PL122458B1 - Process for preparing novel acyl derivatives - Google Patents
Process for preparing novel acyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL122458B1 PL122458B1 PL1979215972A PL21597279A PL122458B1 PL 122458 B1 PL122458 B1 PL 122458B1 PL 1979215972 A PL1979215972 A PL 1979215972A PL 21597279 A PL21597279 A PL 21597279A PL 122458 B1 PL122458 B1 PL 122458B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- keto
- salt
- salts
- Prior art date
Links
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- -1 1,2,5,6- tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as- triazin-3-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101001077374 Oryza sativa subsp. japonica UMP-CMP kinase 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- DUVYYTAFWYOJON-UHFFFAOYSA-N 1-(1-acetyloxyethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)OC(C)OC(C)=O DUVYYTAFWYOJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethoxy]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIXVIUBQPDJLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-3h-1,2-oxazole Chemical compound O1N(CC)CC=C1C1=CC=CC=C1 RSIXVIUBQPDJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZALFFWPXFOLRF-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)OCC Chemical compound C(C)OC(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)OCC PZALFFWPXFOLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethoxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOCOC(C)=O FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HOWUIJQKTCJLFP-UHFFFAOYSA-N methoxycarbonyloxymethoxymethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCOCOC(=O)OC HOWUIJQKTCJLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YQCGHOJLTRGXTF-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzyl-n-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCNCC)CC1=CC=CC=C1 YQCGHOJLTRGXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSAUCBTXKSTNNV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-(1-propan-2-yloxycarbonyloxyethoxy)ethyl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)OC(C)C VSAUCBTXKSTNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Mutual Connection Of Rods And Tubes (AREA)
- Reinforcement Elements For Buildings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych acylowych, a mianowicie pochodnych cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe 1, 2, 5, 6-czterowodoro-2- -metylo-5, 6-dwuketo-as-triazynylowa-3, jej odpo¬ wiednia postac tautomeryczna, grupe 2, 5-dwuwo- doro-6-hydroksy-2-metylo-5-iketo-as-triazynylowa -3, albo grupe 1, 4, 5, 6-czterowodoro-4-metylo-5, 6-dwuketo-as-triazynylowa, jak równiez niz¬ szych estrów alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonylo- ksy)-alkilowych, nizszych eterów alkonoiloksy (lub alkoksykarbonyloksy) -alkilowych i soli tych zwiaz¬ ków oraz wodzianów zwiazków o wzorze 1 wzgled¬ nie ich estrów, eterów i soli.Jako nizsze estry alkanoiloksy- (lub alkoksykar¬ bonyloksy) -alkilowe zwiazków o wzorze 1 nalezy rozumiec zwiazki o wzorze 1, w których grupa kar¬ boksylowa wystepuje w postaci grupy nizszego estru alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy) -al¬ kilowego. Przykladem nizszych estrów alkanoilo- ksyalkilowych jest np. ester acetoksymetylowy, piwaloiloksymetylowy, 1-acetoksyetyIowy i 1-piwa- loiloksyetylowy. Przykladem nizszych estrów alko- ksykarbonyloksyalkilowych jest np. ester metoksy- karbonylóksymetylowy, 1-etoksykarbonyloksyety¬ lowy i 1-izopropoksykarbonyloksyetylowy.Jako nizsze etery alkanoiloksy- (lub alkoksykar- bonyloksy)-alkilowe zwiazków o wzorze 1 nale¬ zy rozumiec zwiazki o wzorze 1, w którym X ozna¬ cza grupe 2, 5-dwuwodoro-6-hydoksy-2-metylo-5- 10 15 20 30 -keto-as-triazynylowa-3, której enolowa grupa OH wystepuje w postaci nizszej grupy eteru alka¬ noiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy) -alkilowego.Jako grupy eterowe bierze sie pod uwage te same grupy, które zostaly wyzej wymienione dla grup estrowych. Przykladem nizszych eterów alkano- iloksyalkilowych jest np. eter acetoksymetylowy, piwaloiloksymetylowy, 1-acetoksyetylowy i 1-piwa- loiloksyetylowy. Przykladem nizszych eterów alko- ksykarbonyloksyalkilowych jest np. eter metoksy- karbonyloksymetylowy, 1-etoksykarbonylóksyety- lowy i 1-izopropoksykarbonyloksyetylowy.Jako przyklady soli zwiazków o wzorze 1 wy¬ mienia sie sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa i potasowa, sól amonowa, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa, sole z zasa¬ dami organicznymi, takie jak sole z aminami, np. sole z N-etylo-piperydyna, prokaina, dwubenzylo- amina, N, N^-dwubenzyloetyloetylenodwuamina; al- kiloaminami lub dwualkiloaminami, oraz sole z aminokwasami, np. sole z arginina lub lizyna. So¬ le moga stanowic monosole lub dwusole. Tworzenie drugiej soli moze miec miejsce w przypadku zwiaz¬ ków zawierajacych reszte hydroksylowa grupy 2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy--2-metylo—5-keto-as- -triazynylowej-3.Zwiazki o wzorze 1 tworza równiez sole addy¬ cyjne, z organicznymi lub nieorganicznymi kwasa¬ mi. Jako przyklady takich soli wymienia sie chlo- rowcowodorki, na przyklad chlorowodorki, bromo- 122 458122 458 3 4 wodorki, jodowodorki, jak równiez inne sole kwa¬ sów mineralnych, takie jak siarczany, azotany, fosforany, itp., alkilo- i monoarylosulfoniany, takie jak etanosulfoniany, toluenosulfoniany, benzeno- sulfoniany itp. oraz inne sole kwasów organicz¬ nych, takie jak octany, winiany, maleiniany, cy¬ tryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany itp.Zwiazki o wzorze 1, z ich solami, estrami i ete¬ rami wlacznie, moga byc uwodnione. Uwodnienie moze nastapic podczas procesu wytwarzania, albo stopniowo jako skutek wlasciwosci higroskopijnych poczatkowo bezwodnego produktu.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci izomerów syn (postac Z) przedstawionych wzorem 8 albo izomerów anti (postac E) przedstawionych Wzorem 9, wzglednie jako mieszaniny obydwu po¬ staci.Korzystna^ jest postac syn, wzglednie meiszaniny, w których przewaza izomer syn.Jako korzystny produkt wymienia sie kwas (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-triazolilo)-2-(Z-metoksyimino)- -acetamido]-3-{[(2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-me- tylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-8-keto-5- -tia-l-azabicyklo-[4, 2, 0] okteno-2-karboksylowy-2 oraz jego sole, jak równiez odpowiednie wo- dziany.Wedlug wynalazku nowe pochodne acylowe wy¬ twarza sie w ten sposób, ze od nowego zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X ma znaczenie wyzej podane, R oznacza aminowa grupe ochron¬ na znana w chemii cefalosporyn, a grupa karbo¬ ksylowa moze wystepowac w postaci chronionej, odszczepia sie aminowa grupe ochronna R, ewen¬ tualnie równiez ewentualnie obecna grupe chro¬ niaca grupe karboksylowa, a to przez traktowanie w wodnym lub niewodnym rozpuszczalniku srod¬ kiem kwasowym lub alkalicznym, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupe chloro-, bromo- lub jodoacetylowa, traktowanie w wodnym lub niewodnym rozpuszczalniku w srodowisku kwas¬ nym, obojetnym lub alkalicznym prowadzi sie z do¬ datkiem tiomocznika, po czym otrzymany kwas karboksylowy lub enol o wzorze 1 estryfikuje sie lub eteryfikuje droga reakcji z nizszym halogen¬ kiem alkanoiloksy (lub alkoksykarbonyloksy) -al¬ kilowym, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól lub wodzian, wzglednie w wodzian tej soli.W przypadku wytwarzania estrów piwaloiloksy- metylowych zwiazku o wzorze 1, w którym X ma znaczenie wyzej podane, oraz soli tych estrów i wo- dzianów tych estrów i soli, kwas karboksylowy o wzorze 1, w którym X ma znaczenie wyzej po¬ dane, poddaje sie reakcji z halogenkiem piwaloilo- ksymetylowym, korzystnie z jodkiem i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza w sól albo wo¬ dzian wzglednie w wodzian tej soli.Grupa karboksylowa wystepujaca w zwiazku wyjsciowym o wzorze 2 moze byc ewentualnie chroniona, np. droga estryfikacji do latwo roz¬ szczepialnego estru, takiego jak ester sylilowy, np. ester trójmetylosylilowy. Bierze sie jednak rów¬ niez pod uwage wyzej wymienione, latwo hydro- lizujace estry.Grupe karboksylowa mozna równiez chronic przez tworzenie soli z nieorganiczna albo trzecio¬ rzedowa organiczna zasada, taka jak trójetyloami- na. Jako ochronne grupy odszczepialne R moga wy- 5 stepowac na przyklad grupy ochronne dajace sie odszczepiac droga kwasnej hydrolizy, takie jak grupa III-rzed. butoksykarbonylowa lub tritylowa, albo grupy ochronne dajace sie odszczepiac droga hydrolizy zasadowej, takie jak grupa trójfluoroace- tylowa.Korzystnymi grupami ochronnymi R sa grupa chloro-, bromo- i jodoacetylowa, zwlaszcza grupa chloroacetylowa. Te ostatnie grupy ochronne moz¬ na odszczepiac przez traktowanie tiomocznikiem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwa¬ rzac np. droga N-acylowania odpowiedniego zwiaz¬ ku 7-aminowego, a mianowicie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 3, w którym X ma znaczenie wyzej podane, a grupa karboksylowa i/lub grupa aminowa moga wystepowac w postaci chronionej, poddaje sie reakcji z kwasem o ogólnym wzorze 4, w którym R ma znaczenie wyzej podne, albo z re¬ aktywna pochodna funkcyjna tego kwasu i ewen¬ tualnie obecne grupy chroniace grupe karboksylo¬ wa ewentualnie odszczepia sie.Grurje karboksylowa w zwiazku 7-aminowym o wzorze 3 mozna ewentualnie chronic w sposób omówiony przy wytwarzaniu zwiazku wyjsciowego o wzorze 2. Grupe aminowa w zwiazku o wzorze 3 mozna chlonic np.' za pomoca sylilowej grupy ochronnej, takiej jak grupa trójmetylosylilowa.Jako reaktywne pochodne funkcyjne kwasów o wzorze 4 bierze sie pod uwage np. halogenki, takie jak chlorki, bromki i fluorki, azydki, bezwodniki, zwlaszcza bezwodniki mieszane z mocniejszymi kwasami, reaktywne eestry, np. estry N-hydroksy- sukcynimidowe, oraz amidy, np. imidazolidy.Reakcje zwiazku 7-aminowego o wzorze 3 z kwa¬ sem o wzorze 4 albo z reaktywna pochodna fun¬ kcyjna tego kwasu mozna prowadzic w znany sposób. Tak wiec mozna np. poddawac konden¬ sacji wolny kwas o wzorze 4 z wymienionym es- trem o wzorze 3 za pomoca karbodwuimidu, takie¬ go jak dwucykloheksylokarbodwuimid, w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, ace- tonitryl, dioksan, chloroform, chlorek metylenu, benzen lub dwumetyloformamid, po czym odszcze¬ pia sie grupe estrowa. Zamiast karbodwuimidów jako srodki kondensujace mozna stosowac równiez sole oksazoliowe np. 3'-sulfonian N-etylo-5-fenylo- izoksazoliowy.Mozna tez postepowac tak, ze sól kwasu o wzo¬ rze 3, np. sól trójalkiloamoniowa, taka jak sól trójetyloaminiowa, poddaje sie reakcji z reaktyw¬ na pochodna funkcyjna kwasu o wzorze 4, jak wy¬ zej podano, w obojetnym rozpuszczalniku, np. w jednym z wyzej wymienoinych.Wedlug innego wariantu halogenek, kwasowy korzystnie chlorek kwasu o wzorze 4 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. w obecnosci wodnego roztworu alkaliów, zwlaszcza wodorotlenku sodowego, ale równiez w obecnosci weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60IZZ45S potasu, albo w obecnosci nizszej alkiloaminy, ta¬ kiej jak trójetyloamina.Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie wode, ewentualnie w mieszaninie z obojetnym rozpusz¬ czalnikiem organicznym, takim jak czterowodpro- furari lub dioksan. Reakcje mozna takze prowadzic w aprotyczn^m rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwume- tylowy lub szesciometylotrójamid kwasu fosforo¬ wego. W przypadku stosowania sylilowych zwiaz¬ ków wyjsciowych o wzorze 3 reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym.Reakcje zwiazku 7-aminowego o wzorze 3 z kwasem o wzorze 4 albo z reaktywna pochodna funkcyjna tego kwasu prowadzi sie korzystnie w temperaturze okolo —40°C do temperatury poko¬ jowej, na przyklad w temperaturze okolo 0—10°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwa¬ rzac równiez droga tiolowania w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R ma znaczenie wy¬ zej podane, Y oznacza grupe odszczepialria, a grupa karboksylowa moze wystepowac w postaci chro¬ nionej, poddaje sie reakcji z tiolem o wzorze 6, w ktfórym X ma znaczenie wyzej podane i ewen¬ tualnie obecna grupe chroniaca grupe karboksylo¬ wa ewentualnie odszczepia sie.Jako grupe odszczepialna Y w zwiazku o wzo¬ rze 5 bierze sie pod uwage na przyklad chlorowce, np. chjor, brom lub jod, grupy acyloksylowe, np. nizsze grupy alkanoiloksylowe, takie jak grupa acetoksylowa, nizsze grupy alkilo- lub arylosulfp- nyloksylowe, takie jak grupa mezyloksylowa lub tozyloksylowa, albo grupy azydowe. Zwiazek o wzorze 5 moze byc chroniony przy grupie karbo¬ ksylowej w sposób opisany dla zwiazku wyjscio¬ wego o wzorze 2.Reakcje zwiazku o wzorze 5 z tiolem o wzorze 6 mozna prowadzic w znany sposób, np. w tempera¬ turze okolo 40—80°C, korzystnie okolo 60°C, w po¬ larnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. nizszy alkanól, jak etanol, propanol itp. dwume¬ tyloformamid lub sulfotlenek dwumetylowy, ko¬ rzystnie w wodzie albo w roztworze buforowym o wartosci pH okolo 6—7, zwlaszcza 6,5.W sposobie wedlug wynalazku od zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze 2 odszczepia sie grupe R chro¬ niaca grupe aminowa. Grupy ochronne dajace sie odszczepiac droga kwasnej hydrolizy usuwa sie ko¬ rzystnie za pomoca nizszego kwasu alkanokarbo- ksylowego ewentualnie chlorowcowanego. Korzyst¬ nie stosuje sie kwas mrówkowy lub kwas trójfluo- rooctowy. Reakcje prowadzi sie na ogól w tempe¬ raturze pokojowej, lecz mozna równiez stosowac temperature lekko podwyzszona wzglednie lekko obnizona, np. w zakresie okolo 0°—40°C.Grupy ochronne dajace sie odszczepiac w srodo¬ wisku alkalicznym hydrpilzuje sie na ogól za po¬ moca rozcienczonego wodnego roztworu lugu w temperaturze 0—30°C. Ochronna grupe chloroace- tylowa, bromoacetylowa i jodoacetylowa mozna od- czezpiac za pomoca tiomocznika w srodowisku kwasnym, obojetnym lub alkalicznym w tempera¬ turze okolp 0—30°C. Odszczepiania hydrogenoli- tycznego (np. odszczepiania grupy benzylowej) nie mozna w tym przypadku stosowac, poniewaz pod¬ czas hydrogenolizy funkcja oksynowa zostaje zre¬ dukowana do grupy aminowej.Po przeprowadzeniu powyzszej reakcji mozna ewentualnie odszczepiac ewentualnie obecna w 5 produkcie reakcji grupe chroniaca grupe karbo¬ ksylowa.W przypadku, gdy grupe ochronna stanowi gru¬ pa sylilowa (ester sylilowy), grupe te mozna szcze¬ gólnie latwo odszczepiac przez traktowanie pro¬ duktu reakcji woda. Nizsze estry alkanoiloksyalki- lowe, alkoksykarbonyloksyalkilowe, laktonylowe, alkoksymetylowe i alkanoiloaminometylowe mozna korzsytnie rozszczepiac droga enzymatyczna za po¬ moca odpowiedniej esterezy) w temperaturze okolo 20^lO°C).W przypadku, gdy grupa karboksylowa chronio¬ na jest przez tworzenie soli (np. za pomoca trój- etyloaminy), to odszczepianie tych grup ochron¬ nych tworzacych sól mozna prowadzic przez trak¬ towanie kwasami. Jako kwasy mozna tu stosowac np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy lufe kwas cytrynowy.Grupe chroniaca grupe karboksylowa mozna tak¬ ze yr wyzej opisany sposób odszczepiac przed od- szcze^ianiem grupy ochronnej R.W celu otrzymania nizszego estru alkanoiloksy (lub alleokaykarbonyloksy)- alkilowego kwasu kar¬ boksylowego o wzorze 1 kwas karboksylowy pod¬ daje sie korzystnie reakcji z odpowiednim nizszym halogenkiem, zwlaszcza jodkiem alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy— alkilowym. Reakcje mozna przyspieszyc przez dodatek zasady, np. wodorotlen¬ ku lub weglanu metalu alkalicznego albo organicz¬ nej aminy, np. trójetyloaminy.W przypadku wystepowania grupy 2, 5-dwuwo- cloro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo- wej-3- jako X z jej enolowa funkcja grupa ta rów¬ noczesnie z tworzeniem odpowiedniego nizszego eteru alkanoiloksy (lub alkoksylarbonyloksy)- alki¬ lowego ulega eteryfikacji. Korzystnie stosuje sie w tym przypadku nadmiar odpowiedniego halogenku.Reakcje estryfikacji (eteryfikacji) prowadzi sie ko¬ rzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, takim jak dwumetyloacetamid, szesciomety¬ lotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenek dwume- tylpwy albo korzystnie dwumetyloformamid. Tem¬ peratura reakcji wynosi korzystnie okolo 0—40°C.Sole i wodziany zwiazków o wzorze 1 wzglednie wodziany tych soli mozna wytwarzac w znany spo¬ sób, np. przez reakcje kwasu karboksylowego o wzorze 1 z równowazna iloscia zadanej zasady, korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak woda, albo w rozpuszczalniku organicznym takim, jak etanol, metanol, aceton i inne.W przypadku stosowania drugiego równowazni¬ ka zasady tworzenie soli nastepuje równiez przy ewentualnie obecnej tautomerycznej postaci enolo- wej (X oznacza grupe 2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy- -2-metylo-5-keto-as-triazynylowa-3), przy czym powstaje dwusól. Temperatura reakcji tworzenia soli nie jest krytyczna, na ogól proces prowadzi sie w temperaturze pokojowej, mozna jednak tez lat- wp stosowac temperature wyzsza lub nizsza, okolo Q-7-5j°£.' 'Wpcjziar^y najczesciej otrzymuje sie automatycz- 15 20 25 30 35 lt 45 50 55 00122 458 7 8 nie podczas procesu wytwarzania, albo wskutek wlasciwosci hygroskopijnych bezwodnego poczat¬ kowo produktu. W przypadku celowego wytwarza¬ nia wodzianów produkt calkowicie lub czesciowo bezwodny (kwas karboksylowy o wzorze 1, wzgled¬ nie jego ester, eter lub sól) poddaje sie dzialaniu wilgotnej atmosfery, np. w temperaturze okolo 10^lO°C.Wyzej stosowane zwiazki 7-aminowe o wzorze 3 mozna wytwarzac przez, reakcje zwiazku o wzorze 7, w którym Y oznacza odszczepialna grupe, a gru¬ pa karboksylowa moze wystepowac w postaci chro¬ nionej, z tiolem o wzorze 6. Reakcje mozna pro¬ wadzic w takich samych warunkach, jak opisano dla reakcji zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami o wzorze 6. Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzorze 7 z kwasem o wzo¬ rze 7 z kwasem o wzorze 4 lub z jego reaktywna; pochodna funkcyjna w warunkach opisanych dla reakcji zwiazków o wzorze 3 ze zwiazkami o wzo¬ rze 4.Ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów syn/anti zwiazków o wzorze 1 mozna rozdzielac na poszczególne izomery syn i anti w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie albo meto¬ dami chromatograficznymi z zastosowaniem odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpusz¬ czalników.Zwiazki o wzorze 1 i 2 oraz odpowiednie latwo hydrolizujace estry, etery i sole, wzglednie wodzia- ny tych produktów wykazuja dzialanie antybio- tyczne, zwlaszcza bakteriobójcze. Posiadaja szero¬ ki zakres dzialania przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, wlacznie z wy¬ twarzajacymi |3-laktamaze stafylokokami i rózny¬ mi wytwarzajacymi p-laktamaze bakteriami Gram- -ujemnymi jak np. Pseudomonas aeruginosa, Hae¬ mophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia mar~ cescens, rodzaje Proteus i Klebsiella.Zwiazki o wzorze 1 i 2 oraz odpowiednie latwo hydrolizujace estry, etery i sole wzglednie wodzia- ny tych produktów mozna stosowac do leczenia i profilaktyki chorób infekcyjnych. Dla doroslych stosuje sie dawke dzienna okolo 0,1—2 g. Zwiazki te korzystnie stosuje sie pozajelitowe W celu udowodnienia aktywnosci przeciw mi¬ krobom wyzej wspomnianych produktów przepro¬ wadzono testy, w których jako reprezentatywne zwiazki uzyto: produkt A: kwas (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazo- lilo)-2-(Z-metoksyimino)-acetamido]-3-{[(2, 5-dwu- wodoro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo- -3)-tio]-metylo}-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] ok- teno-2-karboksylowy-2 produkt B: kwas (6R, 7R)-7-{2-[2-(2-chloroaceta- mido)-4-tiazolilo]-2-(Z-metoksyimino)-acetamido}-3- -{[(2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto-as- -triazynylo-3)-tio]-metylo} -8-keto-5-tia-l-azabicy- klo [4.2.0] okteno-2-karboksylowy-2 Aktywnosc in vitro: minimalne stezenie hamu¬ jace |xg/ml. Wyniki badan podane sa w tabeli.Aktywnosc in vivo Grupy po 5 myszy zakaza sie sródotrzewnowo wodna zawiesina Escherichia coli. Trzykrotnie to znaczy po uplywie 1 godziny, 2,5 godzin i 4 godzin po zakazeniu aplikuje sie podskórnie badana sub¬ stancje w postaci roztworu w soli kuchennej. Licz¬ be zyjacych zwierzat okresla sie czwartego dnia.Aplikuje sie rózne dawki i droga interpolacji okre- 5 sla sie dawke, przy której przy zyciu pozostaje 50% testowanych zwierzat (CD50, mg/kg).Produkty otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac jako leki. na przyklad w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, które zawie¬ raja te produkty lub ich sole w mieszaninie z na¬ dajacym sie do stosowania dojelitowego lub poza¬ jelitowego odpowiednim farmaceutycznym orga¬ nicznym lub nieorganicznym obojetnym nosnikiem, Tabela 1 • Haemophilus influenzae szczep 1 szczep 2 szczep 3 szczep 4 szczep 5 szczep 6 szczep 7 Klebsiejla pneumoniae Escherichia coli szczep 1 szczep 2 Proteus mirabilis szczep 1 szczep 2 Proteus vulgaris Staphylococcus aureus szczep ATCC6538 szczep odporny na penicyline Pseudomonas aeruginosa szczep 1 szczep 2 szczep 3 szczep 4 1 szczep 5 szczep 6 szczep 7 Serratia marcescens A 0,08 0,005 0,005 0,005 . 0,0025 0,0025 0,0025 1,2 0,02 0,6 <0,01 <0,01 <0,01 2,5 2,5 0,3 10 2,5 5 5 10 5 0,08 B 1,2 0,3 0,16 0,16 0,08 0,16 0,16 10 0,16 5 0,08 0,16 0,16 / 2,5 5 1,2 80 40 80 80 80 80 2,5 Tabela 2 Badana substancja CD50, mg/kg A <0,005 B 1 0,16 Tabela 3 Toksycznosc Badana substancja LD50, mg/kg dozylnie podskórnie ' doustnie A 250—500 4000 5000 B 250—500 2000—4000 5000 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 458 9 10 takim jak woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, glikole polialkilenowe, wazelina itp.Preparaty* farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej, np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, albo w postaci cieklej, np. jako roztwo¬ ry, zawiesiny lub emulsje. Preparaty te sa ewen¬ tualnie sterylizowane albo zawieraja substancje po¬ mocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace lub emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego, srodki znieczulajace lub bufory. Moga one zawierac równiez jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole wzglednie wo- dziany stosuje sie korzystnie pozajelitowo i w tym celu przygotowuje sie je korzystnie jako liofilizaty lub suche proszki do rozcienczania zwykle stoso¬ wanymi rozcienczalnikami, takimi jak woda lub izotoniczny roztwór soli kuchennej. Latwo hydro- lizujace estry wzglednie etery zwiazków o wzorze 1 oraz ich sole wzglednie wodziany mozna stoso¬ wac równiez dojelitowo.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Sól dwusodowja kwasu (6R, 7R)- -7n[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(Z-metoksyimino)-ace- tamido]-3-{[(2,. 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-metylo- -5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metyló}-8-keto-5-tia- -1-azabicyklo [4.2.0[ okteno-2-karboksylowego-2 15,3 g kwasu (6R, 7R)-7-{2-[2-(2-chlóroacetamido)- -4-tiazolilo]-2-(Z-metoksyimino)—acetamido}-3-{[(2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto-as-tria- zynylo-3)-tio]-metylo}-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okteno-2-karboksylowego-2 (frakcja I, patrz nizej) zawiesza sie wraz z 5 g tiomocznika w 150 ml wody. W atmosferze azotu, energicznie miesza¬ jac, nastawia sie wartosc pH na 6,8—7,0 za po¬ moca nasyconego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego, przy czym powstaje roztwór o zabarwieniu pomaranczowym. Za pomoca automatycznego urza¬ dzenia do miareczkowania przez dodawanie roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego utrzymuje sie stala wartosc pH roztworu reakcyjnego wynoszaca 6,8 w ciagu 6 godzin.Nastepnie dodaje sie jeszcze 2,5 g tiomocznika i roztwór miesza w ciagu dalszych 3 godzin, utrzy¬ mujac wartosc pH = 6,8 przez dodawanie nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego.Nastepnie czerwony roztwór pozostawia sie przez noc w szafie chlodniczej, przy czym roztwór ten ciemnieje. Wartosc pH tego roztworu nastawia sie na 2,0—2,5 przez dodawanie 100% kwasu mrówko¬ wego, przy czym wytraca sie produkt, który od¬ sacza sie na nuczy i przemywa 100 ml, 10% kwasu mrówkowego. Lug macierzysty odrzuca sie. Brazo¬ wawa pozostalosc zawiesza sie w 200 ml wody i nastawia wartosc pH na 7 za pomoca trójetylo- aminy, przy czym powstaje brunatny roztwór. Roz¬ twór ten miesza sie z 2 g wegla aktywnego w cia¬ gu 30 minut, po czym odsacza wegiel, a" w brunat- nynf jeszcze wciaz przesaczu, energicznie miesza¬ jac, nastawia sie wartosc pH na 3,5 za pomoca 100% kwasu mrówkowego. Wytracona substancje odsacza sie na nuczy, przemywa 50 ml 10% kwa¬ su mrówkowego a odrzuca.W ciemnozóltym przesaczu nastawia sie wartosc pH na 2—2,5 za pomoca 100% kwasu mrówkowe¬ go, przy czym wytraca sie produkt, który odsa¬ cza sie na nuczy, przemywa woda z lodem i suszy. 5 Otrzymany kwas cefalosporynowy, celem przepro¬ wadzenia w sól dwusodowa, zawiesza sie w mie¬ szaninie 40 ml acetonu i 40 ml wody i zadaje 20 ml 2n roztworu soli sodowej kwasu 2-etylo-kaprono- wego w octanie etylu. Do otrzymanego pomaran- io czowego roztworu dodaje sie 50 ml acetonu, przy czym wyziela sie brunatna zywica, która oddziela sie droga saczenia. Zólty przesacz miesza sie w cia¬ gu 30 minut, przy czym krystalizuje sól dwusodo¬ wa. 15 Mieszanine zadaje sie jeszcze porcjami 50 ml acetonu i pozostawia przez noc w szafie chlodni- . czej. Krystaliczny produkt odsacza sie na nuczy, przemywa kolejno mieszanina aceton-woda (85 : 15), czystym acetonem i niskowrzacym eterem nafto- 20 wym, po czym suszy przez noc pod obnizonym cis¬ nieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie sub¬ stancje tytulowa w postaci bezowych krysztalów, 20 [a]—f=; —144° (c = 0,5 w wodzie). Widmo rezonan- 25 sit-jadrowego i mikroanaljza odpowiadaja podanej budowie.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas (6R, 7R)-7-{2-[2-(2-ch}oroacetamido)-4-tiazolilo]-2-(Z- -metoksyimino)-acetamido}-3-{[(2, 5-dwuwodoro-6- 30 -hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]- -metylo}-8-keto-5-tia-l-azabicyklo ,[4.2.0] okteno-2- -karboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy; . 22,24 g kwasu 2-(2-chloroacetamidotiazolilo-4)-2- 35 -(Z-metoksyimino)-octowego zawiesza sie w 240 ml chlorku metylenu. Do zawiesiny tej dodaje1 sie 13,39 ml trójetyloaminy, przy czym powstaje jas- nobrunatny roztwór. Roztwór ten chlodzi sie do temperatury 0—5°C i zadaje 16,72 g pieciochlorku 40 fosforu, po czym miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze 0—5°C i w ciagu 20 minut bez chlo¬ dzenia, Zólty roztwór odparowuje sie pod obnizo¬ nym cisnieniem w temperaturze 35°C. Pozostalosc po odparowaniu wytrzasa sie dwukrotnie z n-hep- 45 tanem i ten ostatni dekantuje. Zywicowata pozo¬ stalosc traktuje sie 240 ml czterowodorofuranu, a nierozpuszczony chlorowodorek trójetyloaminy od¬ sacza sie. Zólty przesacz zawiera chlorek kwa¬ sowy. 50 22 g kwasu (7R)-7-amino-3-dezacetoksy-3-[(2, 5- -dwuwodoro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto-as-tria- zynylo-3)-tio]-cefalosporanowego zawiesza sie w mieszaninie 300 ml wody i 150 ml czterowodorofu- ranu. Do zawiesiny w atmosferze azotu wkrapla 55 sie za pomoca automatycznego urzadzenia do mia¬ reczkowania 2n roztwór wodorotlenku sodowego az do powstania brunatno-czerwonego roztworu o wartosci pH = 8. Roztwór ten chlodzi sie do tem¬ peratury 0—5°C i w ciagu 15 minut wkrapla wy¬ to tworzony w wyzej opisany sposób roztwór chlor¬ ku kwasowego w czterowodorofuranie.Nastepnie miesza sie -w ciagu 2,5 godzin w tem¬ peraturze 25°C. Wartosc pH mieszaniny acylujacej utrzymuje sie stale na poziomie 8 przez dodawa- 65 nie 2 n roztworu wodorotlenku sodowego, Prak-122 458 U 12 tycznie czarny roztwór uwalnia sie od czterowodo- rofuranu w temperaturze 40°C pod obnizonym cis¬ nieniem.Nastepnie dodaje sie 100 ml 2 n kwasu siarko¬ wego. Wytracona przy tym substancje odsacza sie na nuczy, przemywa woda i dobrze odsysa. Wil¬ gotna brunatna pozostalosc na nuczy rozpuszcza sie- w 1,5 iltra acetonu. Z ciemnego roztworu od¬ sacza sie przez Hyflo niewielka ilosc ciemnego nie- rozpuszczonego materialu, zadaje weglem, miesza w ciagu 30 minut i ponownie saczy przez Hyflo.Pomaranczowo-czerwony przesacz suszy sie nad siarczanem sodu, zateza pod próznia i odparowuje z octanem etylu. Wytraca sie przy tym czarna zy¬ wica, która odsacza sie i odrzuca.Dwufazowy przesacz zawierajacy jeszcze wode poddaje sie trzykrotnie destylacji azeotropowej z benzenem pod obnizonym cisnieniem w tempera¬ turze 40°C. Wytracona przy tym substancje odsa¬ cza sie na nuczy i suszy w prózni w temperaturze 40°C. Produkt miesza sie dwukrotnie z porcjami po 1 litrze acetonu, przy czym wydziela sie bru¬ natna zywica, która odrzuca sie. Polaczone poma¬ ranczowe ekstrakty acetonowe zateza sie pod ob¬ nizonym cisnieniem w temperaturze 40°C do obje¬ tosci okolo 150 ml, odsacza brunatna zywice i od¬ rzuca.Przesacz zadaje sie 1 litrem octanu .etylu i za¬ teza w prózni w temperaturze 40°C. Wydzielona substancje odsacza sie na nuczy, przemywa octa¬ nem etylu i nastepnie eterem, otrzymujac jako frakcje I bezowy bezpostaciowy kwas (6R, 7R)-7- -{2-[2-(2-chloroacetamido)-4-tiazolilo]-2-(Z-meto- ksyimino)-acetamido}-3-{[(2, 5-dwuwodoro-6-hydro" ksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3-/tio]-metylo}- -8-keto-5-tia-l-azebfcyklo [4.2.0] okteno-2-karbo- ksylowy-2. Te frakcje I mozna stosowac bezpo¬ srednio do wytwarzania zadanego produktu kon¬ cowego.Lug macierzysty octanu etylu zateza sie silnie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C, rozciencza eterem, a wytracona substancje odsacza sie na nuczy, otrzymujac kwas (6R, 7R)-7-{2-[2-(2- -chloroacetamido)-4-tiazolilo]-2-(Z-metoksyimino)- -acetamido}-3-{[(2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-me- tylo-5-ketO-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-8-keto-5- -tia-1-azabicyklo [4.2.0] okteno-2-karboksylowy-2 jako frakcje II w postaci jasnobezowej bezposta¬ ciowej substancji, która w procesie chromatografii cienkowarstwowej wykazuje nieco wyzszy stopien czystosci niz frakcja I.W celu uzyskania soli dwusodowej 3,5 g kwasu (frakcja II) rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml acetonu i 11 ml wody. Roztwór zadaje sie 7 ml 2 n roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego w octanie etylu, przy czym wykrystalizowuje sól dwusodowa. Dodaje sie teraz porcjami 25 ml ace¬ tonu i mieszanine przechowuje w ciagu 2 godzin w chlodni niskotemperaturowej.Nastepnie krystalizat odsacza sie na nuczy, prze¬ mywa kolejno 25 ml lodowato-zimnej mieszaniny aceton-woda (80.20), czystym acetonem i nisko- wrzacym eterem naftowym i suszy przez noc, w wysokiej prózni w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie sól dwusodowa kwasu (6R, 7R)-7-{2-(2-chloro- acetamido)-4-tiazolilo]-2-(Z-metoksyimino)-aceta- mido}-3-{[<2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-metylo-5- -keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-8-keto-5-aia- -1-azabicyklo [4.2.0] pktenp-2-karboksylowego-2 w 5 20 rt postaci jesnozóltych krysztalów, [ (c = 1 w wodzie). Widmo rezonansu jadrowego i mikroanaliza odpowiadaja podanej budowie.Przyklad II. Sól sodowa kwasu (6R, 7R)-7- 10 -[2-(2-amino-4-tiazolilo)i-2(metoksyim,ino)-acetami- do-]-8-keto-3-{,[(l, 4, 5, a-czterowodoro-4-metylo-5, 6-dwuketo-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-5-tia-l- -azabicyklo [4.2.0] oJcter;o-2-karboksylowego-2 19 g kwasu (6R, 7R)-7-{2-[2-(2-chloroacetamido)- 15 -4-tiazolilo]-2-(metpksyimino)-acetamido} -8-keto- -3-{;[(l, 4-5, 6-czterowodoro-4- metylo-5, 6-dwuke- to-as-trianzynylo-3)-tioJ-metylo}-5-tia-l-azabicy- klo [4.2.0] okteno-2-karboksylowego-2 zawiesza sie wraz z 9,5 g tiomocznika w 150 ml wody. W atmo- 20 sferze azotu, mieszajac, nastawia sie wartosc pH na 6,8 za pomoca S°/o roztworu wodoroweglanu so¬ dowego, 'przy czym powstaje zóltp-pomaranczawy roztwór. Za pomoca automatycznego urzadzenia do miareczkowania dodajac roztwór wodoroweglanu 25 sodowego, utrzymuje sjie wartosc pH roztworu rea¬ kcyjnego na stalym poziomce 6,8—7,0 w ciagu 6 go¬ dzin.Da pomaranczowego roztworu dodaje sie 100°/o kwas mrówkowy do wartosci pP = 3,5. Wytracony 30 material odsacza sie na nuczy i przemywa 10.0 ml lQ,°/a kwasu mrówkowego. Te pozostalosc na nu¬ czy oznacza sie 1. W przesaczu nastawia sie war¬ tosc pH na 2,5 przez dodanie 100°/o kwasu mrów¬ kowego, przy czym ponownie wydziela sie $ub- 35 stsncja. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 1 go¬ dziny w kapieli lodowatej, pp czym wytracona substancje odsacza sie na nuczy i przemywa nie¬ wielka iloscia lodowatej wody. Produkt oznacza sie jako frakcja I. 4Q Poma^ariczowa{irazQwa ppzostalosc na nauczy l zawiesza sie w 25Q ml wody. W zawiesinie nasta¬ wia sie wartosc pH na 7 za pompca 2n roztworu NaQH, przy czym powstaje pomaranczpwo-brunat- ny roztwór. Do roztworu tego dodaje sie lOOtyo 45 kwasu mrówkowego do wartosci pH = 3,5. Wy¬ dzielona substancje odsacza sie na nuczy i odrzu¬ ca. W przesaczu nastawia sie wartosc pH na 2,5 za pomoca 100°/o Jwasu mrówkowego, przy czym ppnpwnie wytraca sie substancja. Mieszanine 50 utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w kapieli lodo¬ wej, po czym wytracona substancje odsacza sie na \ nuczy i przemywa niewielka iloscia lodowatej wody. Produkt okresla sie jako frakcje II. Frakcje I i IJ zawiesza sie lacznie w 5Q0 ml etanolu i pd- 55 parpwuje w wyparce rotacyjnej w celu usuniecia wpply.Po dodaniu eteru odsacza sie na nuczy i prze¬ mywa kolejno eterem i niskowrzacym eterem naf¬ towym, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci 10 zóltawego ciala stalego, które oznacza sie jako A.Lugi macierzyste i ciecze z przemywania z frak¬ cji I i II w objetosci okolo 1,7 litra zateza sie do objetosci 250 ml, nastawia wartosc pH za pompca 100°/o kwasu mrówkowego na 2,5 i roztwór prze- 15 chowuje przez noc w chlodni, przy czym ponownie122 458 13 14 wykrystalizowuje substancja, która odsacza sie na nuczy i przemywa niewielka iloscia wody. Pozo¬ stalosc na nuczy poddaje sie destylacji azeotropo- wej z etanolem. Otrzymuje sie stala, praktycznie bezbarwna substancje tytulowa, która okresla sie jako B. W badaniu za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej substancja B wykazuje wyzszy sto¬ pien czystosci niz substancja A.W celu uzyskania czystej substancji tytulowej kwas B zawiesza sie w 150 ml metanolu i miesza¬ jac zadaje 10 ml 2n roztworu soli sodowej kwasu 2-etyló-kapronowego w octanie etylu. Po uplywie okolo 10 minut powstaje roztwór, który zadaje sie 100 ml etanolu. Mieszanine zateza sie silnie w prózni w temperaturze 40°C. Po dodaniu etanolu wydziela sie bezpostaciowa sól sodowa. Sól te od¬ sacza sie na nuczy, przemywa kolejno etanolem i niskowrzacym eterem naftowym i suszy w ciagu 24 godzin w wysokiej prózni w temperaturze 40°C.Otrzymuje sie substancje tytulowa w postaci prak¬ tycznie bezbarwnego bezpostaciowego proszku, 20 [a]— = —42;9° (c = 1 w wodzie).Zgodnie z widmem rezonansu jadrowego sub¬ stancja tytulowa wystepuje w postaci mieszaniny Z/E (90 : 10). Mikroanaliza równiez potwierdza po¬ dana budowe.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas (R6, 7R)-7-{2-{2-(2-chloroacetamido)-4-tiazolilo]-2-(me- toksyimino)-acetamido}-8-keto-3-{[(l, 4, 5, 6-czte- rowodoro-4-metylo-5, 6-dwuketo-as-triazynylo-3)- -tio]-metylo}-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okteno-2- -karboksylowy-2 mozna otrzymywac w sposób na¬ stepujacy: 44 g kwasu (7R)-7-amino-3-dezacetoksy-3-[(l, 4, 5, 6-czterowodoro-4-metylo-5, 6-dwuketo-as-tria- zynylo-3)-tio]-cefalosporanowego zawiesza sie w mieszaninie 600 ml wody i 300 ml czterowodorofu- ranu. Do zawiesiny w atmosferze azotu wkrapla sie 2 n roztwór wodorotlenku sodowego za pomoca automatycznego urzadzenia do miareczkowania az do powstania brunatnego roztworu o wartosci pH = 7,8. Roztwór ten chlodzi sie do temperatury 0—5°C i w ciagu 15 minut wkrapla roztwór chlor¬ ku kwasu 2-(2-chloroacetamido-tiazolilo-4)~2-(Z- -metoksyimino)-octowego w czterowodorofuranie (wytworzony z 44,5 g odpowiedniego kwasu we¬ dlug przykladu I).Nastepnie miesza sie w ciagu 2,5 godzin przy wartosci pH = 8 w temperaturze 25°C. Wartosc pH mieszaniny acylujacej utrzymuje sie na stalym po¬ ziomie 7,8 —8 przez dodawanie 2 n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego z zastosowaniem automatycz¬ nego urzadzenia do miareczkowania. Ciemny roz¬ twór uwalnia sie od czterowodorofuranu w prózni w temperaturze 40°C. < Nastepnie roztwór rozciencza sie woda do obje¬ tosci 2 litrów. Wartosc pH nastawia sie na 2 za pomoca 2 n kwasu siarkowego. Wytracona sub¬ stancje odsacza sie na nuczy, przemywa 1 litrem wody i suszy w ciagu 2 dni w prózni w tempera¬ turze 40°C. W celu oczyszczenia produktu rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 100 ml wody i 300 ml ace¬ tonu. Ciemny roztwór rozciencza sie acetonem do objetosci 2 litrów. Wydzielona przy tym ciemna substancje odsacza sie i odrzuca. Przesacz zadaje sie 1 litrem octanu etylu i odparowuje w prózni w temperaturze 40°C 1 litr rozpuszczalnika.Nastepnie roztwór rozciencza sie 2 litrami octa- 5 nu etylu. Wydzielona bezowo-brunatna substancje odrzuca sie. Przesacz zateza sie silnie w prózni w temperaturze 40°C. Wykrystalizowany przy tym kwas odsacza sie na nuczy. Do przekrystalizowania kwas rozpuszcza sie najpierw w 800 ml metanolu pod chlodnica zwrotna. Roztwór chlodzi sie do temperatury 25°C i odsacza niewielka ilosc poma¬ ranczowej substancji.Zólty przesacz miesza sie w ciagu 1,5 godziny w kapieli lodowej, przy czym wykrystalizowuje kwas, który odsacza sie na nuczy, przemywa kolejno me¬ tanolem i niskowrzacym eterem naftowym i su¬ szy w prózni w temperaturze 25°C. Otrzymuje sie zwiazek wyjsciowy w postaci bezowych kryszta¬ lów. Zgodnie z widmem rezonansu jadrowego zwia¬ zek wyjsciowy wystepuje w postaci mieszaniny 20 Z/E (75:25), [a]— = -127,9° (c = 1 w dwumetylo- formamidzie).Przyklad III. Piwalinian metyleno-(6R, 7R)- -7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(Z-metoksyimino)-ace- tamido]-3-{[(2, 5-dwuwodoro-2-metylo-5-keto-6- -[(piwaloiloksy)^metaksy]-as-triazynylo-3)-tio]-me- tylo}-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okteno-2-kar- bóksylanu-2. 1,85 g otrzymanej wedlug przykladu 1 soli dwu- sodowej cefalosporyny zawiesza sie w 50 ml dwu- metyloformamidu i w atmosferze azotu w tempe¬ raturze 0—5°C zadaje 1,35 g jodku piwaloiloksy- metylowego. Mieszanie miesza sie w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 0—5°C, po czym wylewa do 500 ml octanu etylu. Mieszanine przemywa sie trzykrotnie woda, dwukrotnie 5°/o roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i ponownie woda. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodu i zateza silnie w prózni w temperaturze 35°C. Po dodaniu eteru wy¬ dziela sie bezpostaciowa substancja tytulowa, któ¬ ra odsacza sie na nuczy, przemywa eterem i nisko¬ wrzacym eterem naftowym i suszy przez noc w wysokiej prózni w temperaturze 25°C. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o wzorze 10 w postaci syn, to jest w postaci Z jako bezowy bezpostaciowy pro¬ szek. Widmo rezonansu jadrowego i mikroanaliza potwierdzaja podana budowe.Dane dotyczace magnetycznego rezonansu jadro¬ wego OH—NMR) oraz mikroanalizy dla pochodnej cefalosporyny o wzorze 10. Zwiazek ten jest zara¬ zem latwo hydrolizujacym estrem i latwo hydroli- zujacym eterem pochodnej acylowej o wzo'rze 1.Wartosci 5 w ppm; s = singlet, d = dublet, t = = triplet, q = kwartet, m = multiplet, b = szero¬ ki: liczba protonów wymieniona obok wielokrot¬ nosci; rozpuszczalnik w nawiasach.(DMSO-d6): 1,17 ,[2X(CH3)3CO—] (s, 18), okolo 3,6 (2—CH2) (AB—q, 2), 3,64 (NCH3) (s, 3), 3,83 (OCH3) (s, 3), 4,28 (3—CH2) (AB—q, 2), 5,18 (H—6) (d, 1), okolo 5,8 (H—7) (q, 1), ojkolo 5,9 (2x—O—CH2—O—) (m, 4), 6,75 (tiazolil—H) (s, 1), 7,17 (NH2) (b, 2), 9,70 (NH) (d, 1).Mikroanaliza (CjjoHjgNgOnSg) ciezar czasteczko¬ wy = 782,86 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 458 16 obliczono: C 46,03 H 4,89 N 14,31 znaleziono: C 45,82 H 4,90 . N, 14,13 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych acy- lowych o wzorze 1, w którym X oznacza grupe 1, 2, 5, 6-czterowodoro-2-metylo-5, 6-dwuketc-as- -triazynylowa-3, grupe 2, 5-dwuwodoro-6-hydro- ksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylowa-3 albo grupe 1, 4,« 5, 6-czterowodoro-4-metylo-5, 6-dwuketo-as- -trlazynyiowa-3 oraz nizszych estrów alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy)-alkilowych, nizszych eterów alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy)- -alkilowych i soli tych zwiazków oraz wodzianów zwiazków o wzorze 1 wzglednie wodzianów tych estrów, eterów i soli, znamienny tym, ze od zwiaz¬ ku o wzorze 2, w którym X ma znaczenie wyzej podane, R oznacza aminowa grupe ochronna zna¬ na w chemii cefalosporyn, a grupa karboksylowa moze wystepowac w postaci chronionej, odszczepia sie aminowa grupe ochronna R, ewentualnie rów¬ niez obecna grupe chroniaca grupe karboksylowa, a to przez traktowanie w wodnym lub nie-wod- nym rozpuszczalnkiu srodkiem kwasowym lub alkalicznym, przy czym w ' przypadku, gdy R oznacza grupe chloro-, bromo- lub jodo acetylo- wa, traktowanie w wodnym lub nie-wodnym rozpuszczalniku w srodowisku kwasnym, obo¬ jetnym lub alkalicznym prowadzi sie z dodatkiem tiomocznika, po czym otrzymany kwas karboksy- lowy lub enol o wzorze 1 ewentualnie estryfikuje sie lub eteryfikuje droga reakcji z nizszym halo¬ genkiem alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy)- —alkilowym, po czym otrzymany produkt ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól lub wodzian, wzglednie w wodzian tej soli. 10 15 20 25 30 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu (6R, 7R)-7-[2-(2- -amino-4-tiazolilo)-2-(Z-metoksyimino)-acetamido]- -3- {,[(2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto- -as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-8-keto-5-tia-l-azabi- cyklo [4.2.0] okteno-2-karboksylowego-2 i soli tego zwiazku oraz wodzianów tego zwiazku wzglednie wodzianów soli, stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupe 2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-me- tylo~5-okso-as-triazynylowa-3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estrów piwaloiloksyme- tylowych zwiazku o wzorze 1, w którym X ma znaczenie wyzej podane, oraz soli tych estrów i wodzianów tych estrów i soli, kwas karboksylo- wy o wzorze 1, w którym X ma znaczenie wyzej podane, poddaje sia reakcji z halogenkiem piwalo- iloksymetylowym, korzystnie z jodkiem i otrzyma¬ ny produkt ewentualnie przeprowadza w sól albo wodzian wzglednie w wodzian tej soli. 4. Sposób . wytwarzania piwalinianu metyleno- (6R, 7R)-7-[2-(2-2-amino-4-tiazolilo)-2-(Z-metoksy- imino)-acetamido]-3- {[2, 5-dwuwodoro-2-metylo-5- -keto-6-[(piwaloiloksy)-metoksy]-as-triazynylo-3)- -tio]-metylo}-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4, 2, 0] ok- teno-2-karboksylanu-2 oraz soli tych estrów i wo¬ dzianów tych estrów wzglednie soli, znamienny tym, ze sól dwusodowa kwasu (6R, 7R)-7-[2-(2- -arnino-4-tiazolilo)-2-(Z-metoksyimino)-acetamido]- -3-{[2, 5-dwuwodoro-6-hydrcksy-2-metylo-5-keto- -as-triazynylo-3)-tio]-metylo} -8-keto-5-tia-l-aza- bicyklo [4, 2, 0] okteno-2-karboksylowego-2 podda¬ je sie reakcji z jodkiem piwaloiloksymetylowym i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól,lub wodzian wzglednie w wTodzian tej soli.H H CH30N = C -~C0NH-M^SN| N HoN^S 0^ N\^—CH2-S~X I COOH WZÓR 1 H H CH30N= C —C N n ONH-r—^S^i CH2-S—X COOH WZdR 2 H H O^^N^—CH2—S—X CH30N= C —COOH d RHN^^S^ WZ0R 4 y y - CH30N=C — C0NH—I—fS N—Tl 0^ N^-CH2—Y ^-^ toOH WZ0R 5 COOH HS X WZdR 3 WZdR 6122 458 H2N — 0^ H H N^^-CH-Y COOH WZOR 7 N—n—C— CONH \ H2N ^c^ N S"^ N ^OCH3 WZOR 8 N n C—CONH < n—n—l H2N-Q 1 CH30/ WZÓR 9 H H N n C—CONH xOCH3 O 1_3 H3C\^N^/OCH2OCQC!CK 3'3 COOCH2OCOC(CH3)3 WZÓR 10 PL PL PL
Claims (4)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych acy- lowych o wzorze 1, w którym X oznacza grupe 1, 2, 5, 6-czterowodoro-2-metylo-5, 6-dwuketc-as- -triazynylowa-3, grupe 2, 5-dwuwodoro-6-hydro- ksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylowa-3 albo grupe 1, 4,« 5, 6-czterowodoro-4-metylo-5, 6-dwuketo-as- -trlazynyiowa-3 oraz nizszych estrów alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy)-alkilowych, nizszych eterów alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy)- -alkilowych i soli tych zwiazków oraz wodzianów zwiazków o wzorze 1 wzglednie wodzianów tych estrów, eterów i soli, znamienny tym, ze od zwiaz¬ ku o wzorze 2, w którym X ma znaczenie wyzej podane, R oznacza aminowa grupe ochronna zna¬ na w chemii cefalosporyn, a grupa karboksylowa moze wystepowac w postaci chronionej, odszczepia sie aminowa grupe ochronna R, ewentualnie rów¬ niez obecna grupe chroniaca grupe karboksylowa, a to przez traktowanie w wodnym lub nie-wod- nym rozpuszczalnkiu srodkiem kwasowym lub alkalicznym, przy czym w ' przypadku, gdy R oznacza grupe chloro-, bromo- lub jodo acetylo- wa, traktowanie w wodnym lub nie-wodnym rozpuszczalniku w srodowisku kwasnym, obo¬ jetnym lub alkalicznym prowadzi sie z dodatkiem tiomocznika, po czym otrzymany kwas karboksy- lowy lub enol o wzorze 1 ewentualnie estryfikuje sie lub eteryfikuje droga reakcji z nizszym halo¬ genkiem alkanoiloksy- (lub alkoksykarbonyloksy)- —alkilowym, po czym otrzymany produkt ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól lub wodzian, wzglednie w wodzian tej soli. 10 15 20 25 30 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu (6R, 7R)-7-[2-(2- -amino-4-tiazolilo)-2-(Z-metoksyimino)-acetamido]- -3- {,[(2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto- -as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-8-keto-5-tia-l-azabi- cyklo [4.
2.0] okteno-2-karboksylowego-2 i soli tego zwiazku oraz wodzianów tego zwiazku wzglednie wodzianów soli, stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupe 2, 5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-me- tylo~5-okso-as-triazynylowa-3.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estrów piwaloiloksyme- tylowych zwiazku o wzorze 1, w którym X ma znaczenie wyzej podane, oraz soli tych estrów i wodzianów tych estrów i soli, kwas karboksylo- wy o wzorze 1, w którym X ma znaczenie wyzej podane, poddaje sia reakcji z halogenkiem piwalo- iloksymetylowym, korzystnie z jodkiem i otrzyma¬ ny produkt ewentualnie przeprowadza w sól albo wodzian wzglednie w wodzian tej soli.
4. Sposób . wytwarzania piwalinianu metyleno- (6R, 7R)-7-[2-(2-2-amino-4-tiazolilo)-2-(Z-metoksy- imino)-acetamido]-3- {[2, 5-dwuwodoro-2-metylo-5- -keto-6-[(piwaloiloksy)-metoksy]-as-triazynylo-3)- -tio]-metylo}-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4, 2, 0] ok- teno-2-karboksylanu-2 oraz soli tych estrów i wo¬ dzianów tych estrów wzglednie soli, znamienny tym, ze sól dwusodowa kwasu (6R, 7R)-7-[2-(2- -arnino-4-tiazolilo)-2-(Z-metoksyimino)-acetamido]- -3-{[2, 5-dwuwodoro-6-hydrcksy-2-metylo-5-keto- -as-triazynylo-3)-tio]-metylo} -8-keto-5-tia-l-aza- bicyklo [4, 2, 0] okteno-2-karboksylowego-2 podda¬ je sie reakcji z jodkiem piwaloiloksymetylowym i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól,lub wodzian wzglednie w wTodzian tej soli. H H CH30N = C -~C0NH-M^SN| N HoN^S 0^ N\^—CH2-S~X I COOH WZÓR 1 H H CH30N= C —C N n ONH-r—^S^i CH2-S—X COOH WZdR 2 H H O^^N^—CH2—S—X CH30N= C —COOH d RHN^^S^ WZ0R 4 y y - CH30N=C — C0NH—I—fS N—Tl 0^ N^-CH2—Y ^-^ toOH WZ0R 5 COOH HS X WZdR 3 WZdR 6122 458 H2N — 0^ H H N^^-CH-Y COOH WZOR 7 N—n—C— CONH \ H2N ^c^ N S"^ N ^OCH3 WZOR 8 N n C—CONH < n—n—l H2N-Q 1 CH30/ WZÓR 9 H H N n C—CONH xOCH3 O 1_3 H3C\^N^/OCH2OCQC!CK 3'3 COOCH2OCOC(CH3)3 WZÓR 10 PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH588278A CH641468A5 (de) | 1978-05-30 | 1978-05-30 | Cephemderivate. |
| CH224879 | 1979-03-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL215972A1 PL215972A1 (pl) | 1980-02-11 |
| PL122458B1 true PL122458B1 (en) | 1982-07-31 |
Family
ID=25689901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979215972A PL122458B1 (en) | 1978-05-30 | 1979-05-30 | Process for preparing novel acyl derivatives |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0045525B1 (pl) |
| JP (2) | JPS54157596A (pl) |
| AT (3) | AT367764B (pl) |
| BG (1) | BG50163A3 (pl) |
| BR (1) | BR7903368A (pl) |
| CA (1) | CA1141373A (pl) |
| CS (1) | CS219254B2 (pl) |
| CU (1) | CU35088A (pl) |
| CY (1) | CY1182A (pl) |
| DD (1) | DD143911A5 (pl) |
| DE (4) | DE2966946D1 (pl) |
| DK (1) | DK149282C (pl) |
| EG (1) | EG14153A (pl) |
| ES (2) | ES480990A1 (pl) |
| FI (1) | FI65434C (pl) |
| FR (2) | FR2427337A1 (pl) |
| GB (2) | GB2099418B (pl) |
| GR (1) | GR72242B (pl) |
| HK (1) | HK31383A (pl) |
| HU (1) | HU183089B (pl) |
| IE (1) | IE49047B1 (pl) |
| IL (1) | IL57392A (pl) |
| IS (1) | IS1203B6 (pl) |
| IT (1) | IT1121517B (pl) |
| KE (1) | KE3268A (pl) |
| LU (1) | LU81325A1 (pl) |
| MC (1) | MC1259A1 (pl) |
| MT (1) | MTP845B (pl) |
| MY (1) | MY8400127A (pl) |
| NL (1) | NL7904083A (pl) |
| NO (1) | NO159797C (pl) |
| NZ (1) | NZ190532A (pl) |
| OA (1) | OA06263A (pl) |
| PH (1) | PH15148A (pl) |
| PL (1) | PL122458B1 (pl) |
| PT (1) | PT69698A (pl) |
| RO (1) | RO77560A (pl) |
| SE (1) | SE437522B (pl) |
| SG (1) | SG10483G (pl) |
| YU (3) | YU42485B (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3283B (lt) | 1991-05-17 | 1995-06-26 | Polska Akademia Nauk Instytut | Aminotiazolllinių cefalosporino darinių bei jų natrio ir kalio druskų gavimo būdas |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| US4349672A (en) * | 1979-11-29 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
| CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
| AU536771B2 (en) * | 1980-03-25 | 1984-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cephalosporin derivatives |
| GR75706B (pl) * | 1980-06-30 | 1984-08-02 | Sanofi Sa | |
| US4308267A (en) | 1980-07-03 | 1981-12-29 | Smithkline Corporation | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
| DK379581A (da) * | 1980-10-06 | 1982-04-07 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater |
| FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
| EP0058250A3 (de) * | 1981-02-17 | 1983-08-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| DE3775798D1 (de) | 1986-03-19 | 1992-02-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| DE102011117421A1 (de) | 2011-11-02 | 2013-05-02 | Hans-Peter Gabel | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Borreliose |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH609989A5 (en) * | 1974-06-21 | 1979-03-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of acyl derivatives |
| CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DK162391C (da) | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| DE2715385A1 (de) | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| NL7805715A (nl) * | 1977-06-03 | 1978-12-05 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten. |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
-
1979
- 1979-04-25 MC MC791376A patent/MC1259A1/xx unknown
- 1979-05-09 MT MT845A patent/MTP845B/xx unknown
- 1979-05-14 EG EG280/79A patent/EG14153A/xx active
- 1979-05-23 NZ NZ190532A patent/NZ190532A/en unknown
- 1979-05-23 NL NL7904083A patent/NL7904083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-24 PH PH22556A patent/PH15148A/en unknown
- 1979-05-24 IL IL57392A patent/IL57392A/xx unknown
- 1979-05-25 YU YU1233/79A patent/YU42485B/xx unknown
- 1979-05-25 BG BG43718A patent/BG50163A3/xx unknown
- 1979-05-25 FR FR7913369A patent/FR2427337A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-05-28 HU HU79HO2154A patent/HU183089B/hu unknown
- 1979-05-28 IS IS2490A patent/IS1203B6/is unknown
- 1979-05-28 CU CU7935088A patent/CU35088A/es unknown
- 1979-05-28 GR GR59190A patent/GR72242B/el unknown
- 1979-05-28 FI FI791703A patent/FI65434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 IT IT23049/79A patent/IT1121517B/it active
- 1979-05-28 DD DD79213189A patent/DD143911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 JP JP6511179A patent/JPS54157596A/ja active Granted
- 1979-05-28 LU LU81325A patent/LU81325A1/de unknown
- 1979-05-29 GB GB8202226A patent/GB2099418B/en not_active Expired
- 1979-05-29 DK DK222679A patent/DK149282C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 GB GB7918655A patent/GB2022090B/en not_active Expired
- 1979-05-29 SE SE7904682A patent/SE437522B/sv unknown
- 1979-05-29 CA CA000328630A patent/CA1141373A/en not_active Expired
- 1979-05-29 NO NO791776A patent/NO159797C/no unknown
- 1979-05-29 AT AT0390479A patent/AT367764B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 CS CS793700A patent/CS219254B2/cs unknown
- 1979-05-29 PT PT69698A patent/PT69698A/pt unknown
- 1979-05-29 BR BR7903368A patent/BR7903368A/pt unknown
- 1979-05-29 ES ES480990A patent/ES480990A1/es not_active Expired
- 1979-05-29 OA OA56816A patent/OA06263A/xx unknown
- 1979-05-29 CY CY1182A patent/CY1182A/xx unknown
- 1979-05-30 DE DE8181106777T patent/DE2966946D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 EP EP81106777A patent/EP0045525B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 RO RO7997683A patent/RO77560A/ro unknown
- 1979-05-30 AT AT79101657T patent/ATE1586T1/de active
- 1979-05-30 PL PL1979215972A patent/PL122458B1/pl unknown
- 1979-05-30 DE DE7979101657T patent/DE2963720D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 AT AT81106777T patent/ATE7229T1/de active
- 1979-05-30 DE DE2954159A patent/DE2954159C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 DE DE2922036A patent/DE2922036C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 EP EP79101657A patent/EP0005830B1/de not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1041/79A patent/IE49047B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-16 ES ES488687A patent/ES8101606A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-05-11 FR FR8208153A patent/FR2509312A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-03-14 SG SG104/83A patent/SG10483G/en unknown
- 1983-03-29 KE KE3268A patent/KE3268A/xx unknown
- 1983-08-25 HK HK313/83A patent/HK31383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-21 JP JP59126533A patent/JPS6016994A/ja active Granted
- 1984-12-30 MY MY127/84A patent/MY8400127A/xx unknown
-
1985
- 1985-05-06 YU YU744/85A patent/YU45256B/xx unknown
- 1985-05-06 YU YU745/85A patent/YU45257B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3283B (lt) | 1991-05-17 | 1995-06-26 | Polska Akademia Nauk Instytut | Aminotiazolllinių cefalosporino darinių bei jų natrio ir kalio druskų gavimo būdas |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL122458B1 (en) | Process for preparing novel acyl derivatives | |
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| EP0034760A1 (de) | Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0360298A2 (en) | Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives | |
| PL193133B1 (pl) | Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie | |
| NO784366L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| US5036064A (en) | Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| SU1005664A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами | |
| JPS6153359B2 (pl) | ||
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| EP0049855B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| PL123368B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporin | |
| NO881530L (no) | Acylderivater. | |
| KR880001775B1 (ko) | 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| DE3784778T2 (de) | Cephemverbindungen, ihre herstellung und anwendung. | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| FI73442C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
| CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
| US4431804A (en) | Thiazolylacetamido compounds | |
| US4124761A (en) | 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives | |
| SK279280B6 (sk) | Spôsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodnej soli 7-[ | |
| GB1599611A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4172942A (en) | 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives |