JPS6016994A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスフＩ２リン誘導体に関し、さらに詳
しくは、薬理学的特性を有し且つまた関連するセファロ
ス＞Ｐリン誘導体の製造において使用することもできる
セファロスポリン誘導体に関する。

本発明に従えば、一般式 式中、Ｘば１．２，５．６−テトラヒドロ−２−メチル
−５，６−シオキシーａｓ−トリアジンー３−イル基ま
たはその互変異性体、すなわち２．５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキシーα８−トリジン
−−３−イル−＄を表わし、 Ｒは離脱可能な保護基を表わし、そしてカルボキシ基は
保護された形で存在しつる、の化合物が提供される。

カルがキシ基は例えば、エステル化して容易に離脱可能
なエステル例えばシリルエステル（例えばトリメチルシ
リルエステル）′！ｉｌ−形成することに＝　５− ４− より保護することができる。

カルボキシ基は容易に加水分解可能なエステル基の形で
保護されていることもできる。通常のタイプであること
ができるこのようなエステルの例は次のとおりである一
低級了ルカッイルオキシアルキルエステル（たとえば、
アセトキシメチル、ピパロイルオキシメチル、１−アセ
トキシメチル（たとえば、メトキシカル？ニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−
インプロポキンカルボニルオキシエチルエステル）、ラ
クトニルエステル（たとえば、フタリジルおよびチオフ
タリジルエステル）、低級子ルコキシメチルエステル（
たとえば、メトキシメチルエステル）および低級アルカ
ノイルアミノメチルエステル（７ｔとえば、アセト了ミ
ドメチルエステル）。

＝　６− 他のエステル（たとえば、ベンジルエステルおよびシア
ツメチルエステル）を１吏用することもできる。（「低
級」なる語はこの語が付された基が７個までの炭素原子
を含みうろことを意味する。）サラに、カルー？キシ基
は無機または第三級有機塩基例えばトリエチルアミンと
の塩形成により保護することができる。

Ｈによって示される可能な保護基は、たとえば酸加水分
解（たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはト
リチル基）あるいは塩基加水分解（たとえば、トリフル
オロ了セチル基）によって離脱できる保唖基である。Ｒ
によって表わされる好ましい保護基は、クロロアセチル
、ブロモ了セチルおよびヨード了セチル基、殊にりａロ
了セチル／ｉ（Ｂである。これらの最後に述べた保護基
はチオ尿素を用いる処理によって離脱せしめることがで
きる。

式■の化合物は、対応する７−了ミノ化合物をＮ−了シ
ル化することに、より、すなわち、一般式式中、Ｘ［前
記の意味を有し、そしてカルどキシ基および／またはア
ミノ基は保護された形で存在しつる、 の化合物を一般式 式中、ＲＶｉ前記の意味を有する、 の酸またはこの酸の反応性官能誘導体と反応させ、そし
て必要に応じて、存在ｌ一つるカルボキシ保瞳基ヲ離脱
させることによって製造することができる。

必要に応じて、式■の７−了ミノ化合物中に存在するカ
ルがキシ基Ｃ１１式■の化合物に関連して前述したと同
じ方法で保護することができる。式■の化合物中のアミ
ノ基は、たとえば、シリル保護基たとえばトリメチルシ
リル基によって保護することができる。

式■の酸の反応性官能誘導体の例は次のとおりである：
ハライド（たとえば、クロライド、ブロマイドおよびフ
ルオライド）、了シト、無水物、ことに強酸との混合無
水物、反応性エステル（たトｔハ、Ａ’−ヒドロキシス
クシンイミドエステル）およびアミド（たとえば、イミ
ダゾリド）。

弐■の７−アミノ化合物と式■の酸才たはその反応性官
能誘導体との反応は、それ自体知られた方法で実施する
ことができる。すなわち、たとえ−９＝ ば、式■の遊離酸は前述の式■の化合物のエステルとカ
ルボジイミド、たとえば、ジシクロへキシルカルｙ］？
ジイミドの存在下に不活性溶媒、たとえば酢酸エチル、
了セトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチ
レン、ベンゼン−またハシメチルホルムアミド中で反応
させ、次いでエステル基を離脱させることができる。オ
キサシリウム塩（たとえば１．／Ｖ−エチル−５−フェ
ニル−インキサゾリウム３′−スルホネート）は前述の
反応においてカルボジイミドの代わりに使用することが
できる。

他の実施態様に従えば、式［の酸の堪（たとえハ、トリ
アルキルアンモニウム塩たトエハトリエチルアンモニウ
ム塩）を、前述の式■の酸の反応性官能誘導体と不活性
Ｉ＠媒（たとえば、前述の溶媒の１種）中で反応させる
。

さらに別の実施態様に従えば、式Ｗの酸の酸バー　Ｉ　
Ｏ− ライド、好ましくはクロライドを弐■のアミン、Ｊ−反
応させる。この反応は好ましくは酸結合剤の存在下に、
たとえば水性アルカリ、好着１−＜は水酸化ナトリウム
の存在下に、あるいはアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭
酸カリウムの存在下に、あるいけ低級アルキルアミン、
たとえハトリエチルアミンの存在下で実施される。溶媒
として、好ましくは水を、必要に応じて、不活性有機溶
媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサンと混
合して使用する。捷た、この反応は非プロトン性（ａｐ
ｒｏｔｉｃ　）有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド捷たはヘキサメチルリン酸ト
リアミド中で実施することができる。弐■のシリル化化
合物を１吏用する場合、この反応は無水媒体中で行なう
。

弐Ｉの７−アミン化合物と式■の酸寸たはその反応性官
能誘導体との反応は、約−４０℃乃至室温、たとえば約
０〜ｌＯ℃において都合よく行なうことができる。

本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
ｓ　ｙｎ−異性体 ゛まだにａｎｔｉ−異性体 またはこれらの２種の異性体の混合物として存在できる
。８１／ｎ−異性体が好ましく、　同様に８７７７Ｌ−
異性体が主要部分を占める混合物も好ましい。

得られることがある式■の化合物のｓｙｎ／σｎｔｉ混
合物は、普通の方法において、たとえば、再結晶により
、あるいは適当な溶媒または溶媒混合物を用いるクロマ
トグラフ法によって、対応するｓｙ？１体およびａｎｔ
ｉ体に分離することができる。

本発明により提供される好適なセファロスポリン誘導体
は（６／？、７Ｒ）−７−［２−［２−（２−クロロア
セトアミド）−４−チアゾリル〕−２−（Ｚ−メトキシ
イミ刈了セトアミド］ニーａ−［（（２，ｓ−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−ａ８−ト
リアジン−３−イル）チオ〕メチル］−８−オキソー５
−千了−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−
エン−２−カルがン酸でアル。

本発明の化合物は、保護基Ｒおよびさらに必要に応じて
、存在しつるカルボキシ保護基を離脱させることにより
、原特許出願、特願昭５４−６５１１１号（特開昭５４
−１５７５９６号公報参照）の主題をなす式 式中、Ｘは前記の意味を有する、 の新規な化合物を製造するに際して有用である。

式■の化合物およびそれらの対応する容易に加水分解可
能なエステルａ：ｔた抗生物活性、ことに殺バクテリＴ
　（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　）活性を有する。それ
らはダラム陽性およびグラム陰性の微生物、たとえば、
β−−ラクタマーゼ成ブドウ球菌（５ｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｉ　）および種々のβ−ラクタマーゼ生生成クラ
ム陰性バクテリアたとえば、縁膜、ｆｉ　（ｐｓｅｒｂ
ｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｔｎｏｓａ　）、インフル
エンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｗｓ　ｉｎｆｌｒｂ−ｇ
ｘｚａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｇｒｉｃｈｔａ　ｃｏｌ
ｉ）、−１４− 霊菌（５ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅａｃｅｎｓ　）お
よび変形菌（Ｐｒｏｔｅｒｂｓ　１種およびクレブシェ
ラ（Ｋｌｅｈｓｉｅｌｌａ、）種に対して広イスｄ　り
）　ルる。大人１人につき約０．１．９〜約２ｇの１日
量が考えられる。本発明によって提供される化合物の非
経口投与が殊に好捷しい。

本発明によって提供される化合物の抗微生物活性を明ら
かにするため、次の代表的な化合物全試験した：　（６
８，７Ｒ１−７−［２−［２−（２−クロロアセトアミ
ド）−４−チアゾリル０−２−（Ｚ−メトキシイミノ）
アセトアミド］１−３−１［（（２，５ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−α８−１・υア
ジン−３−イル）チオ〕メチル］−８−オキソづ一チ了
−１−丁ザビシクロ［４，２，Ｏ〕芽タクト−２エン−
２−カルボン酸。

試験管内活性：最小阻止＃度（μｆｌ／ｍｌ）生体内活
性 ５匹のマウスのグループを、大Ｂ−Ｍ　（ｚｓｏんＣ−
τ１ｃｈｉａ　ｃｏＬｉ　）の水性懸濁液で腹腔内に感
染させる。試験物質を生理食塩水溶液の形で、感染後、
３回、すなわち、１時間、２．５時間および４時間に皮
下投与する。生存する動物の数を第４８目に決定する。

種々の投与ｉｔ投与し、そして試験動物の５０％が生存
する投与Ｍ’　（ＣＤ＊。、ｑ／ｋｇ）ｅ補間法（１ｎ
ｔｅｒｐｏｌａｔｉｏｎ、）により決定する。

ＣＤＩｏｓ　Ｗ／　ｋｌＦ　０．１６ 毒性 ＬＤＩｌｏ、７９７に９ｉ、ｖ、　２５０−５００ａ、
ｏ、　２０００−４０００ ｐ、ｏ、）５０００ 本発明によって提供されるセファロスポリン銹導体は、
薬物として、たとえば、それらを適合する担体物質ど一
緒に含有する製剤の形で使用することができる。この１
１１体物質は経腸投与または非経口投与に適合した有機
１六−は佃：機の不活性相体物質であることができ、た
とえば、水、ゼラチン、アラピアゴム、ラクトース、デ
ンプン、スデ了リン酸マグネシウム、タルク、植物油、
ポリアルキレングリコール、黄色ワセリンなどが挙げら
れる。

該製剤は固体の形態（たとえば、錠剤、糖剤、生薬また
はカプセル？ｒｌｌ　）　ｆたけ液体の形態（たとえば
、溶液、懸濁液または乳濁ｃ１欠）につくることができ
る。該製剤は滅菌することができ、および／または助剤
、たとえば、防腐剤、安定剤、湿潤剤他の治療上価値あ
る物質を含むことができる。式■の化合物に非経口投与
に殊に適しており、この目的のために汀、それらは好着
しくけ凍結乾燥物まｆｃは乾燥粉末の形につくり、普通
の希釈剤、たどえば、水゛または等張塩化す）　ＩＪウ
ム溶液で希釈する。式■の化合物の容易に加水分解可能
なエステルは経腸投鼻にも適する。

次の笑施例により本発明の方法をさらに説５明する。

笑施例　１ ２２、２４　ｇの２−（２−クロロアセト了ミドーチア
ゾール−４−イルｌ−２−（Ｚ−メトキシイミノ）−酢
酸を２４０＋ＭのＬＭ化メチレン中に懸濁させる。１３
．３９ｍｇのトリエチルアミンをこの懸濁液に加え、淡
かっ色溶液が得られる。この溶液を０〜５℃に冷却し、
１６．７２Ｉ！の五塩化リンで処理する。この混合物を
０〜５℃で５分間、冷却しないで２０分間かａｔせる。

生ずる黄色溶液を３５℃で真空乾燥する。蒸発残留物を
ｎ−へブタンで２回振とうし、ｎ−ヘプタンをデカンチ
ーシー　２０− ヨンする。切脂質残留物’１２４０７！のテトラヒドロ
フランで処理し、溶解しないトリエチルアミン塩酸塩を
Ｐ遇する。黄色Ｐ液ｒｉ酸塩化物全含有する。

２１１の（７Ｒ）−７−アミノ−３−デスアセトキシ−
３−（（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−ａ　ｓ　−１−り了ジンー３−イル）
チオ〕−セフ了ロスポラン酸を、３００ｍの水と１５０
−のテトラヒドロフランとの混合物中に懸濁させる。２
Ｎの水酸化す）　ＩＪウムを自動滴定器の助けによりｌ
Ｉ！ｌ！濁液に滴々添加し、その間窒素でよくあわ立て
、最後に７）Ｈ８のかつ赤色溶液を得る。この溶液を０
〜５℃に冷却し、その後、この混合物を２５℃で２−５
時間がきまぜる。この混合物のｐＥを２Ｎ水酸化ナトリ
ウムの−２１＝ 添加により８の一定（直に保つ。殆んど黒色の溶液から
テトラヒドロフランを４０℃で真空除去する。

ここで１００ｍ１の２Ｎ髄酸を２１０身−る。これによ
って沈Ｉ＃ｌた物子１ケ吸引沖過［７、水で洗い、よ＜
　Ｉｌ’ｃ引Ｐ堝する。吸引フィルター上の湿ったかっ
色物１Ｇを１．５１の了セトンに溶かす。この暗色溶′
ｌｐｊを七フロ（Ｈｕｆｌｏ）Ｋ通して濾過して少量の
暗合の未溶解物質を除去］２、活性炭で処理し、３０分
間かきまぜ、再びヒフ口に通して濾過する。このオレン
ジ−赤色のＰ　′Ｗｊ、’（ｒ’硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空＃縮し、酢酸エチルで蒸発させる。これにより
黒色樹脂が沈殿する。このゼｔ・↑脂を濾過し、廃棄す
る。なお水を含有する２相の炉液をベンゼンと共に４０
℃において３回真空共沸蒸留する。これにより沈殿した
物質を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥する。この物）（
’Ｊ　？各回１１のアセトンとともに２回かき走せ、か
つ色の樹脂が残り、これを廃棄する。合わせたオレンジ
色のアセトン抽出Ｈｋ４０℃において約１５０＋＋＋／
に真空濃縮し、かっ色樹脂をＰ禍１７、廃棄する。Ｐ液
を１／７の酢酸エチルで処理１−１４０℃で真ηシ舜縮
する。これにより沈殿した物質を吸引濾過し、酢酸エチ
ルで洗い、次いでエーテルで洗うｃ＋ｓＲ，７Ｒ＋−７
−［２〜［２１２−りａロ丁セト了ミド）−４−チアゾ
リル］−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセトアミド］−
３−・［［（２、５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−ａ８−トリアジン−３−イル）チ
オ〕メチル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸、
フラクション■；ベージュ、非晶質の酸〕。

酢酸エチルの母液を４０℃で強く真空濃縮し、エーテル
で希釈し、沈殿した物質を吸引濾過するＣ　（ｅＲ，７
Ｒ）−ｒ−［−［−（２−クロロアセトアミド）−４−
チアシリル］−２−（Ｚ−メトキシイミ刈了セト了ミド
］１−３−［（（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−ａ８−トリアジン−３〜イル
）チオ］メチル］−８−オキソー５−千了−ｌ−アザビ
シクロ（４，２，Ｏｌオクト−２−エン−２−カルボン
酸、フラクション■）薄ベージュ色の非晶質酸、薄層り
ａマドグラフィーに従ｂフラクション■より若干純粋〕
。

ニナ）　＋１ウム塩の製造のため、３５ｇの酸（フラク
ションＩｔ）ｋ２０−のアセトンと１１ｍ１の水との混
合物に溶かす。この溶液を酢酸エチル中の２−エチルカ
プロン酸のナトリウム塩の２Ｎ溶液の７−で処理し、こ
れによってニナ）　ＩＪウム塩が結晶化する。ここでさ
らに２５ｍｅのアセトンを少しずつ加え、この混合物を
深冷凍キャビネットの中に２時間貯蔵する。その後、結
晶全吸引濾過し、−２４一 連続して２５ｍ／の氷冷アセトン／水ｆｆｔＬ＆’ｌｔ
ｌ　（８゜：２０）、純粋なアセトンおよび低沸点石油
エーテルで乾燥１４０℃で一夜高真空乾燥す不。

（６Ｒ，７Ｒ）づ−［２４２−＋２−クロロアセトアミ
ド）−４−チアシリル’］−２−（Ｚ−メトキシイミノ
）アセトアミド］・−ａ−［（（２，５−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−α８−トリ了
ジンー３−イル）１チオ〕メチル］−８−オキソ−５−
チ了〜１−アザビシクロ（４，２，０３オクト−２−エ
ン−２−カルがン酸の二ナトリウム塩が淡黄色の結晶の
形で得られる；〔α］”＝−１４Ｚ７°　（Ｃ−１水中
）。

核磁気共鳴ス梗りトルおよび微量分析は示した構造に相
当する。

参考例　１ １５．３ｇの（６／？　、　７　Ｒ）　−７−［２−（
２−（２−クロロアセトアミド）−４−チアシリルー−
２５− ２−（Ｚ−メトキシイミ刈アセトアミド］−３−１［（
（２，ｓ−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−Ｃ８−トリアジン−３−イル）チオコメチル
］ｌ　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４
，２，ｍｌオクト−２−エン−２−カルボン酸（前記実
施例１で製造したフラクションＩ）ｋ、５ｇのチオ尿素
と一緒に１５０−の水中に懸濁させる。窒素でよくあわ
立てよくかた才ぜながら、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム
溶液でｐ　Ｅ　２６．　ｓ〜７．０に調整し、オレンジ
色の溶液が得られる。この溶液のｐＢを、自動滴定器に
より炭酸水素ナトリウムを添加して、６時間６．８の一
定値に保つ。その後、さらに２５ｇのチオ尿素を加え、
この溶液をざらに３時間がきまぜ、７ｒＢを飽和炭酸水
素す）　ＩＪウム溶液の添加により６．８に保つ。その
後、この赤色溶液を冷蔵庫の中に一夜貯蔵１５、これに
よりそれにいっそう暗色となる。

この液の７）Ｅは１００％だ酸の添加により２０〜２５
に調整し、これにより上記の物質が分離する。

沈殿を吸引濾過し、１００ｒａ／の１０％ギ酸で洗浄す
る。母液を廃棄する。吸引フィルター上のかつ色物質を
２ｏｏｆｆＩ／！の水中に懸濁させ、そしてｐ　１１ヲ
トリエチルアミンで７に１１ｉｌ整すると、かっ色溶液
が得られる。この溶液を２ｇの活性炭と共に３０分間か
きまぜ、活性炭を濾過し、ろ液はまだかつ色であり、こ
れ分１００％ギ酸でかきまぜながらｐ　１１３．５に調
整する。これにより沈殿する物質を吸引濾過し、５０−
の１０％ギ酸で洗い、廃棄する。暗黄色の炉液を１００
％ギ酸でｐＢ２〜ｚ５に調整し、これによって該物質が
沈殿する。

この沈殿を吸引沖過し、氷水で洗い、乾燥する。

ニナ）　＋１ウム塩に変えるため、得られたセフ了ロス
ボリン酸ｆ　４０　Ｉｌ＋／！のアセトンと４０　ｍｌ
の水との混合物中に懸濁させ、酢酸エチル中の２−エチ
ルカプロン酸のナトリウム塩の２Ｎ溶液の２０　ｍｌで
処理する。５０ｍ１！のアセトンをこのように得うれた
オレンジ色の溶液に加え、これによってかっ色の樹脂が
分離し、これを濾過により分離する。黄色Ｐ液を３０分
間かきｆぜ、これによって二ナトリウム塩が晶出する。

この混合物’１５０ｎＴＩ！のアセトンで滴々処１ψし
、冷蔵庫の中に一夜貯蔵する。

結晶を吸引濾過１−１連続してアセトン／水混合物（８
５：１５）、純粋なアセトンおよび低沸点石油エーテル
で洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥する。

これにより、（１？、７Ｒ１−７−Ｃ２−（２−了ミノ
ー４−チ了ゾリルＪ−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−（Ｚｌｌ＋−）リアジ
ン−３−イル）チオ〕メチル］−８−オキソー５−チア
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸が−　２８　− ベージュ色の結晶の形で得られる：〔α〕■＝−１４４
°　（Ｃ＝０．５水中）。核磁気共鳴スペクトルと微量
分析は示また構造に相当する。

出ｓ人　エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラント・コンパ
ニー・了クチエンｒゼルシャフト２９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｘは１．２，５．６−テトラヒドロ−２−メチル
   −５，６−シオキソーａ８−トリアジンー３−イル基ま
   たはその互変異性体、すなわチ２．５−ジヒドロ−６−
   ヒドロギシー２−メチル−５−オキソ−Ｃ８−トリアジ
   ン−３−イル基會表わし、 ＲＦ−１離脱可卯な保護基を表わし、そしてカルボキン
   基は保護された形で存在しつる、の化合物。 ｚ　ｌｓＲ，７Ｒ）−［２−Ｃ２−（２−クロロアセト
   アミド）−４−チアゾリル：］−２−（Ｚ−メトキシイ
   ミノ）アセトアミド］；−ａ−，［〔ｔ２．５−ジヒド
   ｏ−（ｉ−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−α８
   −トリジン−−３−イル）チオ〕メチル］−８−オキソ
   ー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
   ２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、一般式 式中、Ｘけ１，２，５．６−テトラヒドロ−２−メチル
   −５，６−シオキソーａｓ−トリアジンー３−イル基ま
   たはその互変異性体、すなわち２．５−ジヒドロ−６−
   ヒドロキゾー２−メチル−５−オキソ−α８−ＦＩＪ了
   ジン−３−イル基を表わし、そしてカルボキシ基および
   ／またばアミノ基は保護された形で存在しつる、 の化合物を一般式 式中、Ｒは離脱可能な保護基を表わす、の酸−！たばこ
   の酸の反応性官能誘導体と反応させ、そして必要に応じ
   て、存在しうるカルボキシ保護基を離脱させることを特
   徴とする一般式式中、ＸおよびＲは前記の意味を有し、
   そしてカルボキシ基は保護された形で存在しつる、 の化合物の製造方法。