:na; prosenttiluku suluissa): 3,47 (N-CH3) (s) (3), 3,49 (2-CH2) (AB-q/keskiöinti-arvo; Jgem = 18 Hz) (2), 3,85 C= N'0CH3, (Z)7 (s) (3), 4,37 (3-CH2"-S) (AB-q/keskiöintiarvo; Jgem = 12,5 Hz) (2), 5,04 (H—6) (d, JH_6fH_7 =4,5 Hz) (1), 5,59 (H-7) (q, JH_7>NR = 8 Hz), JH-7 h-6'= 4,5 Hz) (1)' 6,75 (tiatsoiyy11-0) <s) (1), 7,29 (-NH2) (b) (2), 9,52 (-C0-NH-) (d, = 8 Hz) (1).
Lähtöyhdisteenä käytettävää (6R, 7R)-7-f4-bromi-2-/'(Z)-metoksi-imino7asetoasetamido3 -3- f/T(2 ,5-dihydro-6-hydroksi-2-met-yyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli) tiq7metyyli) -8-okso-5-tia-l-atsa~ bisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavasti: 592,1 g asetikkahappo-tert.-butyyliesteriä liuotetaan 560 ml:aan jääetikkaa. Tähän liuokseen tiputetaan 5-10°C:ssa 2 1/2 tunnin kuluessa liuos, jossa on 290,6 g natriumnitriittiä 655 ml:ssa vettä. Syntynyttä keltaista suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia 20°C:ssa, lisätään 940 ml vettä ja sekoitetaan edelleen kaksi tuntia. Seokseen lisätään 900 ml vettä ja 900 g jäitä ja uutetaan hämmenysastiassa kolme kertaa litralla etyyliasetaattia. yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään kolme kertaa litralla vettä, sitten lisätään 5 1 vettä ja pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 6,8. Vesifaasin erottamisen jälkeen pestään vielä kerran vedellä. Sen jälkeen etyyliasetaatti-liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa 40°C:ssa. Saadaan (Z)-2-hydroksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyliesteriä keltaisena öljynä, jota kuivataan vielä yhdeksän tuntia korkeavakuumissa 40°C:ssa. Saanto on 626,65 g (89,2 % teor.).
626,65 g (Z)-2-hydroksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyliesteriä liuotetaan 2,86 litraan asetonia. Liuos jäähdytetään 5°C:seen ja siihen lisätään annoksittain 703,5 g kaliumkarbonaattia. Keltaiseen suspensioon lisätään sitten jäähdyttämättä tiputtamalla yhden tunnin kuluessa 322 ml dimetyylisulfaattia, jolloin seoksen lämpötila ei saa kohota korkeammaksi kuin 25°C.
17 67385
Vaalean beige-väristä suspensiota sekoitetaan noin neljä tuntia 20-25°C:ssa, kunnes ohutkerroskromatografisesti ei ole osoitettavissa lainkaan lähtöainetta. Sen jälkeen seos kaadetaan seitsemään litraan vettä ja uutetaan kolme kertaa litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään kolme kertaa litralla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa 40°C:ssa. Jäljelle jäänyttä keltaista öljyä kuivataan vielä kuusi tuntia korkeavakuumissa 40°C:ssa ja sen jälkeen tislataan. Saadaan 577 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyliesteriä (85,6 % teor.) keltaisena öljynä, jonka kiehumispiste on 57°C 0,02 mmHg:n vakuumissa. ^H-NMR-spektri CDCl^ssa (S -arvot ppmmä, s = singletti, pro-tonilukumäärä suluissa): 1,55 /-C(CH3)37 (s) (9), 2,36 (CHj-CO) (s) (3), 4,01 Z:=N-0CH3, (Z)7 (s) (3).
86 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyli-esteriä liuotetaan 400 ml:aan trifluorietikkahappoa. Liuoksen annetaan olla paikoillaan tunnin ajan 25°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa 35°C:ssa. öljymäinen jäännös kiteytetään eetteri/petrolieetteriseoksesta. Saadaan 50 g (80,6 % teor.) kellertävää, vesiliukoista (z)-2-metoksi-imino-3-okso-voi-happoa, jonka sp. on 80-85°C.^H-NMR-spektri CDCl3:ssa (d -arvot ppm:nä, s = singletti, protonilukumäärä suluissa): 2,43 (CH3~CO) (3), 4,14 /=N'0CH3, (Z17 (s) (3), 10,47 (OH) (s) (1).
145 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappoa liuotetaan 1 000 ml:aan alkoholitonta ja vedetöntä dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisätään 10 ml 30-%:ista bromivetyhappo-jääetikka-liuosta. Sitten lisätään noin kahden tunnin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa on 37,5 ml bromia 112,5 ml:ssa dikloorimetaania, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidetään lievästi jäähdyttäen 20-25°C:ssa. HBr:n poistamiseksi reaktioseoksesta sen läpi puhalletaan sitten voimakas typpivirtaus. Tämän jälkeen lisätään peräkkäin 250 g jäitä, 250 ml vettä ja 2 1 eetteriä. Vesifaasi erotetaan ja heitetään pois. Orgaaninen faasi pestään 250 ml:11a vettä ja 250 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jää 170 g ruskeaa öljyä, joka kiteytetään tetrakloorimetaanista. Saadaan 100 g (44,6 % teor.) 6 7 3 8 5 18 käytännöllisesti katsoen väritöntä (Z)-4-bromi-2-metoksi-imino- 3- okso-voihappoa. ^H-NMR-spektri CDCl.,:ssa (£ -arvot ppm:nä,
^ OCH
s = singletti, protonilukumäärä suluissa): 4,24 /=N' 3, (Z\J, (s), 4,41 (-CH2-) (s) (2) (2), 11,0 (OH), (s) (1).
37,1 g (7R)-7-amino-3-desasetoksi-3-/j2,5-dihydro-6-hydr-oksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tig7-kefalosporaani-happoa suspendoidaan 800 ml:aan etikkaesteriä ja lisätään 100 ml Ν,Ο-bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia. Seosta sekoitetaan kosteudelta suojaten 30 minuuttia 25°C:ssa, jolloin muodostuu vaaleankeltainen liuos. Tähän -10°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa -10 - 0°C:ssa (Z)- 4- bromi-2-metoksi-imino-3-voihappokioridi-liuos, jota oli valmistettu 22,4 g:sta (Z)-4-bromi-2-metoksi-imino-3-okso-voihapos-ta 300 mltssa alkoholitonta ja vedetöntä dikloorimetaania ja 20,8 g:sta fosforipentakloridia 8-10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 0-5°C:ssa ja tunnin ajan 25°C:ssa. Lisätään sekoittaen 1 1 etikkaesteriä ja 500 ml vettä. Vesifaasi ja hart-simainen välikerros heitetään pois. Orgaaninen faasi pestään kuusi kertaa 500 ml:n vesierillä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 40°C:ssa 200 ml:n tilavuiseksi. Tämä oranssinvärinen konsentraatti tiputetaan sekoittaen 1,8 litraan eetteriä, jolloin reaktiotuote saostuu amorfisena. Tämä suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin litralla eetteriä ja litralla alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja kuivataan yön ajan vakuumissa 35°C:ssa. Saadaan 37,2 g (64,4 % teor.) (6R, 7R)-7-^4-bro-mi-2-/f(Z) -metoksi-imino) asetoasetamidoj -3- ,5-dihydro-6-hydr~ oksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tig7metyyli-38-okso“5-tia-l-atsabisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyyiihappoa beige-värisenä, amorfisena tuotteena, jonka /oC_7^5= -223,1° (c = 1 metanolissa) .
1 ° H-NMR-spektri DMSO-dgissa (£ -arvot ppm:nä, s = singletti, d - dubletti, q = kvartetti, b - leveä; J ~ kytkentävakiot Hz:na; protonilukumäärä suluissa): 3,60 (N-CH^) (s) (3), 3,63 (2-CH2) (AE-q/keskiöintiarvo; Jgem - 18 Hz) (2), 4,07 /j=N"0CH3, (Z)7 (s) (3), 4,25 (3-CH2~S) (AB-q/keskiöintiarvo; J m = 13 Hz) (2), 4,62 (Br-CH2-) (s) (2), 5,15 (H-6) (d, JR_6 H_? = 5 Hz) (1), 5,78 (H-7) (q = JR_7fNH = 8 Hz, JH_7/H_6 = 5 Hz) (1), 9,47 (NH) (d, JNHfH_7 = 8 Hz)/11,12 (-COOH ja -OH) (b) (2).
Claims (3)
1. Menetelmä (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)asetamido/-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I H„N Ύ xi 88 N_C -CONH —ί-\ - Il I 1 OCH,. υ J COOR jossa X on ryhmä (a) tai (b) H H3CN,/*V0R i T j (a) (b) R on vetyatomi tai helposti hydrolysoituva esteri tai eetteri-ryhmä ja ryhmä =N-OCH.j on syn-muodossa, sekä näiden yhdisteiden suolojen ja näiden yhdisteiden hydraattien tai suolojen hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että halogenidi, jonka kaava on II H H Ξ 3 S YCHo~C0-C-C0NH_!-N. 2 1 11 N Qjsi-N A— CH2-S-X X°CH3 COOR jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on halogeeni-atomi ja ryhmä =13-00^ on syn-muodossa, tai yhdisteen II suola 67385 20 saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, ja että saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan tämän yhdisteen suolaksi tai tämän yhdisteen hydraatiksi tai yhdisteen suolan hydraatik-si.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä sellaisten lopputuotteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään vastaavasti substi-tuoitua kaavan II mukaista yhdistettä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään sellaista kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa Y on bromiatomi. 21 67385
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI842614A FI71563C (fi) | 1979-11-21 | 1984-06-28 | (6r,7r) 4-halogen-2-/(z)-metoxiimino/ acetamido -3- /subst.-as-triazin-3-yl)tio/metyl -8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror och deras estrar. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1038479 | 1979-11-21 | ||
| CH1038479 | 1979-11-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793768A FI793768A (fi) | 1981-05-22 |
| FI67385B true FI67385B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67385C FI67385C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=4362652
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793768A FI67385C (fi) | 1979-11-21 | 1979-11-30 | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| FI842614A FI71563C (fi) | 1979-11-21 | 1984-06-28 | (6r,7r) 4-halogen-2-/(z)-metoxiimino/ acetamido -3- /subst.-as-triazin-3-yl)tio/metyl -8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror och deras estrar. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842614A FI71563C (fi) | 1979-11-21 | 1984-06-28 | (6r,7r) 4-halogen-2-/(z)-metoxiimino/ acetamido -3- /subst.-as-triazin-3-yl)tio/metyl -8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror och deras estrar. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0030294B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5692894A (fi) |
| KR (1) | KR860000852B1 (fi) |
| AT (1) | ATE8896T1 (fi) |
| AU (1) | AU533088B2 (fi) |
| CA (1) | CA1146165A (fi) |
| DE (1) | DE3068905D1 (fi) |
| DK (1) | DK166728B1 (fi) |
| ES (2) | ES496994A0 (fi) |
| FI (2) | FI67385C (fi) |
| GR (1) | GR71879B (fi) |
| HU (1) | HU184941B (fi) |
| IE (1) | IE50516B1 (fi) |
| IL (1) | IL61486A (fi) |
| NO (2) | NO166229C (fi) |
| NZ (1) | NZ195547A (fi) |
| PH (2) | PH17359A (fi) |
| PT (1) | PT72084B (fi) |
| SI (1) | SI8012952A8 (fi) |
| YU (1) | YU42364B (fi) |
| ZA (1) | ZA807099B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| JP2595605B2 (ja) * | 1988-01-18 | 1997-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| AT411598B (de) * | 1999-04-29 | 2004-03-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| AT408225B (de) * | 1999-04-29 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| EP1399429A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-03-24 | Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd | 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins |
| IN192139B (fi) | 2001-11-26 | 2004-02-21 | Lupin Ltd | |
| US6919449B2 (en) | 2002-04-19 | 2005-07-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
| AU2002337437A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
| US6800756B2 (en) * | 2002-05-03 | 2004-10-05 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. | Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates |
| WO2004083216A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of cephalosporins |
| US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| ES2348299T3 (es) | 2003-04-16 | 2010-12-02 | Sandoz Ag | Procedimientos para la preparación de cefepime. |
| WO2004111059A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| WO2005019227A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| US20050059820A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Debashish Datta | Method for manufacture of ceftriaxone sodium |
| WO2005040175A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cephem carboxylic acids |
| US20050119244A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
| JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
-
1979
- 1979-11-30 FI FI793768A patent/FI67385C/fi not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-07 PH PH24818A patent/PH17359A/en unknown
- 1980-11-14 NZ NZ195547A patent/NZ195547A/xx unknown
- 1980-11-14 CA CA000364648A patent/CA1146165A/en not_active Expired
- 1980-11-14 IL IL61486A patent/IL61486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 ZA ZA00807099A patent/ZA807099B/xx unknown
- 1980-11-17 AU AU64438/80A patent/AU533088B2/en not_active Expired
- 1980-11-17 HU HU802744A patent/HU184941B/hu unknown
- 1980-11-18 AT AT80107160T patent/ATE8896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 GR GR63382A patent/GR71879B/el unknown
- 1980-11-18 DE DE8080107160T patent/DE3068905D1/de not_active Expired
- 1980-11-18 JP JP16148780A patent/JPS5692894A/ja active Granted
- 1980-11-18 EP EP80107160A patent/EP0030294B1/de not_active Expired
- 1980-11-20 KR KR1019800004446A patent/KR860000852B1/ko active
- 1980-11-20 IE IE2408/80A patent/IE50516B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 ES ES496994A patent/ES496994A0/es active Granted
- 1980-11-20 DK DK496380A patent/DK166728B1/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 YU YU2952/80A patent/YU42364B/xx unknown
- 1980-11-20 PT PT72084A patent/PT72084B/pt unknown
- 1980-11-20 NO NO803516A patent/NO166229C/no unknown
- 1980-11-20 SI SI8012952A patent/SI8012952A8/sl unknown
-
1981
- 1981-06-18 NO NO81812083A patent/NO166228C/no unknown
- 1981-07-01 ES ES503583A patent/ES503583A0/es active Granted
- 1981-12-16 PH PH26633A patent/PH18468A/en unknown
-
1984
- 1984-06-28 FI FI842614A patent/FI71563C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 JP JP60285859A patent/JPS61143392A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67385B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| DeMarinis et al. | A new parenteral cephalosporin. SK&F 59962: 7-Trifluoromethylthioacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid. Chemistry and structure activity relationships | |
| JPS633868B2 (fi) | ||
| FI65434C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat | |
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| NL193284C (nl) | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. | |
| US5462935A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| US4357331A (en) | 7αMethoxycephalosporin derivatives | |
| Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
| US4325951A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof | |
| US5464829A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| FI83877C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 7-(3-klorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-metyl-1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboxylsyra | |
| US4645769A (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| FI73442B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
| US4334062A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| GB2102423A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| US4288590A (en) | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates | |
| RU2059641C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой | |
| US4357470A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0589914A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| SI8510745A8 (sl) | Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |