FI65434C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65434C FI65434C FI791703A FI791703A FI65434C FI 65434 C FI65434 C FI 65434C FI 791703 A FI791703 A FI 791703A FI 791703 A FI791703 A FI 791703A FI 65434 C FI65434 C FI 65434C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- salts
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Reinforcement Elements For Buildings (AREA)
- Mutual Connection Of Rods And Tubes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
65434 seosten muodossa, joissa syn-isomeeri on vallitsevana sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi sekä sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen hydraattien valmistamiseksi, joissa R^ on vety.
Helposti hydrolysoitavia esteriryhmiä -COOR^ on sellaisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joiden karboksiryhmä on helposti hydrolysoitavissa olevana esteriryhmänä. Esimerkkejä tällaisista estereistä, jotka voivat olla tavanomaista tyyppiä, ovat alemmat alkanoyylioksialkyyliesterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyyli-oksimetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyylioksietyyliesterit, alemmat alkoksikarbonyylioksialkyyliesterit, esim. metoksikarbonyy-lioksimetyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli- ja 1-isopropoksi-karbonyylioksietyyliesterit, laktonyyliesterit, esim. ftalidyyli- ja tioftalidyyliesterit, alemmat alkoksimetyyliesterit, esim. metoksi-metyyliesteri, ja alemmat alkanoyyliaminometyyliesterit, esim. aset-amidometyyliesteri. Myös muut esterit, esim. bentsyyli- ja syano-metyyliesterit, voivat olla käyttökelpoisia.
1 . .
Helposti hydrolysoitavia eetteriryhmiä R 0- on sellaisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa X on 2,5-dihydro-6-R10-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmä, jossa R^O tarkoittaa helposti hydrolysoitavaa eetteriryhmää. Eetteriryhminä tulevat kysymykseen samat ryhmät, jotka jo edellä mainittiin helposti hydrolysoitavien esteriryhmien kohdalla. Tällaisten eetterien edustajia ovat siis esimerkiksi alemmat alkanoyylioksialkyylieetterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyy-lioksietyylieetterit, alemmat alkoksikarbonyylioksialkyylieetterit, esim. metoksikarbonyylioksimetyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-ja 1-isopropoksikarbonyylioksietyylieetterit, laktonyylieetterit, esim. ftalidyyli- ja tioftalidyylieetteri, alemmat alkoksimetyyli-eetterit, esim. metoksimetyylieetteri, ja alemmat alkanoyyliamino-metyylieetterit, esim. asetamidometyylieetteri.
Esimerkkejä kaavan I mukaisen yhdisteen suoloista ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuola, ammoniumsuola, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuola, suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten suolat amiinien kanssa, esim. suolat N-etyyli- 65434 piperidiinin, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, Ν,Ν'-dibentsyyli-etyylietyleenidiamiinin, alkyyliamiinien tai dialkyyliamiinien kanssa, sekä suolat aminohappojen kanssa, kuten esim. suolat arginiinin tai lysiinin kanssa. Suolat voivat olla monosuoloja tai myös disuoloja. Toinen suolanmuodostus voi esiintyä yhdisteissä 2,5-dihydro-6-hydroks i-2-metyyli-5-okso-as-triät s in-3-yyliryhmän hydroksitähteen kanssa.
Kaavan I mukainen yhdiste muodostaa samoin additiosuolo-ja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydrohalogenidit, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, sekä muut mineraalihappoexiditiosuolat, kuten sulfaatit, nitraatit, fosfaatit ja vastaavat, alkyyli- ja mono-aryylisulfonaatit, kuten etaanisulfonaatit, tolueenisulfonaa-tit, bentseenisulfonaatit ja vastaavat, ja myös muut orgaaniset happoadditiosuolat, kuten asetaatit, tartraatit, maleaatit, sitraatit, bentsoaatit salisylaatit, askorbaatit ja vastaavat.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^“ on vety, sekä sen suolat voivat olla hydratoituja. Hydratointi voi tapahtua valmistusmenetelmän yhteydessä tai vähitellen alkuaan vedettömänä olevan tuotteen hygroskooppisten ominaisuuksien seurauksena.
Keksinnön mukaiset tuotteet ovat syn-isomeerisessä muodossa,
N---C-CONH-S
/ΠΓιι ~ H2N'U\e/ \ och3 tai syn-isomeerin seoksena anti-isomeerin kanssa
N-1-C-CONH-S
ch3o 4 65434 joissa seoksissa syn-isomeerimuoto on vallitsevana.
Edullisena pidettyjä tuotteita ovat: (6r,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-asetamido./-3-//’( 2,5_dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triat-sin- 3-yyli )-tio7-metyyli/-8-okso-5“tia-l-atsabisykloA ,2, Oj-okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ja sen suolat- sekä vastaavat hydraatit.
Edellä olevat asyylijohdannaiset valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdisteestä, jonka yleinen kaava on
H H
m J
CH3 0N=C—CONH--^
N—A ^—CH2—S—X
COOH
jossa X merkitsee samaa kuin edellä, R on lohkaistavissa oleva suojaryhmä ja karboksyyliryhmä voi esiintyä suojatussa muodossa, suojaryhmä R, j a. haluttaessa myös mahdollinen karboks insuo j aryhmä lohkaistaan pois, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa -COOR^ tai R^O- on helposti hydrolysoituva esteri- tai eetteriryhmä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety esteröidään tai eetteröidään tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen suolojen tai hydraattien valmistamiseksi tai näiden suolojen hydraattien valmistamiseksi yhdiste I muutetaan suolaksi tai hydraatiksi tai tämän suolan hydraa-tiksi.
Kaavan II mukaisessa lähtöyhdisteessä esiintyvä karboksiryh-mä voi olla valinnan mukaan suojattu, esim. esteröity helposti lohkaistavissa olevaksi esteriksi kuten silyyliesteriksi, trime-tyylisilyyliesteriksi. Kysymykseen tulevat myös edellä esitetyt, helposti hydrolysoitavat esterit. Karboksiryhmä voidaan myös suojata muodostamalla suola epäorgaanisen tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin kanssa. Mahdollisia 5 65434 R-suojaryhmiä ovat esimerkiksi happamesti-hydrolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät, kuten esim. t-butoksikarbonyyli tai tri-tyyli, tai myös emäksisesti-hydrolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät, kuten esim. trifluoriasetyyli. Edullisena pidettyjä R-suojaryhmiä ovat kloori-, bromi- ja jodiasetyyli, erityisesti klooriasetyyli. Viimeksimainitut suojaryhmät voidaan lohkaista käsittelemällä tiovirtsa-aineella.
Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa esim. N-asyloimalla vastaava 7-aminoyhdiste, ja nimittäin siten, että annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava,
H H
HoN—-
* III
—CH3—S—x
COOH
jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja karboksiryhmä ja/tai amino ryhmä voi olla suojatussa muodossa reagoida hapon kanssa, jolla on yleinen kaava, CH3ON=C—COOH N-\
jf\ IV
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai tämän hapon reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa ja mahdollisesti esiintyvä karboksisuojaryhmä haluttaessa lohkaistaan pois.
Kaavan III mukaisessa 7-aminoyhdisteessä esiintyvä karboksiryhmä voi olla valinnan mukaan suojattu, ja nimittäin tavalla, jota on selvennetty edellä valmistettavan kaavan II mukaisen läh- 6 65434 töyhdisteen kohdalla. Kaavan III mukaisen yhdisteen aminoryhmä voi olla suojattu esim. silyylisuojaryhmällä, kuten trimetyyli-silyylillä.
Kaavan IV mukaisten happojen reaktiokykyisinä funktionaalisina johdannaisina tulevat kysymykseen esim. halogenidit, so. kloridit, bromidit ja fluoridit; atsidit; anhydridit, erityisesti seka-anhydridit vahvempien happojen kanssa, reaktiokykyiset esterit, esim. N-hydroksisukkinimidiesterit, ja amidit, esim. imidatsolidit.
Kaavan III mukaisen 7-aminoyhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä _ _vpidaan esim. kaavan IV mukainen vapaa happo kondensoida jonkin edellä mainitun, kaavan III mukaisen esterin kanssa karbodi-imidin, disykloheksyylikarbodi-imidin avulla inertissä liuotti-messa, kuten etikkaesterissä, asetonitriilissä, dioksaanissa, kloroformissa, metyleenikloridissä, bentseenissä tai dimetyyli-formamidissa ja lopuksi voidaan esteriryhmä lohkaista. Karbodi-imidien sijasta voidaan käyttää kondensaatioaineina myös oksatso-liumsuoloja, esim. N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3'-sulfonaat-tia.
Erään toisen suoritustavan mukaan annetaan kaavan III mukaisen hapon suolan, esim. trialkyyliammoniumsuolan, kuten tri-etyyliammoniumsuolan, reagoida kaavan IV mukaisen hapon reaktiokykyisen, funktionaalisen johdannaisen kanssa kuten edellä mainittiin inertissä liuottimessa, esim. jossakin edellämainituista liuottimista.
Erään toisen suoritustavan mukaan annetaan happohalogeni-din, edullisesti kaavan IV mukaisen hapon kloridin reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa. Reaktio tapahtuu edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. vesipitoisen alkalin, edullisesti natronlipeän läsnäollessa, tai myös alkalimetallikarbo-naatin, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, tai alempi-alky-loidun amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Liuottimena käytetään edullisesti vettä, mahdollisesti seoksena inertin orgaanisen liuottimen kanssa, kuten tetrahydrofuraanin tai dioksaanin kanssa. Voidaan myös työskennellä aproottisessa orgaanisessa 7 65434 liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfok-sidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa. Käytettäessä silyloituja, kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä työskennellään vedettömässä väliaineessa.
Kaavan III mukaisen 7-aminoyhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa voi tapahtua tarkoituksenmukaisesti noin -40°C:n ja huoneenlämpötilan välisessä lämpötilassa, esim. noin 0-10°C:ssa.
Suoritusmuodon a) mukaisesti lohkaistaan pois kaavan II mukaisen lähtöyhdisteen aminosuojaryhmä R. Happamella hydrolyysillä lohkaistavissa olevat suojaryhmät poistetaan edullisesti alemman alkalikarboksyylihapon avulla, joka voi mahdollisesti olla haloge-noitu. Erityisesti käytetään muurahaishappoa tai trifluorietikka-happoa. Lämpötilana käytetään yleensä huoneenlämpötilaa, vaikkakin voidaan myös käyttää hieman kohotettua tai hieman alennettua lämpötilaa, esim. noin 0°C - + 40°C. Alkalisesti lohkaistavat suoja-ryhmät hydrolysoidaan yleensä laimennetulla vesipitoisella lipeällä 0°C - 3U°C:ssa. Klooriasetyyli-, bromiasetyyli- ja jodiasetyyli-suojaryhmät voidaan lohkaista tiovirtsa-aineen avulla happamessa, neutraalissa tai emäksisessä miljöössä noin 0 - 30°C:ssa. Hydrogeno-lyyttinen lohkaisu (esim. bentsyylin lohkaiseminen) ei sovellu tähän tarkoitukseen, koska hydrogenolyysissä oksiimifunktio pelkistyy amino-ryhmäksi.
Suoritusmuodon a) jälkeen voidaan haluttaessa lohkaista mahdollisesti reaktiotuotteessa esiintyvä karboksinsuojaryhmä. Jos suojaryhmä on silyyliryhmä (silyyliesteri), niin tämä ryhmä voidaan lohkaista erittäin helposti käsittelemällä reaktiotuotetta vedellä. Alemmat alkanoyylioksialkyyli-, alkoksikarbonyylioksialkyyli-, laktonyyli-, alkoksimetyyli- ja alkanoyyliaminometyyliesterit lohkaistaan edullisesti entsymaattisesti sopivan esteraasin avulla (noin 20-40°C:ssa). Jos karboksyyliryhmä on suojattu suolanmuodos-tuksella (esim. trietyyliamiinilla) niin silloin voi tämän suolaa muodostavan suojaryhmän lohkaiseminen tapahtua käsittelemällä hapolla. Happona käytetään tällöin esim. suolahappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai sitruunahappoa.
8 65434
Karboksinsuojaryhmä voidaan lohkaista samalla tavalla kuten edellä kuvattiin myös ennen suojaryhmän R lohkaisemista.
Kaavan I mukaisten karboksyylihapon helposti hydrolysoitavien esterien valmistamiseksi suoritusmuodon b) mukaan (tCOOR"'' on helposti hydrolysoituva esteriryhmä) annetaan karboksyylihapon reagoida edullisesti vastaavan, esteriryhmän sisältävän halogenidin, edullisesti jodidin kanssa. Reaktiota voidaan kiihdyttää käyttämällä emästä esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia tai orgaanista amiinia kuten trietyyliamiinia. 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli~ 5- okso-as-triatsin-4-yyliryhmä X, jossa on enolinen funktio-, eette-röidään muodostamalla vastaava, helposti hydrolysoitavissa oleva eetteri. Edullisesti käytetään tällöin ylimäärää vastaavaa halo-genidia. Esteröinti-/eetteröintireaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai edullisesti dimetyyliformamidissa. Lämpötila on edullisesti alueella noin 0 - 40°C.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen ja hydraattien tai näiden suolojen hydraattinen valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esim. antamalla kaavan I mukaisen karboksyylihapon reagoida ekvivalenttisen määrän kanssa haluttua emästä, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, asetonissa ja vielä muissa. Käytettäessä kahta ekvivalenttia emästä tapahtuu suolanmuodostus myös tautomeerisessä enolimuodossa (2,5-dihydro- 6- hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmä X), jolloin muodostuu disuola. Suolanmuodostuksen lämpötila ei ole kriittinen.
Se on yleensä huoneenlämpötila, mutta voi myös olla vähän sen yläpuolella tai alapuolella oleva lämpötila, suunnilleen alueella 0 - +50°C.
9 65434
Kaavan I mukaisen karboksyylihapon hydraattien valmistaminen tapahtuu useimmiten automaattisesti valmistusmenetelmän yhteydessä tai alkuaan vedettömän tuotteen hydroskooppisten ominaisuuksien seurauksena. Hydraatin tarkoituksellista valmistamista varten voidaan kokonaan tai osittain vedetön tuote saattaa kostean atmosfäärin vaikutuksen alaiseksi, esim. noin +10°C - +40°C:ssa.
Edellä käytetyt kaavan III mukaiset 7-aminoyhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on
H H
HgN—-f CH2—-Y (v)
COOH
jossa Y on poistuva ryhmä, reagoimaan tiolin kanssa, jonka yleinen kaava on HS - X (VI)
Poistuvana ryhmänä Y tulevat kysymykseen esimerkiksi halogeenit, kuten kloori, bromi tai jodi, asyylioksiryhmät esim. alemmat alkanoyylioksiryhmät kuten asetoksi, alempi-alkyyli- tai aryyli-sulfonyylioksiryhmät, kuten mesyylioksi tai tosyylioksi tai atsidoryhmä.
Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VI mukaisen tiolin kanssa voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. lämpötilassa noin 40-80°C, edullisesti noin 60°C:ssa, vedessä tai puskuriliuoksessa, jonka pH on noin 6-7, edullisesti 6,5.
10 65434
Kaavan I mukaisen yhdisteen mahdollisesti saatu syn/ anti-seos voidaan erottaa vastaaviksi syn- ja anti-muodoiksi tavanomaisella tavalla, esim. uudelleenkiteyttämällä tai käyttäen kromatografisia menetelmiä sekä käyttämällä sopivaaa liuotinta tai liuotinseosta.
Kaavan I ja II mukaisilla yhdisteillä sekä vastaavilla suoloilla tai hydraateilla on antibioottinen, erityisesti bak-terisidinen vaikutus. Niillä on laaja vaikutusspektri gram-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, mukaanluettuna /3~laktamaasia muodostavat stafylokokit ja erilaiset β-laktamaasia muodostavat gram-negatiiviset bakteerit, kuten esim. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- ja Kleibsiella-lajit.
Kaavan I ja II mukaisia yhdisteitä sekä vastaavia suoloja tai hydraatteja voidaan käyttää infektiotautien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Aikuisella ihmisellä tulee kysymykseen päivittäinen annos, joka on noin 0,1 g - noin 2 g. Keksinnön mukaisten yhdisteiden parenteraalista antotapaa pidetään erittäin edullisena.
Mainittujen yhdisteiden mikrobinvastaisen vaikutuksen osoittamiseksi tutkittiin seuraavat yhdisteet:
Yhdiste A: (6R, 7R)-7-Z'2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi- imino)asetamido.7-3-Z (2,5-dihydro-6-hydroksi-2- metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)-tio_/~metyyli/8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karb-oksyylihappo.
Yhdiste B: (6R,7R)-7-Z’2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli_7-2- (Z-metoksi-imino)asetamido/-3-//(2,5-dihydro-6- hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)-tio7- metyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabisykloZ.4,2,0_?okt-2-eeni-2-karboksyylihappo
Aktiviteetti in vitro: Vähimmäis-estokonsentraatio (mg/ml) 65434 11
I A I B
Haemophilus influenzae kanta 1 0,08 1,2 kanta 2 0,005 0,3 kanta 3 0,005 0,16 kanta 4 0,005 0,16 kanta 5 0,0025 0,08 kanta 6 0,002 5 0,16 kanta 7 0,0025 0,16
Klebsiella pneumoniae 1,2 10
Escherichia coli kanta ^ 0,02 0,16 kanta 2 0,6 5
Proteus minabilis kanta ^ £0,01 0,08 kanta 2 >P,01 0,16
Proteus vulgaris £0,01 0,16
Proteus rettgeri £0 /01 0,16
Staphylococcus aureus kanta AT CC 6538 2,5 2,5 penisilliinille kanta 2,5 5
Pseudomonas aeruginosa kanta 1 0,3 1,2 j kanta 2 10 >80 kanta 3 2,5 40 kanta 4 5 80 kanta 5 5 80
, I
kanta 6 10 80 | kanta 7 5 80 j fseraatia marcescens \ 0,08 2,5 j 1_'_\ 12 65434
Aktiviteetti in vivo
Ryhmiin, jotka käsittivät 5 hiirtä infektoitiin intraperi-toneaalisesti Escherichia coli'n vesipitoista suspensiota. Kolme kertaa, s.o. 1 tunnin, 21/2 tunnin ja 4 tunnin kuluttua infektiosta, annetaan subkutaanisesti (ihon alaisesti) testiainetta fysiologisessa keittosuolaliuoksessa. Eloonjääneiden eläinten lukumäärä määritetään 4. päivänä. Annetaan eri suuruisia annostuksia, ja interpoloimalla määritetään se annos, jota käytettäessä 50 % koe-eläimistä jää eloon (CD^q, mg/kg).
Testiaine A B
CDj-q, mg/kg ^0,005 0,16
Myrkyllisyys
- .. . A B
Testiaine_ LD^q, mg/kg laskimon- 250-500 250-500 >4000 2000-4000 ihon kautta suun kaut- >5000 >5000 ta
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä tai niiden suoloja seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten inert-tien kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden gelatiinien, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin, jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, peräpuikkoina, kapseleina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai emulgointi-aineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, anesteettisia 13 65434 aineita tai puskuriaineita. Ne voivat vielä sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat tai hydraatit tulevat kysymykseen edullisesti parenteraalisessa annossa ja ne valmistetaan tätä tarkoitusta varten edullisesti lyofilisaateiksi tai kuivajauheiksi, jotta ne voitaisiin laimentaa tavanomaisilla aineilla kuten vedellä tai isotonisella keittosuolaliuoksella. Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoitavat esterit tai eetterit ja niiden suolat tai hydraatit tulevat myös kysymykseen enteraalisessa annossa.
Farmakologiset vertailukokeet
Koe I
Tutkitut yhdisteet
Yhdiste A = keksinnön mukaisesti valmistettu lopputuoteyh-diste esimerkistä 1.
Yhdiste Y = FR-patenttijulkaisusta 2 3^8 218 (Takeda) esimerkistä 9f tunnettu vertailuyhdiste.
Yhdiste P = FR-patenttijulkaisusta 2 275 215 (Roche) esimerkistä 26 tunnettu vertailuyhdiste.
Yhdiste Q = FR-patenttijulkaisusta 2 275 215 (Roche) esimerkistä 37 tunnettu vertailuyhdiste.
Yhdisteen A in vitro mikrobinvastaista aktiviteettia erilaisia ihmisen patogeenisiä bakteereja vastaan verrattiin yhdisteiden Y, P, Q ja R vastaavaan aktiviteettiin. Tulokset on esitetty pie-nimpänä estoväkevyytenä (MIC) ^ug/ml.
14 65434 φ ρ ω ο ο ο ο ο ο ο ο ο •H (X ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ
Ο CMCMCMCMCMCMCMCMCM
pH
Φ Ρ to οοοοοοσοο •Η θ’ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ
O CMCMCMCMCMCMCMCMCM
pH
Ρ 0) Pd Ρ Ρ C0 Φ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ •γΗΡη c ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ O C cmcmcmcmcmcmcmcmcm χ: 3 pH ρ φ
Ρ Ρ Ρ LT\ LO CD
CO IP CJCCMCMCMOCMOOCOPOc
•H " POOOPOOCMC--OP
O IP CM O P OOOOO ΛΛ Λ Λ* Λ Λ «Λ Λ Χ3 CMPPCMPPPPP οο ο ο ο ο ο ο οο ο pH Ο s .s W .¾ C\l CO PP CO Ρ p
<C 3 PCOPPPPPPP OP O O CM O O P CT\ CM O
OI b CM P CM P CM CM CM CM CM PO O OO O O O PO P
Φρί +\ Λ Λ ts Λ 9\ * «\ r> «S
4-5 :ö VOvHVDrOVTJVJDVsDVDVO ΟΟ Ο ΟΟ Ο Ο Ο ΟΟ O
CO C
° ή g j Si pH (1) !o Ä EH------------
P CM P^T PCD Γ—ΟΟ CT\ P CM P CM P CM
cc5 P Cd Cd Cd C ρ ρ p cd=s = = = z: = r c= C ~ C~ M cd cd cd
MM X
cd CO φ o cd D Ή tfj
•H C co C
•H 6G O C co φ X pd B cd ή co ·η ·η ·η ο Φ X Pd ρ ι—I ·Η ·Η X I—I C0 ΦΦ ΦΜ-ΗΧΧΦΟΦ pcd C CP cd cd 60 cp> cj
M Q O cd 60 M Ρ X
cdco o X ρ X p cd cd
DCd Cd C ·Η Pd O Φ ·Η B
e Η·ΗΒ>είπχί DO ρ υ cd ρ Β Φ co co co co co ·Η ·Η PO -hdddddxp •ho c0φφφφφφcd dsPPd xipppppxix Ρ Φ ΦΟΟΟΟΟοΧ
Pd CO PXXkXXcOO
BhPm ϊχίΡ-,ίΧίΡΧ(Χ,(ΧωΚ) __:_________L_ 15 65434
Tuloksista huomataan, että uusi yhdiste A on monta kertaa aktiivisempi Pseudomonas aeruginosaa vastaan kuin rakenteeltaan läheinen, tekniikan tunnettuun tasoon kuuluva yhdsite Y. Se seikka, että A oli syn-muodossa, mutta Y:tä ei ollut mahdollista syntetisoida puhtaana syn-muotona (Y oli läsnä syn/anti-muodossa suhteen ollessa noin 1:1), ei muuta lopputulosta. Vaikka oletettaisiinkin, että anti-muoto on täysin tehoton (mitä se ilmeisesti ei ole), ts. että Y syn-muodon MIC-arvot olisivat puolet taulukossa esitetyistä Y:n arvoista, niin A on vieläkin huomattavasti (noin 4-kertaa) tehokkaampi P. aeruginosaa vastaan. Tämä paremmuus on erittäin tärkeätä hoitoalalla, koska P. aeruginosa on taudinsiemenenä "probleemibakteeri". Tunnetut yhdisteet P, Q ja R ovat tehottomia P. aeruginosaa vastaan.
Koe II
Tutkitut yhdisteet
Yhdiste A = keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste esimerkistä 1.
Yhdiste Y = DE-hakemusjulkaisusta 2 715 385 (Takeda) esimerkistä 9 f tunnettu vertailuyhdiste
Yhdiste R = PR-patenttijulkaisusta 2 275 215 (Roche) esimerkistä 38 tunnettu vertailuyhdiste Määritettiin in vivo kokeilla hiirillä tutkittavien yhdisteiden mikrobinvastainen vaikutus useita patogeenisiä bakteereja vastaan. Hiiret tartutettiin tutkittavan aineen antamisen jälkeen ja määriteltiin tutkittavan aineen kestovaikutus.
Tutkittavan aineen vesiliuosta annettiin ihonalaisesti ja porrastettuina annoksina albiino-hiirien ryhmille. 2 h jälkeen eläimiin injektoitiin intraperitoneaalisesti bakteerisuspensiota, jonka oli aikaisemmin todettu olevan kuolettavan 48 h:ssa eläimille, jotka eivät olleet saaneet lääkitystä. ED^Q laskettiin Probitin menetelmällä eloonjääneiden määrästä 4 d kuluttua tartunnasta ie 654 34
Tulokset: (ED^Q, mg/kg s.c.) w I —III· — .-lii I"·" ' ' ι·^.μιιιι·ι I m ———Τ""—^^
ττ . ... . Yhdiste Υ Yhdiste R
Tartutettu kanta Uusl yhdlsfce-1- A tunnetut yhdisteet
Serratia marcescens 0,19 28 )100
Klebsiella pneumoniae <0,50 76 )100
Proteus mirabilis <0,10 46
Proteus vulgaris 2,9 >100 )100
Tuloksista huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste A on oleellisesti tehokkaampi in vivo (yli 100 kertaa) kuin tunnettu yhdiste Y. Se seikka, että A oli syn-muodossa, mutta Y:tä ei ollut mahdollista syntetisoida puhtaana syn-muotona (Y oli läsnä syn/anti-muodossa suhteen ollessa noin 1:1, ei muuta lopputulosta. Vaikka oletettaisiinkin, että anti-muoto on täysin tehoton (mitä se ilmeisesti ei ole, ts. että Y syn-muodolla saatavat arvot olisivat puolet taulukossa esitetyistä Y:n arvoista, niin A on vieläkin huomattavasti tehokkaampi.
Kokeet osoittavat yhdisteellä A olevan erittäin edullinen kestovaikutus in vivo, ts. yhdiste A pysyy erittäin kauan verenkierrossa vaikuttaen hoitavasti, tai A on sinänsä huomattavasti tehokkaampi ko. mikro-organismejä vastaan, tai yhdisteellä A on molemmat edellä esitetyt vaikutukset.
Tässä kokeessa havaittu yhdisteen A yhdisteeseen Y nähden suhteellisesti suurempi aktiviteetti yhdessä kokeen I kanssa osoittaa, että A:11a on kestovaikutus in vivo ja lisäksi sinänsä parempi aktiviteetti ko. patogeenisiä mikro-organismeja vastaan.
Esimerkki 1 6R>7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-asetamido.7-3-//2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tiq7metyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-A , 2,Q7okt-2-eeni-2-karbQksyylihapon dinatriumsuolan valmistus .
15,3 g (6R,7R)-7-/2-/2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli7“ 2-(Z-metoksi-imino)-asetamido/-3-//( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyy- 17 6 5 4 3 4 li-5-okso-as-triatsin-3-yyli)-tioJrmetyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo/l|, 2 , Q7okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa (fraktio I, katso seuraa-vasta) suspendoidaan yhdessä 5 g:n tiovirtsa-ainetta kanssa 150 ml:aan vettä. Hyvin typpi-kaasutuksen alaisena ja sekoittaen säädetään pH kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella arvoon 6,7- 7,0, jolloin muodostuu oranssinvärinen liuos. Autotitraattorin avulla pidetään reaktioliuoksen pH natriumvetykarbonaattiliuosta lisäämällä vakiona 6,8:ssa 6 tunnin ajan. Sen jälkeen lisätään vielä 2,5 g tiovirtsa-ainetta ja liuosta sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan, jolloin pH pidetään vakiona 6,8:ssa lisäämällä kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Sen jälkeen punaista liuosta säilytetään yön ajan jääkaapissa, jolloin se tulee tummemmaksi.
Tämän liuoksen pH säädetään lisäämällä 100-%:ista muurahaishappoa arvoon 2,0 - 2,5, jolloin aine saostuu. Tämä imusuodatetaan ja pestään 100 ml:11a 10¾ :ista muurahaishappoa. Emäliuos heitetään pois. Riskehtava suodoskakku suspendoidaan 200 ml:aan vettä ja pH saatetaan trietyyliamiinilla arvoon 7, jolloin muodostuu ruskea liuos. Tätä liuosta sekoitetaan 2 g:n kanssa aktiivihiiltä 30 min. ajan, erotetaan hiilestä ja yhä vielä ruskean suodoksen pH saatetaan 100-%: isella muurahaishapolla hyvin sekoittaen arvoon 3,5· Tällöin saostunut aine imusuodatetaan, pestään 50 ml:lla 10~%:ista muurahaishappoa ja heitetään pois. Tummankeltaisen suodoksen pH saatetaan 100~%:isella muurahaishapolla arvoon 2-2,5, jolloin aine saostuu. Tämä imusuodatetaan, pestään jäävedellä ja kuivataan. Saatu kefalosporiini-happo suspendoidaan - tarkoituksena muuttaa dinatriumsuolaksi -seokseen, joka koostuu 40 ml:sta asetonia ja 40 ml:sta vettä ja lisätään 20 ml 2-etyylikapronihappo-natriumsuolan 2-n liuosta etikkaesterissä. Tällöin muodostuvaan oranssinväriseen liuokseen lisätään 50 ml asetonia, jolloin ruskea hartsi saostuu, ja se erotetaan suodattamalla. Keltaista suodosta sekoitetaan 30 min. ajan, jolloin dinatriumsuola kiteytyy. Seokseen lisätään vielä annoksittain 50 ml asetonia ja säilytetään yön ajan jääkaapissa. Kiteet imusuodatetaan, pestään peräjälkeen asetoni-vesi-seoksella (85:15), puhtaalla asetonilla ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä, ja kuivataan yön ajan vakuumissa 40°C:ssa. Saadaan otsikonyhdiste beigen värisinä kiteinä. ^0(7^°= -144° (c = 0,5 vedessä). NMR-spek-tri ja mikroanalyysi vastaavat seuraavaa rakennetta: 65434 18 NMR - spektri: (D20) S(ppm): ca. 3,58 (2-CH2) (AB-q,2), 3,62(NCH5) (s,3) 3,98(OCH3) (8,3,4,22 (3-CH2) (AB-q,2), 5,20 (H-6) (d,l), 5,77 (H-7) (d,1), 6,99 (tiatsoli-H) (s,l)
Mikroanalyysi: ^18^16^8^7^3^2^-^20^ (mol.paino = 661,59)
Laskettu: C 32,68 H 3,50 N 16,94 S 14,54 H20 9,53$ Löydetty: C 32,89 H 3,46 N 16,96 S 14,54 H20 9,50$
Otsikkoyhdiste on hydraattina, joka sisältää 3,5 moolia vettä aineen moolia kohden.
Lähtötuotteena käytetty (6R17R)-7-/2-^2-(2-klooriasetamldo)-- 4-t iät so lvv 117-2- (Z-metoksi-imino )-asetamido/-3~/Z*( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin- 3-yyli)-tiQ7metyyli/-8-okso- 5-tia-l-atsabisykloA,2,Q7okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavasti: 22,24 g 2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-(Z-metoksi-imino )-etikkahappoa suspendoidaan 240 ml:aan metyleenikloridia.
Tähän suspensioon lisätään 13,39 ml trietyyliamiinia, jolloin muodostuu vaaleankeltainen liuos. Tämä liuos jäähdytetään 0-5°C:seen ja lisätään 16,72 g fosforipentakloridia, sekoitetaan 5 min ajan 0-5°C:ssa ja 20 min. ajan ilman jäähdytystä. Keltainen liuos haihdutetaan vakuumissa 35°C:ssa. Haihdutusjäännöstä ravistellaan kaksi kertaa n-heptaanin kanssa ja viimeksimainittu dekantoidaan. Hartsi-maista jäännöstä käsitellään 240 ml:11a tetrahydrofuraania ja liukenematon trietyyliamiini-hydrokloridi suodatetaan. Keltainen suodos sisältää happokloridia.
19 6 5434 22 g (7R,7R)-7-amino-3-desasetoksi-3-/(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli- 5-okso-as-triatsin-3-yyli)-t io^-kefalosporaani-happoa suspendoidaan seokseen, jossa on 300 ml vettä ja 150 ml tetrahydrofuraania. Suspensioon tiputetaan hyvän typpikaasutuksen alaisena autotitraattorin avulla 2-n natronlipeää, kunnes muodostuu ruskeanpunainen liuos, jonka pH on 8. Tämä jäähdytetään 0-5°C:seen ja 15 min. aikana lisätään tipoittaan edellä valmistettu happokloridin liuos tetrahydrofuraanissa. Sen jälkeen sekoitetaan 2 1/2 tunnin ajan 25°C:ssa. Asylointiseoksen pH pidetään vakiona 8:ssa lisäämällä 2-n natronlipeätä. Käytännöllisesti katsoen mustasta liuoksesta poistetaan vakuumissa 40°C:ssa tetrahydrof uraani. Nyt lisätään 100 ml 2-n rikkihappoa. Tällöin saostunut aine imusuodatetaan, pestään vedellä ja imusuodatetaan hyvin. Kostea, ruskea suodoskakku liuotetaan 1,5 litraan asetonia. Tumma liuos suodatetaan vähäisestä määrästä tummaa liukenematonta ainetta Hyflon kautta, lisätään hiiltä, sekoitetaan 30 min. ajan ja suodatetaan jälleen Hyflon kautta. Oranssin-punainen suodos kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään vakuumissa ja haihdutetaan etikkaesterillä. Tällöin saostuu musta hartsi, joka suodatetaan ja heitetään pois. 2-faasinen, vielä vettä sisältävä suodos tislataan atseotrooppina kolme kertaa bentseenillä vakuumissa 40°C:ssa. Tällöin saostunut aine imusuodatetaan ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa. Viimeksimainittua sekoitetaan kaksi kertaa kulloinkin 1 litran kanssa asetonia, jolloin jää jäljelle ruskea hartsi, joka heitetään pois. Yhdistetyt oranssinväriset asetoniuutteet väkevöidään vakuumissa 40°C:ssa noin 150 ml:aan, jolloin ruskea hartsi suodatetaan ja heitetään pois. Suodokseen lisätään 1 litra etikkaesteriä ja väkevöidään vakuumissa 40°C:ssa. Tällöin saostunut aine imusuodatetaan, pestään etikkaesterillä ja sen jälkeen eetterillä /‘(6R,7R)-7-/2-Z"2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli7~ 2-(Z-metoksi-imino)-asetamido/-3-/£{ 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tiq7-metyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2, Oj-okt-2-eeni-karboksyylihappo, fraktio I: beigenvärinen amorfinen happo7. Tätä fraktiota I voidaan käyttää suoraan halutun lopputuotteen valmistamiseen.
20 65434
Etikkaesteriemäliuos yäkevöidään voimakkaasti vakuumissa 40°C:ssa, laimennetaan eetterillä ja saostunut aine imusuodatetaan £(6R,7R)-7-/2-/2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli7-2-( Z-metoksi-imino)asetamido/-3-/ Ci 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli-)tioJ-metyyli/-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4,2,0J-okt-2-eeni—2—karbcksyylihappo, fraktio XX; vaalean beigen värinen amorfinen happo, ohutkerroskromatografisesti hieman puhtaampi kuin fraktio
Dinatriumsuolan valmistamiseksi liuotetaan 3,5 g happoa (fraktio II) seokseen, jossa on 20 ml asetonia ja 11 ml vettä.
Liuokseen lisätään 7 ml 2-n liuosta, jossa on 2-etyylikapronihappo-natriumsuolaa etikkaesterissä, jolloin dinatriumsuola kiteytyy. Nyt lisätään vielä annoksittain 25 ml asetonia ja seosta säilytetään 2 tunnin ajan pakastekaapissa. Sen jälkeen kiteet imusuodatetaan, pestään peräjälkeen 25 ml:11a jääkylmää asetonivesi-seosta (80:20), puhtaalla asetonilla ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yli. yön korkeavakuumissa 40°C:ssa. Saadaan (6R,7R)-7-/2-/*2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli7-2-(Z-metoksi-imino)-asetamido/- 3-/2,5~dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)-tiq7-metyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabisykloA , 2, OjT-okt^-eeni^-karboksyy-lihapon dinatriumsuola vaaleankeltaisina kiteinä. /Λ7ρ°= -142,7° (c = 1 vedessä). NMR-spektri vastaa seuraavaa rakennetta: NMR-spektri: (DgO) &(ppm): ca. 3,6 (2-CH2), 3,63 (NCH^) 4,05 (och3), 4,27 (3-ch2), 4,43 (-ch2ci), 5,23 (H-6), 5,83 (H-7), 7,47 (5-tiatsolyyli-H) 21 65434 . Esimerkki 2
Metyleeni-(6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)asetamido7-3-//7‘2,5-dihydro-2-metyyli-5-okso-6~i*(piva-loyylioksi)metoksiJ-as-trialsin-3-yyli7-tio/metyyli7-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/l4, 2 ,Q7’-okt-2-eeni-2-karboks ylaat-ti-pivalaatin valmistus 1,85 g esimerkin 1 mukaan valmistettua kefalosporiini-dinatriumsuolaa suspendoidaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja typpi-kaasutuksen alaisena lisätään 0-5°C:ssa 1,35 g pivaloyyli-oksimetyylijodidia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 min. ajan 0-5°C:ssa ja sen jälkeen kaadetaan 500 ml:aan etikkaesteriä. Seos pestään 3 kertaa vedellä, 2 kertaa 5-%isella natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja lopuksi vielä kerran vedellä. Liuos kuivataan natrium-sulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa 35°C:ssa voimakkaasti. Sen jälkeen kun on lisätty eetteriä saostuu otsikon aine amorfisena.
Tämä imusuodatetaan, pestään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 25°C:ssa. Saadaan otsikon aine beigen värisenä amorfisena jauheena. NMR-spektri ja mikroanalyysi vastaavat seuraavaa rakennetta: NMR-spektri: (DMSO-dg) S (ppm): 1,17 (2x (CH^CO-) (s,l8),ca.
(2-CH2) (AB-q, 2), 3,64 (NCHj) (s,3), 3,83 (0CH3) (s,3), 4,28 (3-CH2) (AB-q, 2), 5,18 (H-6) (d,l), ca. 5,8 (H-7) (q,D, ca. 5,9 (2x-0-CH2-0-) (m,4), 6,75 (tiatsolyyli-H) (s, 7,17 (NH2) (b,2), 9,70 (NH) (d,l)
Mikroanalyysi: (mol.paino = 782,86)
Laskettu c ij6,03 H 4,89 N 14,31 % Löydetty C 45,82 H 4,90 N 14,13 %
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/cefalosporin-derivat med den allmänna formeln (I) H H CH3ON*=»C—CONH—I-Y Y (I) N-1 ^-N -CH--S-X / \\ y*
2 COOR1 väri X är en 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgrupp eller en 2,5-dihydro-6-R^O-2-metyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgrupp och R1 är väte eller gruppen -COOR1 eller R^O- är en läft hydrolyserbar ester- eller etergrupp, i form av syn-isomeren eller i form av blandningar, i vilka syn-isomeren är dominerande samt salter av dessa föreningar samt hydrat av föreningar och av deras salter, vilka föreningar har formeln I, väri R1 är väte, kännetecknat därav, att a) i en förening med den allmänna formeln (II) H H ch3on-c-con„ 4-ui, f \ 0^ n>NsJ--ch2-s-x RHNC00H väri X har ovan angiven betydelse, R är en avspaltbar skyddsgrupp och karboxigruppen kan föreligga i skyddad form, avspaltas skydds-gruppen R och, om sä önskas den eventuella skyddsgruppen för karboxi, och att den erhällna syn/anti-blandningen uppdelas i sinä isomerer pä i och för sig känt sätt, eller
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI824121A FI67084C (fi) | 1978-05-30 | 1982-11-30 | Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla cefalosporiner anvaendbara 7(2-(2-(skyddad-amino)-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalosporinderivat |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH588278 | 1978-05-30 | ||
| CH588278A CH641468A5 (de) | 1978-05-30 | 1978-05-30 | Cephemderivate. |
| CH224879 | 1979-03-08 | ||
| CH224879 | 1979-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791703A FI791703A (fi) | 1979-12-01 |
| FI65434B FI65434B (fi) | 1984-01-31 |
| FI65434C true FI65434C (fi) | 1984-05-10 |
Family
ID=25689901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791703A FI65434C (fi) | 1978-05-30 | 1979-05-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0005830B1 (fi) |
| JP (2) | JPS54157596A (fi) |
| AT (3) | AT367764B (fi) |
| BG (1) | BG50163A3 (fi) |
| BR (1) | BR7903368A (fi) |
| CA (1) | CA1141373A (fi) |
| CS (1) | CS219254B2 (fi) |
| CU (1) | CU35088A (fi) |
| CY (1) | CY1182A (fi) |
| DD (1) | DD143911A5 (fi) |
| DE (4) | DE2963720D1 (fi) |
| DK (1) | DK149282C (fi) |
| EG (1) | EG14153A (fi) |
| ES (2) | ES480990A1 (fi) |
| FI (1) | FI65434C (fi) |
| FR (2) | FR2427337A1 (fi) |
| GB (2) | GB2099418B (fi) |
| GR (1) | GR72242B (fi) |
| HK (1) | HK31383A (fi) |
| HU (1) | HU183089B (fi) |
| IE (1) | IE49047B1 (fi) |
| IL (1) | IL57392A (fi) |
| IS (1) | IS1203B6 (fi) |
| IT (1) | IT1121517B (fi) |
| KE (1) | KE3268A (fi) |
| LU (1) | LU81325A1 (fi) |
| MC (1) | MC1259A1 (fi) |
| MT (1) | MTP845B (fi) |
| MY (1) | MY8400127A (fi) |
| NL (1) | NL7904083A (fi) |
| NO (1) | NO159797C (fi) |
| NZ (1) | NZ190532A (fi) |
| OA (1) | OA06263A (fi) |
| PH (1) | PH15148A (fi) |
| PL (1) | PL122458B1 (fi) |
| PT (1) | PT69698A (fi) |
| RO (1) | RO77560A (fi) |
| SE (1) | SE437522B (fi) |
| SG (1) | SG10483G (fi) |
| YU (3) | YU42485B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| US4349672A (en) * | 1979-11-29 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
| CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
| NZ196552A (en) * | 1980-03-25 | 1984-07-06 | Hoffmann La Roche | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;intermediate cephalosporins |
| GR75706B (fi) * | 1980-06-30 | 1984-08-02 | Sanofi Sa | |
| US4308267A (en) | 1980-07-03 | 1981-12-29 | Smithkline Corporation | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
| DK379581A (da) * | 1980-10-06 | 1982-04-07 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater |
| FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
| EP0058250A3 (de) * | 1981-02-17 | 1983-08-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| CA1296012C (en) | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| DE102011117421A1 (de) | 2011-11-02 | 2013-05-02 | Hans-Peter Gabel | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Borreliose |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH609989A5 (en) * | 1974-06-21 | 1979-03-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of acyl derivatives |
| CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| GR63088B (en) | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| NL7805715A (nl) * | 1977-06-03 | 1978-12-05 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten. |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
-
1979
- 1979-04-25 MC MC791376A patent/MC1259A1/xx unknown
- 1979-05-09 MT MT845A patent/MTP845B/xx unknown
- 1979-05-14 EG EG280/79A patent/EG14153A/xx active
- 1979-05-23 NZ NZ190532A patent/NZ190532A/en unknown
- 1979-05-23 NL NL7904083A patent/NL7904083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-24 PH PH22556A patent/PH15148A/en unknown
- 1979-05-24 IL IL57392A patent/IL57392A/xx unknown
- 1979-05-25 YU YU1233/79A patent/YU42485B/xx unknown
- 1979-05-25 BG BG043718A patent/BG50163A3/xx unknown
- 1979-05-25 FR FR7913369A patent/FR2427337A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-05-28 GR GR59190A patent/GR72242B/el unknown
- 1979-05-28 FI FI791703A patent/FI65434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 HU HU79HO2154A patent/HU183089B/hu unknown
- 1979-05-28 IS IS2490A patent/IS1203B6/is unknown
- 1979-05-28 JP JP6511179A patent/JPS54157596A/ja active Granted
- 1979-05-28 CU CU7935088A patent/CU35088A/es unknown
- 1979-05-28 DD DD79213189A patent/DD143911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 IT IT23049/79A patent/IT1121517B/it active
- 1979-05-28 LU LU81325A patent/LU81325A1/de unknown
- 1979-05-29 DK DK222679A patent/DK149282C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 AT AT0390479A patent/AT367764B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 SE SE7904682A patent/SE437522B/sv unknown
- 1979-05-29 GB GB8202226A patent/GB2099418B/en not_active Expired
- 1979-05-29 ES ES480990A patent/ES480990A1/es not_active Expired
- 1979-05-29 GB GB7918655A patent/GB2022090B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CS CS793700A patent/CS219254B2/cs unknown
- 1979-05-29 CY CY1182A patent/CY1182A/xx unknown
- 1979-05-29 CA CA000328630A patent/CA1141373A/en not_active Expired
- 1979-05-29 BR BR7903368A patent/BR7903368A/pt unknown
- 1979-05-29 OA OA56816A patent/OA06263A/xx unknown
- 1979-05-29 PT PT69698A patent/PT69698A/pt unknown
- 1979-05-29 NO NO791776A patent/NO159797C/no unknown
- 1979-05-30 DE DE7979101657T patent/DE2963720D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 AT AT81106777T patent/ATE7229T1/de active
- 1979-05-30 DE DE8181106777T patent/DE2966946D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 DE DE2954159A patent/DE2954159C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 AT AT79101657T patent/ATE1586T1/de active
- 1979-05-30 EP EP79101657A patent/EP0005830B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 PL PL1979215972A patent/PL122458B1/pl unknown
- 1979-05-30 EP EP81106777A patent/EP0045525B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 DE DE2922036A patent/DE2922036C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 RO RO7997683A patent/RO77560A/ro unknown
- 1979-08-08 IE IE1041/79A patent/IE49047B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-16 ES ES488687A patent/ES488687A0/es active Granted
-
1982
- 1982-05-11 FR FR8208153A patent/FR2509312A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-03-14 SG SG104/83A patent/SG10483G/en unknown
- 1983-03-29 KE KE3268A patent/KE3268A/xx unknown
- 1983-08-25 HK HK313/83A patent/HK31383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-21 JP JP59126533A patent/JPS6016994A/ja active Granted
- 1984-12-30 MY MY127/84A patent/MY8400127A/xx unknown
-
1985
- 1985-05-06 YU YU744/85A patent/YU45256B/xx unknown
- 1985-05-06 YU YU745/85A patent/YU45257B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65434C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat | |
| KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
| DK166728B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| DK147683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf | |
| FI74972C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| FI74020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| JPH0228185A (ja) | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| IE911729A1 (en) | Processes for preparation of novel cephalosporin compounds | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4292428A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR870000828B1 (ko) | 아실유도체의 제조방법 | |
| EP0349340A2 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
| US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
| FI67084B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla cefalosporiner anvaendbara 7-(2-(2-(skyddad-amino)-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalosporinderivat | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| IE914451A1 (en) | Cephalosporin Derivatives | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| CA2054126A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| KR910004334B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 | |
| DK150600B (da) | Cephalosporinderivater | |
| SI8510745A8 (sl) | Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina | |
| SI8510744A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |