DK166728B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK166728B1 DK166728B1 DK496380A DK496380A DK166728B1 DK 166728 B1 DK166728 B1 DK 166728B1 DK 496380 A DK496380 A DK 496380A DK 496380 A DK496380 A DK 496380A DK 166728 B1 DK166728 B1 DK 166728B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- formula
- compound
- salts
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Table Devices Or Equipment (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 166728 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporinderivater med den almene formel I,
Η H
I t^N
CH3ON=C—CONH—i—r
5 N—A —f-J. sy—CHj!—S—X I
Jl \) & γ
13 COOR
hvor X betegner en af grupperne (a) eller (b),
Η3εγίγο H3C.rV
(a) (b) 10 R betegner hydrogen eller en let hydrolyserbar estergruppe, og R' betegner hydrogen eller en let hydrolyserbar ethergruppe, eller salte af disse forbindelser eller hydrater af disse forbindelser eller salte deraf.
Når R i gruppen (b) betegner hydrogen, foreligger denne i tautomer 15 ligevægt med gruppen (a).
Som let hydrolyserbare estergrupper R i forbindelserne med formlen X skal forstås R-grupper på carboxylfunktionen, hvilke foreligger i form af en let hydrolyserbar estergruppe. Eksempler på sådanne estergrupper, som kan være af sædvanlig art, er lavere alkanoyloxyalkyl, 20 f.eks. acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl og 1-pivaloy-loxyethyl, lavere alkoxycarbonyloxyalkyl, f.eks. methoxycarbonyloxy-methyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl og 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, lactonylgrupper, f.eks. phthalidyl og thiophthalidyl, lavere alkoxy- DK 166728 B1 2 methyl, f.eks. methoxymethyl, eller lavere alkanoylaminomethyl, f.eks. acetamidomethyl.
Som let hydrolyserbare ethergrupper R i forbindelserne med formlen I skal forstås R-grupper ved 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-5 triazin-3-ylgruppen (b)'s enoliske funktion, hvilke foreligger i form af en let hydrolyserbar ethergruppe. Som ethergrupper.kan anvendes de samme grupper som nævnt ovenfor for de let hydrolysefbare estergrupper. Repræsentanter for sådanne ethere er f.eks. også de lavere alkanoyloxyalkylethere, f.eks. acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, Ι-ΙΟ acetoxyethyl- og 1-pivaloyloxyethylether, de lavere alkoxycarbony-loxyalkylethere, f.eks. methoxycarbonyloxymethyl-, 1-ethoxycarbon-yloxyethyl- og 1-isopropoxycarbonyloxyethylether, lactonyletherne, f.eks. phthalidyl- og thiophthalidyletheren, de lavere alkoxymethyl-ethere, f.eks. methoxymethyletheren, eller de lavere alkanoylamino-15 methylethere, f.eks. acetamidomethyletheren.
Eksempler på salte af forbindelserne med formlen I er alkalimetalsalte såsom natrium- eller kaliumsalte, ammoniumsalte, jordalkalimetalsal te såsom calciumsalte, salte med organiske baser såsom salte med aminer, f.eks. salte med N-ethyl-piperidin, procain, dibenzylamin, 20 N,N'-dibenzylethylethylendiamin, alkylaminer eller dialkylaminer, samt salte med aminosyrer såsom salte med arginin eller lysin. Saltene kan være monosalte eller disalte. Den anden saltdannelse kan optræde i forbindelser med hydroxygruppen af 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5 -oxo-as-triazin-3-ylgruppen.
25 Forbindelserne med formlen I danner ligeledes additianssalte med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på sådanne salte er hydrohalogenider, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider og hydroiodi-der samt andre mineralsyresalte såsom sulfater, nitrater og phosp-hater, alkyl- eller monoarylsulfonater såsom ethansulfonater, toluen-30 sulfonater og benzensulfonater eller andre organiske syresalte såsom acetater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater og ascorbater.
Forbindelserne med formlen I (herunder deres salte, let hydrolyserbare estere og ethere) kan være hydratiserede. Hydratiseringen kan DK 166728 B1 3 ske under fremstillingsprocessen eller efterhånden optræde som en følge af et først vandfrit produkts hygroskopiske egenskaber.
De her omhandlede forbindelser kan foreligge i den syn-isomere form (Z-form)
N-i-C-CONH-S
Jjl n 0CH3 5 eller i den anti-isomere form (E-form) N-r-C-CONH-\ //Ti '
/N
CH3.O
eller som blandinger af disse to former. Der foretrækkes den syn-isomere form eller blandinger, hvori den syn-isomere form dominerer.
Foretrukne produkter er (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-me-thoxyimino)acetamido) - 3* ((2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-10 triazin-3-yl)thio)-methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre samt saltene deraf og de tilsvarende hydrater.
Fra den på nærværende ansøgnings prioritetsdato ikke offentligt tilgængelige danske patentansøgning nr. 2226/79 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinderivater; den foreliggende 15 opfindelse angår imidlertid en yderligere og fra de kendte fremgangsmåder forskellig fremgangsmåde til fremstilling deraf. En anden fremgangsmåde er beskrevet i DE-A 2 900 961, hvor slutprodukterne dog indeholder andre substituenter i 3-stillingen.
Fra DE-A 2 715 385, DE-A 2 707 565 og DE-A 2 900 961 kendes cephalo-20 sporinderivater, der ligesom cephalosporinderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse, bærer en 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyamino)acetamido]-gruppe. Cephalosporinderivaterne ifølge den DK 166728 β1 4 foreliggende opfindelse adskiller sig dog karakteristisk gennem konfigurationen af substituenten i 3-stillingen, hvorved nye forbindelser med overraskende virkningsfordele fremkommer.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til frem-5 stilling af cephalosporinderivater med den almene formel I,
HH
m 4 a c h3ON=C—CONH--1 /i H2N^v x
^ COOR
hvor R betegner.hydrogen eller en let fraspaltelig estergruppe, samt 10 salte af disse forbindelser eller hydrater af disse forbindelser eller salte deraf, ved hvilken et halogenid med den almene formel II,
Η H
! I
CH3ON=C—CONH—-X ^ CO C^J-NVsx^-~CH2—S—X li ch2y
COOR
15 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner halogen, eller et salt af denne forbindelse, omsættes med thiourinstof, og en vunden forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et salt eller hydrat eller et hydrat af dette salt, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at X betegner en af grupperne (a) og 20 (b), DK 166728 B1 5 H3CvyNY°Rl (a) (b) hvor R' betegner hydrogen eller en let fraspaltelig ethergruppe.
Det ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendte 5 halogenid med den almene formel II kan f.eks. fremstilles ved, at en primær amin med den almene formel III,
Η H
! h2N—-[
tf—nn^x>L--ch2--s—X III
COOR
10 hvor X og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en halogeneret carboxylsyre med den almene formel IV,
CH30N=C—COOH
CO iv i ch2y 15 hvor Y betegner halogen, eller med et reaktivt derivat af denne forbindelse. Den halogenerede carboxylsyre med den almene formel IV anvendes enten i fri form i nærværelse af et kondensationsmiddel, f.eks. et N,N'-disubstitueret carbodiimid såsom N,N'-dicyclohexyl- DK 166728 B1 6 carbodiimid eller en azolidforbindelse såsom N,N'-carbonyldiimidazol eller N,N'-thionyldiimidazol eller også i form af et syrehalogenid såsom syrechloridet eller -bromidet i form af et syreanhydrid såsom et syreanhydrid med en kulsyremonoester, f.eks. monomethyl- eller 5 monoisopropylcarbonat, eller i form af en aktiveret ester såsom p-nitrophenylesteren, 2,4-dinitrophenylesteren, N-hydroxysuccinimide-steren eller N-hydroxyphthalimidesteren. Omsætningen sker generelt i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. i et haldgeneret carbon-hydrid såsom chloroform, dichlormethan eller carbontetrachlorid, i en 10 ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, i dimethylformamid, dimethylacetamid, vand eller blandinger deraf. Reaktionstemperaturen ligger især i området fra ca. -50°C til +40°C, fortrinsvis mellem ca. -10°C og +10°C.
Det i henhold til den foreliggende opfindelse anvendte halogenid med 15 den almene formel II kan også fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel V,
Η H
f CH3ON=C—CONH—-'<
CO ^—ch2—s X V
ch3
COOR
20 hvor X og R har den ovenfor angivne betydning, halogeneres. Det hertil anvendte udgangsprodukt med formlen V kan på sin side fremstilles ved, at den ovenfor definerede primære amin med formlen III omsættes med 3-oxo-2-methoxyiminosmørsyre eller med et reaktivt derivat af denne forbindelse. Denne omsætning forløber i det væsent-25 lige på samme måde som den ovenfor beskrevne acylering af den primære amin med den halogenerede carboxylsyre med formlen IV eller med et reaktivt derivat deraf. Halo generingen af det vundne acyleringspro-dukt med formlen V fører til de ovenfor definerede halogenider med formlen II og sker fortrinsvis ved behandling med det tilsvarende 30 halogen eller thionylhalogenid, f.eks. med chlor, brom eller sul- furylchlorid, fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel såsom et halo- DK 166728 B1 7 generet carbonhydrid, f.eks. dichlormethan, dichlorethan, chloroform, dichlorethylen eller carbontetrachlorid eller en lavere alkancar-boxylsyre såsom eddikesyre eller et aromatisk opløsningsmiddel såsom benzen eller toluen. Reaktionstemperaturen ligger generelt mellem ca.
5 0°C og 60°C.
De ovenfor beskrevne mellemprodukter med formlen II samt fremstillingen deraf ud fra udgangsforbindelser med formlen ΙΓΙ eller V udgør ligeledes en del af den foreliggende opfindelse.
Omsætningen ifølge den foreliggende opfindelse af halogenidet med 10 formlen II eller et salt deraf med thiourinstof forløber fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol såsom ethanol, i en lavere keton såsom acetone, i en ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, i dimethylformamid eller dimethylacetamid, i vand, eller i blandinger deraf. Reaktionstemperaturen ligger generelt i 15 området fra ca, 0°C til 60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Som halogenid med formlen II kan anvendes chloridet, bromidet, fluoridet eller iodidet, idet der fortrinsvis anvendes chloridet eller bromidet. Der kan anvendes den fri syre med formlen II, men valgfrit også et salt deraf, hvorhos der kan anvendes de samme salte som de ovenfor 20 beskrevne salte af forbindelserne med formlen I.
Fremstillingen af saltene eller hydraterne af forbindelserne med formlen I eller hydraterne af disse salte kan ske på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning af carboxylsyren med formlen I med en ækvivalent mængde af den ønskede base, hensigtsmæssigt i et op-25 løsningsmiddel såsom vand eller i et organisk opløsningsmiddel såsom ethanol, methanol, acetone og lignende. Ved anvendelse af et andet ækvivalent af base sker saltdannelsen også ved en eventuelt tilstedeværende tautomer enolform (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppen X), hvorhos der opstår et disalt. Saltdannelse-30 stemperaturen er ikke kritisk. Den ligger generelt ved stuetemperatur, men kan også ligge lidt derover eller derunder, omtrent i området fra 0eC til 50°C.
Fremstillingen af hydraterne sker for det meste automatisk under fremstillingsfremgangsmåden eller som følge af et først vandfrit pro DK 166728 B1 8 dukts hygroskopiske egenskaber. Til en tilsigtet fremstilling af et hydrat kan et helt eller delvist vandfrit produkt (carboxylsyre med formlen I eller ester, ether eller salt deraf) udsættes for en fugtig atmosfære, f.eks. ved fra ca. +10°C til +40°C.
5 En eventuelt vunden syn/anti-blanding af en forbindelse med formlen I kan på sædvanlig måde opspaltes i de tilsvarende syn- og antiformer, f.eks. ved omkrystallisation eller ved chromatografiske metoder under anvendelse af et egnet opløsningsmiddel eller en egnet opløsnings-middelb1ånding.
10 Forbindelserne med formlen I samt de tilsvarende salte eller hydrater af disse produkter er antibiotisk, især baktericidt virksomme. De besidder et bredt virkningsspektrum mod grampositive og gramnegative mikroorganismer, herunder /3-lactamaseproducerende stafylokokker og forskellige ^3-lactamaseproducerende gramnegative bakterier såsom 15 Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli,
Serratia marcescens, Proteus- og Klebsiella-arter.
Forbindelserne med formlen I samt de tilsvarende let hydrolyserbare estere, ethere og salte eller hydraterne af disse forbindelser kan anvendes til behandling og profylakse af infektionssygdomme. Til 20 voksne kan anvendes en dagsdosis på fra ca. 0,1 g til ca. 2 g. Den parenterale administration af de her omhandlede forbindelser foretrækkes især.
Til påvisning af den antimikrobielle virkning hos de her omhandlede produkter vurderes virkningen in vitro (mindste inhiberende koncen-25 tration i pg/ml) for (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxy-imino)acetamido)-3-(((2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl- 5-oxo-as-tria-zin-3-yl)thxo)-methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre (herefter benævnt A), en repræsentativ forbindelse for de i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillelige forbind-30 eiser. Resultaterne er sammenfattet i den nedenstående tabel: DK 166728 B1 9
TABEL
Testorganismer - A
5 Haemophilus influenzae Stamme 1 0,08
Stamme 2 0,005
Stamme 3 0,005
Stamme 4 ' -0,005
Stamme 5 0,0025 10 Stamme 6 0,0025
Stamme 7 0,0025
Klebsiella pneumoniae 1,2
Escherichia coli Stamme 1 0,02
Stamme 2 0,6 15 Proteus mirabilis Stamme 1 <0,01
Stamme 2 <0,01
Proteus vulgaris <0,01
Proteus rettgeri <0,01
Staphylococcus aureus Stamme ATCC
20 6538 2,5
Penicillin- resistent stamme 2,5
Pseudomonas aeruginosa Stamme 1 0,3 25 Stamme 2 10
Stamme 3 2,5
Stamme 4 5
Stamme 5 5
Stamme 6 10 30 _ DK 166728 B1 10 TABEL fortsat
Testorganismer -- A
5 Pseudomonas aeruginosa Stamme 7 5
Serratia marcescens 0,08
Den antibakterielle virkning in vivo vurderes som følger:
Grupper på 5 mus inficeres intraperitonealt med en vandig suspension 10 af Escherichia coli. Tre gange, dvs. 1 time, 2,5 time og 4 timer efter infektionen, administreres teststoffet subcutant i fysiologisk kogsaltopløsning. Antallet af overlevende dyr bestemmes på fjerdedagen. Der administreres forskellige doseringer, og ved interpolation bestemmes den dosis, ved hvilken 50% af forsøgsdyrene overlever 15 (CD5Q-værdi, mg/kg).
TABEL
Teststof A
20 CD50-værdi mg/kg 0,005
Toxicitet
Teststof A
25 _ LD50-værdi, mg Ag intravenø st 250-50 subcutant >4000 peroralt >5000 30 _ 11
De forbindelser, der kan fremstilles i henhold til den foreliggende opfindelse, kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, der indeholder dem eller salte deraf-i blanding med et til enteral eller parenteral administration egnet farmaceutisk, 5 organisk eller uorganisk inert bæremateriale, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. som op-10 løsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, anæstetika eller puffere. De kan også indeholde andre terapeutiske værdifulde stoffer. Forbindelserne med 15 formlen I samt saltene eller hydraterne deraf anvendes fortrinsvis til parenteral administration og tilberedes til dette formål fortrinsvis som lyofilisater eller tørpulvere til fortynding med sædvanlige agenter såsom vand eller isotonisk kogsaltopløsning. De let hydrolyserbare estere eller ethere af forbindelserne med formlen I og 20 saltene eller hydraterne deraf kan også anvendes til enteral administration.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
EKSEMPEL
25 28,8 g (6R,7R)-7-(4-brom-2-((Z)-methoxyimino)acetoacetamido)-3- (((2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triaz in-3-yl)thio)meth-yl)) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre opløses i 400 ml absolut ethanol. Opløsningen tilsættes 7,6 g thiourinstof. Efter 15-20 minutters omrøring ved 25°C begynder reaktionsproduktet 30 at udkrystallisere af den orange opløsning som hydrobromid. Efter 1,5 times omrøring isoleres det sidstnævnte ved sugefiltrering og vaskes med 200 ml alkohol og 200 ml lavtkogende petroleumsether i den nævnte rækkefølge og tørres natten over i højvakuum ved 35-40°C. Herved fås 22 g praktisk taget farveløst hydrobromid. Dette opløses sammen med DK 166728 B1 12 15,7 g natriumacetat- trlhydrat i en blanding af 110 ml vand og 110 ml acetone. Til denne opløsning sættes 140 ml acetone til let uklarhed.
Kort derefter begynder reaktionsproduktet at krystallisere. Blandingen omrøres i 30 minutter, og derefter tildryppes i løbet af yderlig-5 ere 30 minutter 180 ml acetone, hvorhos krystallisationen fuldendes. Reaktionsproduktet isoleres ved sugefiltrering, vaskes med 250 ml 85%'s vandig acetone, 250 ml acetone og 250 ml lavtkogende petrole-umsether i den nævnte rækkefølge og tørres til slut i vakuum ved 25 C. Der fås 19,6 g (59,3% af det teoretiske) praktisk taget farve-10 løst dinatriumsalt af (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-meth-oxyimino)acetamido) -3-(((2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxylsyre, som omkrystalliseres af vand-acetone. Herved fås 17,3 g 25 (52,3% af det teoretiske) rent stof, [a] p = -150,8° (c = 1 i vand).
15 1H-NMR-Spektrum (DMS0-d6): S = 3,47 (N-CH3) (s) (3H), 3,49 (2-CH2)
OCH
(AB-q/centreringsværdi; = Jgem = ca. 18 Hz) (2H) , 3,85 [= N 3, (Z)] (s) (3H), 4,37 (3-CH2~S) (AB-q/centreringsværdi; Jgem = 12,5 Hz) (2H), 5,04 (H-6) (d,JH_6)H_7 = 4,5 Hz (IH), 5,59 (H-7) (q, JH.7,NH = 8 Hz, JH-7,h-6 = 4>5 Hz) (1H)> 6>75 (thiazolyl-H) (s) (IH), 7,29 20 (-NH2) (b) (2H), 9,52 (-C0-NH-) (d, JNHjH-7 “ 8 Hz) (IH).
Den som udgangsforbindelse anvendte (6R,7R)-7-(4-brom-2-((Z)-meth-oxyimino)acetoacetamido)-3-(((2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre kan fremstilles som følger: 25 592,1 g aceteddikesyre-tert.butylester opløses i 560 ml iseddike. Til denne opløsning dryppes ved 5-10°C i løbet af 2,5 time en opløsning af 290,6 g natriumnitrit i 655 ml vand. Den vundne gule suspension omrøres i 30 minutter ved 20°C, tilsættes 940 ml vand og omrøres i yderligere 2 timer. Blandingen tilsættes 900 ml vand og 900 g is og 30 ekstraheres i en udrøringsbeholder tre gange med hver gang 1 liter ethylacetat. De forenede ethylacetatekstrakter vaskes tre gange med hver gang 1 liter vand, tilsættes derefter 5 liter vand og indstilles med natriumhydrogencarbonat til en pH-værdi på 6,8. Efter fraskillel-se af den vandige fase vaskes endnu en gang med vand. Derefter tørres 35 ethylacetatopløsningen over natriumsulfat og inddampes ved 40°C i 13 vakuum. Herved fås (2)-2-hydroxyimino-3-oxosmørsyre- tert.butyles ter i form af en gul olie, som tørres i endnu 9 timer i højvakuum ved 40eC. Udbyttet er 626,65 g (89,2% af det teoretiske).
626,65 g (Z)-2-hydroxyimino-3-oxosmørsyre-tert,butylester opløses i 5 2,86 liter acetone. Opløsningen afkøles til 5°C og tilsættes por tionsvis 703,5 g kaliumcarbonat. Til den gule opløsning tildryppes uden afkøling i løbet af 1 time 322 ml dimethylsulfat,-hvorhos temperaturen i blandingen ikke bør stige over 25°C. Den lysbeige suspension omrøres ved 20-25°C i ca. 4 timer, til der tyndtlagschro-10 matografisk ikke længere kan påvises noget udgangsmateriale. Derefter hældes blandingen ud på 7 liter vand og ekstraheres tre gange med hver gang 1 liter ethylacetat. De forenede ethylacetatekstrakter vaskes tre gange med hver gang 1 liter vand, tørres over natriumsulfat og inddampes ved 40°C i vakuum. Den som remanens vundne, gule 15 olie tørres endnu 6 timer i højvakuum ved 40°C og destilleres derefter. Herved fås 577 g (Z)-2-methoxyimino-3-oxosmørsyre-tert.butyl-ester (85,6% af det teoretiske) i form af en gul olie med kogepunkt 57°C/0,02 mmHg.
1H-NMR-Spektrum (CDC13): δ = 1,55 [-C(CH3)3] (s) (9H), 2,36 (CH3-C0) 20 (s) (3H), 4,01 [=N0CH3, (Z)] (s) (3H).
86 g (Z)-2-methoxyimino-3-oxosmørsyre-tert.butylester opløses i 400 ml trifluoreddikesyre. Opløsningen lades henstå i 1 time ved 25°C og inddampes derefter i vakuum ved 35°C. Den olieagtige remanens krystalliseres af ether/petroleumsether. Herved fås 50 g (80,6% af det 25 teoretiske) gullig, vandopløselig (Z)-2-methoxyimino-3-oxosmørsyre, smeltepunkt 80-85°C.
ΟΡΗ NMR-Spektrum (CDC13): δ = 2,43 (CH3-C0) (3H), 4,14 [= N 3, (Z)] (s) (3H), 10,47 (OH) (s) (IH).
145 g (Z)-2-methoxyimino-3-oxosmørsyre opløses i 1000 ml alkohol- og 30 vandfrit dichlormethan. Til denne opløsning sættes 10 ml 30%'s brom-brintesyre i iseddike. Derefter tildryppes i løbet af ca. 2 timer en opløsning af 37,5 ml brom i 112,5 ml dichlormethan, hvorhos reaktionsblandingens temperatur ved let køling holdes på 20-25°C. Der- DK 166728 B1 14 efter gennemblæses reaktionsblandingen kraftigt med nitrogen til fjernelse af hydrogenbromid. Derefter tilsættes 250 g is, 250 ml vand og 2 liter ether i den nævnte rækkefølge. Den vandige-fase fraskilles og kasseres. Den organiske fase vaskes med 250 ml vand og 250 ml 5 mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Som remanens fås 170 g brunt olie, som krystalliseres af carbontetrachlorid. Herved fås 100 g (44,6% af det teoretiske) praktisk taget farveløs (Z)-4-brom-2-methoxyimino’-3-oxosmørsyre.
NMR-Spektrum (CDC13): 5 “ 4’24 [“ N °CH3, (Z)] (s) (3H), 4,41 (-CH2-) 10 (s) (2H), 11,00 (OH) (s) (IH).
37,1 g (7R)-7-amino-3-desacetoxy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl- 5-oxo-as-triazin-3-yl)thiol]-cephalosporansyre suspenderes i 800 ml ethylacetat og tilsættes 100 ml N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid.
Blandingen omrøres under udelukkelse af fugt i 30 minutter ved 25°C, 15 hvorved der opstår en lysegul opløsning. Til denne til -10°C afkølede opløsning dryppes i løbet af 30 minutter ved -10-0°C en opløsning af (Z)-4-brom-2-methoxyimino-3-oxosmørsyrechlorid, som er fremstillet ud fra 22,4 g (Z)-4-brom-2-methoxyimino-3-oxosmørsyre i 300 ml alkohol-og vandfrit dichlormethan og 20,8 g phosphorpentachlorid ved 8-10°C.
20 Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0-5°C og 1 time ved 25eC. Der tilsættes under omrøring 1 liter ethylacetat og 500 ml vand. Den vandige fase og det harpiksagtige mellemlag kasseres. Den organiske fase vaskes 6 gange med hver gang 500 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum ved 40° C til et volumen på 200 25 ml. Dette orangefarvede koncentrat dryppes under omrøring til 1,8 liter ether, hvorved reaktionsproduktet udfældes amorft. Dette isoleres ved sugefiltrering, vaskes med 1 liter ether og 1 liter lavt-kogende petroleumsether i den nævnte rækkefølge og tørres natten over ved 35°C. Herved fås 37,2 g (64,4% af det teoretiske) (6R,7R)-7-30 (4-brom-2-[(Z)-methoxyimino]acetoacetamido)-3-([(2,5-dihydro-6-hy droxy- 2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio]methyl)-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre som beige, amorft produkt 25 med [a] p = -223,1’ (c = 1 i methanol).
1H-NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ - 3,60 (N-CH3) (s) (3H), 3,63 (2-CH2) ΟΓΗ 35 (AB-q/centreringsværdi; J =18 Hz) (2H), 4,07 [= N 3, (Z)] (s)
g6IR
Claims (17)
15 (3H), 4,25 (3-CH2-S) (AB-q/centreringsværdi; Jgem = 13 Hz) (2H), 4,62 (Br-CH2-) (s) (2H), 5,15 (H-6) (d,JH_6)H_7 = 5 Hz) (IH), 5,78 (H-7) (q, = 8 Hz> “ JH-7,H-6 = 5 Hz) (1H)> (NH) (d>JNH,H-7 = 8 Hz> <1H)> U’12 ('C00H °S -OH) (b) (2H).
5 ANVENDELSESEKSEMPEL Fremstilling af tørampuller til intramuskulær administration: På sædvanlig måde fremstilles et lyofilisat af 1 g af dinatriumsaltet af (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-([ (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl) -10 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og fyldes i en ampul. Før administrationen tilsættes lyofilisatet 2,5 ml af en 20%'s vandig lidocainhydrochloridopløsning.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinderivater 15 med den almene formel I, Η H ! UK CH3ON=C—CONH—— j-i - ^ COOR hvor R betegner hydrogen eller en let hydrolyserbar estergruppe, 20 eller salte af disse forbindelser eller hydrater af disse forbindelser eller salte deraf, ved hvilken et halogenid med den almene formel II, DK 166728 B1 16 HH f CH30N==C—CONH—-r Ί CO J>-CH2—S—X ch2v •COOR hvor R har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner halogen, 5 eller et salt af denne forbindelse omsættes med thiourinstof, og en vunden forbindelse med formlen I, om ønsket, omdannes til et salt eller et hydrat eller et hydrat af dette salt, kendetegnet ved, at X betegner én af grupperne (a) og (b), (a) ' (b) 10 hvor R' betegner hydrogen eller en let fraspaltelig ethergruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R og R' betegner hydrogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 15 kendetegnet ved, at Y betegner brom.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at udgangsforbindelsen med den almene formel II foreligger i syn-form (Z-form). 1 2 3 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 2 20 kendetegnet ved, at halogeni det med formlen II fremstilles 3 ved omsætning af en primær amin med den almene formel III, 17 Η Η HjN-j-kS —2-x 111 COOR hvor X og R har den i krav 1 angivne betydning, med en halogeneret 5 carboxylsyre med den almene formel IV, CH3ON=C—COOH CO ch2y hvor Y betegner halogen, eller med et reaktivt derivat af denne e 10 forbindelse,
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R og R' betegner hydrogen.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at Y betegner brom. 15 8, Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5-7, kendetegnet ved, at den halogenerede carboxylsyre med formlen IV eller et reaktivt derivat deraf foreligger i syn-form (Z-form). 1 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5-8, 20 kendetegnet ved, at der anvendes syrechloridet af den halogenerede carboxylsyre med formlen IV. DK 166728 B1 18
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at halogenidet med formlen II fremstilles ved halogenering af en forbindelse med den almene formel V, Η H f ! CH3ON=C—CONH—-'<
5 CO ^—CH2—S X v ch3 COOR hvor X og R har den i krav 1 angivne betydning.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R og R' betegner hydrogen.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 10 eller 11, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen V foreligger * i syn-form (Z-form).
13. Forbindelser med den almene formel II, Η H ! CH3ON=C—CONH—-X ^
15. I 11 CQ ^-CH2-3-X ch2y COOR hvor Y betegner halogen, X betegner en af grupperne (a) og (b), 19 η c Ν s. * μ .no' Ν γ' S "^.Α0 ~^νΑ0 (a) <b> R betegner hydrogen eller en let hydrolyserbar estergruppe, og R' betegner hydrogen eller en let hydrolyserbar ethergruppe, samt salte-5 ne deraf.
14. Forbindelse ifølge krav 13, kendetegnet ved, at R og R' betegner hydrogen.
15. Forbindelse ifølge krav 13 eller 14, kendetegnet ved, at Y betegner brom.
16. Forbindelse ifølge krav 13, kendetegnet ved, at den er (6R,7R)-7-((4-brom-2-[(Z)-methoxyimino]acetoacetamido) - 3- ([ (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as -triazin-3-yl)thio]methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre samt saltene deraf.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1038479 | 1979-11-21 | ||
CH1038479 | 1979-11-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK496380A DK496380A (da) | 1981-05-22 |
DK166728B1 true DK166728B1 (da) | 1993-07-05 |
Family
ID=4362652
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK496380A DK166728B1 (da) | 1979-11-21 | 1980-11-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0030294B1 (da) |
JP (2) | JPS5692894A (da) |
KR (1) | KR860000852B1 (da) |
AT (1) | ATE8896T1 (da) |
AU (1) | AU533088B2 (da) |
CA (1) | CA1146165A (da) |
DE (1) | DE3068905D1 (da) |
DK (1) | DK166728B1 (da) |
ES (2) | ES496994A0 (da) |
FI (2) | FI67385C (da) |
GR (1) | GR71879B (da) |
HU (1) | HU184941B (da) |
IE (1) | IE50516B1 (da) |
IL (1) | IL61486A (da) |
NO (2) | NO166229C (da) |
NZ (1) | NZ195547A (da) |
PH (2) | PH17359A (da) |
PT (1) | PT72084B (da) |
SI (1) | SI8012952A8 (da) |
YU (1) | YU42364B (da) |
ZA (1) | ZA807099B (da) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | 4−ハロゲノ−2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
JP2595605B2 (ja) * | 1988-01-18 | 1997-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | 2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の製造法 |
AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
AT411598B (de) * | 1999-04-29 | 2004-03-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
AT408225B (de) * | 1999-04-29 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
EP1399429A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-03-24 | Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd | 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins |
IN192139B (da) | 2001-11-26 | 2004-02-21 | Lupin Ltd | |
WO2003089406A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
US6919449B2 (en) | 2002-04-19 | 2005-07-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
US6800756B2 (en) * | 2002-05-03 | 2004-10-05 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. | Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates |
WO2004083216A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of cephalosporins |
ES2348299T3 (es) | 2003-04-16 | 2010-12-02 | Sandoz Ag | Procedimientos para la preparación de cefepime. |
US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
US7098329B2 (en) * | 2003-06-19 | 2006-08-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
WO2005019227A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
US20050059820A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Debashish Datta | Method for manufacture of ceftriaxone sodium |
WO2005040175A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cephem carboxylic acids |
US20050119244A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
-
1979
- 1979-11-30 FI FI793768A patent/FI67385C/fi not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-07 PH PH24818A patent/PH17359A/en unknown
- 1980-11-14 CA CA000364648A patent/CA1146165A/en not_active Expired
- 1980-11-14 IL IL61486A patent/IL61486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 ZA ZA00807099A patent/ZA807099B/xx unknown
- 1980-11-14 NZ NZ195547A patent/NZ195547A/xx unknown
- 1980-11-17 HU HU802744A patent/HU184941B/hu unknown
- 1980-11-17 AU AU64438/80A patent/AU533088B2/en not_active Expired
- 1980-11-18 GR GR63382A patent/GR71879B/el unknown
- 1980-11-18 AT AT80107160T patent/ATE8896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 DE DE8080107160T patent/DE3068905D1/de not_active Expired
- 1980-11-18 EP EP80107160A patent/EP0030294B1/de not_active Expired
- 1980-11-18 JP JP16148780A patent/JPS5692894A/ja active Granted
- 1980-11-20 SI SI8012952A patent/SI8012952A8/sl unknown
- 1980-11-20 YU YU2952/80A patent/YU42364B/xx unknown
- 1980-11-20 NO NO803516A patent/NO166229C/no unknown
- 1980-11-20 IE IE2408/80A patent/IE50516B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 PT PT72084A patent/PT72084B/pt unknown
- 1980-11-20 ES ES496994A patent/ES496994A0/es active Granted
- 1980-11-20 KR KR1019800004446A patent/KR860000852B1/ko active
- 1980-11-20 DK DK496380A patent/DK166728B1/da not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-18 NO NO81812083A patent/NO166228C/no unknown
- 1981-07-01 ES ES503583A patent/ES8204997A1/es not_active Expired
- 1981-12-16 PH PH26633A patent/PH18468A/en unknown
-
1984
- 1984-06-28 FI FI842614A patent/FI71563C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 JP JP60285859A patent/JPS61143392A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK166728B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
KR900005047B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
FI65434C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat | |
JPS625916B2 (da) | ||
NL193284C (nl) | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
US5292733A (en) | Cephalosporin compounds | |
US5462935A (en) | Cephalosporin compounds | |
KR970010069B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
US4292428A (en) | Cephalosporin derivatives | |
KR870000828B1 (ko) | 아실유도체의 제조방법 | |
CA2054126A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
DK150600B (da) | Cephalosporinderivater | |
US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
US4841044A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
KR0157074B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
SI7911233A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina | |
SI8510744A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina | |
SI8510745A8 (sl) | Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |