HU183089B - Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183089B
HU183089B HU79HO2154A HUHO002154A HU183089B HU 183089 B HU183089 B HU 183089B HU 79HO2154 A HU79HO2154 A HU 79HO2154A HU HO002154 A HUHO002154 A HU HO002154A HU 183089 B HU183089 B HU 183089B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
oxo
salts
salt
Prior art date
Application number
HU79HO2154A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Montavon
Roland Reiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH588278A external-priority patent/CH641468A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU183089B publication Critical patent/HU183089B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Reinforcement Elements For Buildings (AREA)
  • Mutual Connection Of Rods And Tubes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) áh János képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok (mely .épletben X jelentése 1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dk>xo-asz-triazin-3-il-csoport vagy valamely 2,5-dihidro-6-OR-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-iI-csoport és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoport), továbbá sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjainak előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben X jelentése a fent megadott; R1 jelentése könnyen lehasítható védő-csoport és a karboxilcsoport védett alakban is jelen lehet) az R1 védő-csoportot lehasítjuk, adott esetben a karboxilcsoporton jelenlevő védő-csoportot is lehasítjuk, kívánt esetben egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanoiloxialkilhalogenidde! reagáltatunk vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá vagy egy só hidrátjává alakítunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyógyászatban antibakteriális szerek hatóanyagaként alkalmazhatók.
Η H
(I)
-1183 089
Találmányunk új cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új cef-3-em-4 Karbonsav-származékok (mely képletben X jelentése l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy valamely 2,5-dihidro-6-OR-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoport), továbbá sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjainak előállítására.
Korábban már ismertettek olyan vegyületeket, amelyek a 3-as helyzetben az (I) általános képletű új vegyületekével azonos oldalláncot tartalmaznak (lásd például a 830 455 sz. belga szabadalmi leírást). A 7-es helyzetben 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxiimino)-acetamido-csoportot tartalmazó cef-3-em-4-karbonsav-származékok egyes képviselői is ismertek (lásd például a 853 545 sz. belga szabadalmi leírást). E két szubsztituens-típus kombinálásával olyan új cef-3-em-4-karbonsav-származékokat alakítunk ki, amelyek jó mikróbaellenes hatással rendelkeznek.
A „kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoport” pl. acetoximetil-, pivaloiloximetil-, 1-acetoxietil- vagy 1 -pivaloiloxietil-csoport lehet.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói pl. alkálifémsók (pl. nátriumvagy káliumsók), ammóniumsók, alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók), szerves bázisokkal képezett sók, pl. aminokkal (mint pl. N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, Ν,Ν'-dibenzil-etil-etiléndiaminnal, alkilaminokkal vagy dialkilaminokkal stb.) képezett sók, továbbá aminosavakkal (pl. argininnel vagy lizinnel) képezett sók lehetnek. A sók mono- vagy di-sók lehetnek. A második sóképzés a 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-met 3 i-oxo-asz-triazin-3-il-csoport hidroxil-csoportján történik.
Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül szeíves és szervetlen savakkal addíciós sókat képezhetnek. E sók pl. hidrogénhalogenidek (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok), más ásványi savakkal képezett sók (pl. szulfátok, nitrátok, foszfátok), alkil- vagy mino-aril-szulfonátok (pl. etánszulfonátok, toluolszulfonátok, benzolszulfonátok stb.) vagy más szerves savakkal képezett sók (pl. acetátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb.) lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik könnyen hidratálhatok'. A hidratálás e vegyületek előállítása során játszódhat le vagy a vízmentes termék higroszkópikus tulajdonságai révén következhet be.
Az (I) általános képletű vegyületek szín-formában [(IA) általános képlet] vagy anti-formában [(IB) általános képlet] vagy a két forma keveréke alakjában lehetnek jelen. Előnyösek a szín-izomerek, illetve a fő-komponensként a szín-izomert tartalmazó keverékek.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3- { [(2,5-dihidro-6-hidroxi- 2 - metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil } -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, sói és megfelelő hidrátjai.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben X jelentése a fent megadott; R* jelentése könnyen lehasítható védő-csoport és a karboxilcsoport védett alakban is jelen lehet) az R1 védő-csoportot lehasítjuk, adott esetben a karboxilcsoporton jelenlevő védő-csopor2 rőt is lehasítjuk, kívánt esetben egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanoiloxialkilhalogeniddel reagáltatunk vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá vagy egy só hidratjává alakítunk.
A (II) általános képletű vegyületekben a karboxilcsoport adott esetben védve lehet, pl. könnyen lehasítható észter (pl. valamely szilil-észter, mint pl. trimetilszilil-észtér) alakjában. A karboxilcsoport megvédése szempontjából a korábbiakban felsorolt kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil-észterek is tekintetbe jöhetnek. A karboxilcsoportot továbbá szervetlen vagy tercier szerves bázisokkal (pl. trietilaminnal) képezett sók alakjában is megvédhetjük. Az R1 helyén levő védőcsoport pl. savas hidrolízissel lehasítható védő-csoport (pl. tercier-butoxi-karbonil- vagy tritil-csoport) vagy bázikus hidrolízissel lehasítható védő-csoport (pl. trifluoracetil-csoport) lehet. R1 jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jód-acetil-csoport, különösen előnyösen klór-acetil-csoport. Utóbbi védő-csoportokat tiokarbamidos kezeléssel hasíthatjuk le.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. a megfelelő 7-amino-vegyületek N-acilezésével állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése a fent megadott és a karboxilcsoport' és/vagy az aminocsoport védett formában lehet jelen) valamely (IV) általános képletű karbonsavval (ahol R1 a fenti jelentésű) vagy reakcióképes funkcionális származékával ragáltatunk és a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot adott esetben lehasítjuk.
A (III) általános képletű 7-amino-vegyületekben levő karboxilcsoport adott esetben védett alakban lehet jelen; e védő-csoport a (II) általános képletű vegyületek kapcsán tárgyalt valamely védő-csoport lehet. A (III) általános képletű vegyületekben levő aminocsoport pl. valamely szilil-védő-csoporttal (pl. trimetil-szilil-csoporttal) lehet védve.
A (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékai pl. halogenidek (pl. kloridok, bromidok vagy fluoridok), azidok, savanhidridek, különösen előnyösen erősebb savakkal képezett vegyes anhidridek, reakcióképes észterek (pl. N-hidroxi-szukcinimid-észterek) és amidok (pl. imidazolidok) lehetnek.
A (III) általános képletű 7-amino-vegyületek és a (IV) általános képletű karbonsavak vagy reakcióképes funkcinális származékaik reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy egy (IV) általános képletű szabad karbonsavat egy (III) általános képletű észterrel valamely karbodiimid (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében iners oldószerben (pl. etilacetát, acetonitril, dioxán, kloroform, metilénklorid, benzol vagy dimetilformamid) kondenzálunk, majd az eszter-csoportot lehasítjuk. Karbodiimidek helyett kondenzálószerként oxazoliumsókat (pl. N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfonátot) is alkalmazhatunk.
Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint egy (III) általános képletű vegyület sóját (pl. egy trialkilammónium-sót mint pl. trietilammónium-sót) egy (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes funkcionális származékával (pl. egy fentiekben tárgyalt származékával) reagáltatunk iners oldószerben (pl. egy fent említett oldószerben).
Eljárásunk további foganatosítási módja szerint egy (IV) általános képletű karbonsav savhalogenidjét (pl. előnyösen savkloridját) reagál· ltjuk a (III) általános képletű
183 089 aminnal. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. vizes alkálifémhidroxidok előnyösen nátriumhidroxid; alkálifémkarbonát, pl. káliumkarbonát vagy kis szénatomszámú alkil-amin, pl. trietilamin) jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen vizet vagy víznek iners szerves oldószerekkel (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) képezett elegyét alkalmazhatjuk.
Reakcióközegként továbbá aprotikus szerves oldószereket (pl. dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy hexametilfoszforsavtriamid) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületek szilil-származékainak felhasználása esetén vízmentes közegben dolgozunk.
A (III) általános képletű 7-amino-vegyületek és a (IV) általános képletű karbonsavak vagy reakcióképes funkcionális származékaik reakcióját célszerűen kb. —40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0-10 °C-on végezhetjük el.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint egy (II) általános képletű kiindulási anyagban levő R1 védő-csoportot lehasítunk. A savas hidrolízissel lehasítható védőcsoportot. előnyösen adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak segítségével hasíthatjuk le. E célra a hangyasav és a trifluorecetsav különösen előnyösnek bizonyult. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk (pl. 0—40 °C-on). A lúgosán lehasítható védő-csóportokat általában híg vizes lúggal 0-30 °C-os hőmérsékleten távolíthatjuk el. A klór-acetil-, bróm-acetil- és jód-acetil védő-csoportokat tiokarbamiddal savas, semleges vagy lúgos közegben kb. 0—30 °C-os hőmérsékleten hasíthatjuk le. Eljárásunk során a védő-csoportot hidrogenolitikus úton (pl. benzilcsoport esetében) nem hasíthatjuk le, minthogy ez esetben az oxim-csoport aminocsoporttá redukálódna.
A fenti eljárás elvégzése után a reakciótermékben jelenlevő karboxil-védő-csoportot kívánt esetben lehasíthatjuk. A szilil-védő-csoportokat (szilil-észterek) vizes kezeléssel különösen könnyen lehasíthatjuk. A kis szénatomszámú alkalnoiloxialkil-, alkoxikarboniloxialkil-, laktonil-, alkoximetil- és alkanoilaminometil-észtereket előnyösen enzimes úton egy megfelelő észterázzal (kb. 20-40 °C-on) hasíthatjuk le. A só alakjában védett karboxilcsoportok (pl. trietilaminnal képezett sók) felszabadítását savas kezeléssel (előnyösen sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy citromsavval) végezhetjük el.
A karboxilcsoporton levő védő-csoportot az R1 védőcsoport lehasításánál ismertetett módon távolíthatjuk el·
Az (I) általános képletű kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-észtereket (R jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoport) oly módon állíthatjuk elő, hogy egy kapott (I) általános képletű karbonsavat (Rjelentése hidrogénatom) a kívánt észter-csoportot tartalmazó halogeniddel (előnyösen a megfelelő jodiddal) reagáltatjuk. A reakciót valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxid vagy -karbonát vagy szerves amin, pl. trietilamin) segítségével gyorsíthatjuk.
Az X helyén 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben levő enol-csoportot ekkor a megfelelő (1) általános képletű éter képződése közben éterézzük (az (I) általános képletben mindkét R kis szénatomszámú alkalniloxialkil-csoportot jelent). A reakciót előnyösen a megfelelő halogenid feleslegben vett mennyiségével végezhetjük el.
Az észterezést és az éterezést előnyösen iners szerves oldószerben (pl. dimetilacetamid, hexametilfoszforsavtriamid, dimetilszulfoxid vagy előnyösen dimetilformamid) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet előnyösen kb. 0-40 °C lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak és hidrátjainak, valamint a sók hidrátjainak előállítását önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű megfelelő bázissal reagáltatjuk célszerűen oldószeres közegben (pl. víz vagy szerves oldószerek, pl. etanol, metanol, aceton stb.). Két ekvivalens bázis felhasználásakor X helyén 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (tautomer enol-forma) esetében di-só keletkezik. A sóképzés hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót általában szobahőmérsékleten végezhetjük el, azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten (kb. 0-50 °C-on) is dolgozhatunk.
A hidrátok a vegyületek előállítása során általában automatikusan képződnek vagy pedig a vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai révén jöhetnek létre. A hidrátok célzott előállítása esetén oly módon járhatunk el, hogy egy teljesen vagy részben vízmentes terméket [(I) általános képletű vegyületet vagy sóját] nedves atmoszféra hatásának tesszük ki mintegy 10-40 °C hőmérsékleten.
A (III) általános képletű 7-amino-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése kilépő csoport) valamely (VI) általános képletű tiollal reagáltatunk (mely képletben X jelentése a fent megadott).
Az Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom), aciloxi-csoport (pl. kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, mint pl. acetoxi-csoport) kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport (pl. meziloxi- vagy toziloxi-csopo vagy szido-csoport lehet.
A (VII) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű tiolok reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el, így pl- mintegy 40-80 °C-os hőmérsékleten célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten - vízben vagy mintegy 6 és 7 közötti - előnyösen 6,5 — pH-jú pufferben dolgozhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek szín- és anti-izomerjeit tartalmazó keveréket önmagukban ismert módszerekkel (pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel megfelelő oldószer-elegyek felhasználásával) a megfelelő szín- és anti-izomerekre szétválaszthatjuk.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik, valamint e vegyületek hidrátjai antibiotikus, különösen baktericid hatással rendelkeznek. E vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal (beleértve különböző β-laktamáz-képző Staphylococcusokat és különböző β- laktamáz -képző Gram-negatív baktériumokat, mint pl. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzáé, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus és Klebsiella-fajok) szemben széles hatásspektrummal rendelkeznek.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, sóikat és e vegyületek hidrátjait fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. Felnőtteknél a napi dózis kb. 0,1-2 g. Az (I) általános képletű vegyületeket
-3183 089 tartalmazó készítmények parenterális adagolásra különösen alkalmasak.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek antimikróbás hatását az alábbi teszttel igazoljuk. Teszt-vegyületként az (I) általános képletű vegyületek alábbi előnyös képviselőit alkalmazzuk:
A-vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)- 2 -(Z -metoxi-imino)-acetamido]-3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2 -metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil } -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2.0]okt-2-én-2-karbonsav..
B-vegyület: (6R,7R)-7- {2-[2-(2-klóracetamido)4-tiazolil]-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido} -3- {[(2,5 - dihidro-6-hidroxi-2-metil-.5-oxo-asz-triazin-3-il)- tio ] - metil }-8 oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav.
Az in vitro aktivitást a minimális gátlási koncentráció formájában (Mg/ml) fejezzük ki.
A B
Haemophitus influenzáé 1. törzs 0,08 1,2
2. törzs 0,005 0,3
3. törzs 0,005 0,16
4. törzs 0,005 0,16
5. törzs 0,0025 0,08
6. törzs 0,0025 0,16
7. törzs 0,0025 0,16
Klebsiella pneumoniae 1,2 10
Escherichia coli 1. törzs 0,02 0,16
2. törzs 0,6 5
Pioteus mirabilis 1. törzs < 0,01 0,08
2. törzs < 0,01 0,16
Proteus vulgáris < 0,01 0,16
Pioteus rettgerl < 0,01 0,16
Staphylococcus aureus ATCC 6538 törzs Penicillin- rezisztens 2,5 2,5,
törzs 2,5 5
PseudOmonas aeruginosa 1. törzs 0,3 1,2
2. törzs 10 > 80
3.törzs 2,5 40
4. törzs 5 80
5. törzs 5 80
6. törzs 10 80
7. törzs 5 80
Serratia marcejcens 0,08 2,5
Az in vivő aktivitást a következőképpen határozzuk meg:
5-5 egérből álló csoportok állatait Escherichia coli vizes szuszpenziójával intraperitoneálisan megfertőzzük. A teszt-vegyületet fiziológiás konyhasó-oldatban a fertőzés után háromszor - azaz 1 órával, 2,5 órával és 4 órával - szubkután adagoljuk. A túlélő állatok számát a 4. napon határozzuk meg. Különböző dózisokat alkalmazunk és a kísérleti állatok 50 %-ának túlélését biztosító dózist (CD50 mg/kg) interpolálással meghatározzuk.
Teszt-vegyület
CD50, mg/kg <0,005 0,16
Toxicitás
Teszt-ve®ület A ' B
LDsó, mg/kg i.v. s.c. p.o. 250 500 >4000 >5000 250-500 2000-4000 >5000
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves va® szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó ®ó®ászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, anesztetikumok va® pufferek), továbbá gyó®ászatilag értékes további komponenseket tartalmazhatnak.
Az (1) általános képletű ve®ületek és sóik, valamint hidrátjaik előnyösen parenterálisan alkalmazhatók, éspedig különösen előnyösen szokásos ágensekkel (pl. víz vagy izotóniás nátriumklorid-oldat) felhígítható liofilizátumok va® szárazporampullák alakjában. Az R helyén kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű ve®ületeket és sóikat, valamint hidrátjaikat enterálisan is adagolhatjuk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
4C 1- példa (6R, 7R) -7- [2- (2-amino- 4 -tiazolil) -2- (Z-metoxi-imino)-acetamido] -3 {[(2,5-dihidro -6- hidroxi -2-metil-5-oxo-azs-triazin-3-il)-tio] -metil } -8-oxo -5- tia -1- aza45 -biciklo [4.2.0.] okt -2- én -2- karbonsav-dinátriumsó előállítása.
15,3 g (6R,7R)-7- {2-[2-(2-klóracetamido)4-tiazoíiIj-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido} - 3 - { [(2,5-dihidro -6-hidroxi-2-metil-5-oxp-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -8-oxo50 -5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0.] okt-2-én-2-karbonsavat (I. frakció, lásd az alábbiakban) és 5 g tiokarbamidot 150 ml vízben szuszpendálunk. A pH-t nitrogén-atmoszférában telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8 és 7,0 közötti értékre állítjuk be, mikoris narancssárga oldat kép55 ződik. A reakció-oldat pH-ját autotitrátor segítségével nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 6 órán át
6,8 értéken tartjuk. Ezután 2,5 g tiokarbamidot adunk hozzá és az oldatot további 3 órán át keverjük, miközben a pH-t telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat hoz60 záadásával 6,8 értéken tartjuk. A vörös oldatot egy éjjelen át hűtőszekrényben állni ha®juk; ekkor az oldat színe sötétebb lesz. Az oldat pH-ját 100 %-oshan®asav hozzáadásával 2,0-2,5 értékre állítjuk be. A kiváló anyagot leszűrjük és 100 ml 10 %-os hangyasavval mossuk. 65 Az anyalúgot elöntjük. A leszűrt barnás színű anyagot
-4183 ιΐ89
200 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-t trietilaininnal 7-re állítjuk be. A kapott barna oldatot 2 g aktívszénnel 30 percen át keveijük, a szenet leszűijük és a még mindig barnásszínű szűrletet erős keverés közben 100 %-os hangyasawal pH = 3,5 értékre állítjuk be. A kiváló anyagot szűrjük, 50 ml 10 %-os hangyasawal mossuk és elöntjük. A sötétsárga szűrletet 100 %-os hangyasavval pH = 22,5 értékre savanyítjuk. A kiváló anyagot (6,0 g) szűrjük, jeges vizzel mossuk és szárítjuk. A kapott cefalosporinsavat dinátríumsóvá történő átalakítás céljából 40 ml aceton és 40 ml víz elegyében szuszpendáljuk és 20 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó oldattal elegyítjük. A képződő narancssárga színű oldathoz 50 ml acetont adunk. A kiváló barna gyantás anyagot leszűijük. A sárgás szűrletet 30 percen át keverjük, mikoris a dinátriumsó kikristályosodik. Az elegyhez részletekben 50 ml acetont adunk és. egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kristályos anyagot szűqük, egymásután 85:15 arányú aceton-víz eleggyel, tiszta acetonnal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Barnás kristályok alakjában 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. [α]2β = = —(44° (c = 0,5 %, víz). A magrezonancia spektrum és a mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A cím szerinti vegyület 3,5 mól vizet tartalmaz.
A fenti cefalosporin-származék Ή-NMR adatait az alábbiakban ismertetjük.
A δ-értékeket ppm-ben adjuk meg; s = szingulett; d = dublett; t = triplett; q =»= quartett; m = multiplett; sz = széles;
a multiplicitás mellett a protonszámot tüntetjük fel; az oldószert zárójelben adjuk meg.
(D2O): kb. 3,58 (2-CH2) (AB-q,2), 3,62 (NCH3) (s, 3), 3,98 (0CH3) (s, 3), 4,22 (3-CH2), (AB-q, 2), 5,20 (H-6) (d, 1). 5,77 (H-7) (d, 1), 6,99 (tiazol-H) (s, 1).
Mikroanalízis (C18 H ,6 N8 O7 S3 Na2 · 3,5 H2 Ο, molekulasúly 661,59) képletre számított: C%=32,68; H%=3,50; N%= 16,94;
S%= 14,54; H2O%=9,53;
talált: C%=32,89; H%=3,46; N%= 16,96;
S%= 14,54; H2O%=9,50.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-{2-[2- (2-klóracetamido) - 4-tiazolil] -2-(Z-metoxi-imino)-acetamido} -3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
22,24 g 2-(2-klór-acetamido)-tiazol-4-il(-2-)Z-metoxi-imino)-esetsavat 240 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 13,39 ml trietilamint adunk. A képződő világossárga oldatot 0-5 °C-ra hűtjük és 16,72 g foszforpentakloriddal elegyítjük, 5 percen át 0 5 °C-on, majd 20 percen keresztül hűtés nélkül keverjük. A sárga oldatot vákuumban 35 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot n-heptánnal kétszer kirázzuk, majd a n-heptánt dekantáljuk. A gyantaszerű maradékot 240 ml tetrahidrofuránnal kezeljük és az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A sárga szűrlet a kívánt savkloridot tartalmazza.
g (7R) - 7 - amino-3-dezacetoxi-3-[(2,5-dihidro-6-hidroxi- 2 -metiI-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsavat 300 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz nitrogén-atmoszférában autotitrátor segítségével addig csepegtetünk 2 n nátriumhidroxid-oldatot, míg 8-as pH jű barnásvörös oldat keletkezik. Az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük és a fenti savklorid tetrahidrofurános oldatával 15 perc alatt cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át 25 °C-on keverjük. Az acilező-elegy pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával állandóan 8-as értéken tartjuk. A gyakorlatilag fekete színű oldatból a tetrahidrofuránt vákuumban 40 °C-on ledesztilláljuk. Ezután 100 ml 2 n kénsavat adunk hozzá. A kiváló anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és jól leszívatjuk. A nedves barna terméket 1,5 liter acetonban oldjuk. A sötét színű oldatból a jelenlevő kevés sötét oldhatatlan anyagot Hyflo-n történő átszűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez szenet adunk, 30 percen át keverjük, majd Hyflo-n átszűrjük. A narancsvörös színű szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban betöményítjük és etilacetáttal bepároljuk. A kiváló fekete gyantát leszűrjük és kidobjuk. A kétfázisú víztartalmú szűrletet benzollal 40 °C-on azeotrop elegy képződése közben háromszor ledesztilláljuk. A kiváló 22 g dragpos-barnás, porszerű anyagot szűrjük és vákuumban 40 C-on szárítjuk. A kapott terméket 2X1 liter acetonnal keveijük, a visszamaradó barna gyantát kidobjuk. Az egyesített narancsszínű acetonos extraktumokat vákuumban 40 °C-on kb. 150 ml-re bepároljuk, majd a kiváló barna gyantát leszűrjük és kidobjuk. A szűrletet 1 liter etilacetáttal elegyítjük és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A kiváló anyagot leszűrjük, etilacetáttal és éterrel mossuk.
A kapott (6R,7R)-7-{2-[2-(2-klór-acetamido)-4-tiazolil]-2-(2-metoxi-imino)-acetamido} -3-{[(2,5-dihidro -6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -8-oxo -5-tia-l-aza-bíciklo[4.2.0.]okt-2-én-karbonsav (I..frakció) barnásszínű drappszínű amorf anyag. A kapott I. frakciót a cél-vegyület előállításához közvetlenül felhasználhatjuk.
Az etilacetátos anyalúgot vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk, éterrel hígítjuk és a kiváló anyagot leszűrjük. A kapott 3,5 g (6R,7R)-7-{ 2-[2-(2-klóracetamido)-4-tiazolil]-2- (Z-metoxi-imino) - acetamido} -3£[(2,5 -dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il) -tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2- én - 2 -karbonsav (3,5 g, II. frakció) világosdrapp amorf anyag, mely vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint valamivel tisztább, mint az I. frakció.
A dinátriumsó előállítása céljából 3,5 g II. frakciót 20 ml aceton és 11 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 7 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó oldattal elegyítjük, mikoris a dinátriumsó kikristályosodik. Ezután részletekben 25 ml avuont adunk hozzá és az elegyet mélyhűtőszekrényben 2 órán át állni hagyjuk. A kristályokat leszűijük, egymásután 25 ml jéghideg 80:20 arányú aceton-víz ceggyel, tiszta acetonnal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és finomvákuumban 40 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. Világossárga kristályok alakjában 2,9 g (6R, 7R)-7- {-2[2-(2-kIóracetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido } -3-{ [(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsav-di nátrium-sót kapunk. [ű]q = -142,7° (c = 1 %, víz). A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a fenti szerkezetnek felel meg.
-5183 089
2. példa (6R,7R) -7 -[2-(2 -amino -4 -tiazolil) -2-(metoxi-imino) -acetamido]-8-oxo-3-{[(l,4,5,6,-tetrahidro-4-metil-3,6 -dioxo - asz - triazin-3-il)-tio]-metil }-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása.
g (6R,7R)-7- { 2-[2-(2-klóracetamido)-4-taizolil]-2-(metoxi-imino)-acetamido} - 8-oxo-3-{ [(1,4,5,6-tetra hidro4-metil-5,6-díoxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsavat és 9,5 g tiokarbamidot 150 ml vízben szuszpendálunk. A reakcióelegy pH-ját nitrogén-atmoszférában kéverés közben 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8 értékre állítjuk be, mikoris narancssárga oldat keletkezik. A reakció-oldat pH-ját autotitrátor segítségével nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával állandóan 6,8 7,0 értéken tartjuk 6 órán át. A narancsszínű oldat pH-ját 100 %-os hangyasav hozzáadásával'3,5 értékre állítjuk be. A kiváló anyagot leszűijük és 100 ml 10 %-os hangyasavval mossuk. A mosott anyag jelzése „1/”. A szűrletet 100 %-os hangyasavval pH 2,5 értékre savanyítjuk, mikoris további anyag válik ki. Az elegyet 1 órán át jégfürdőn állni hagyjuk, majd a kiváló anyagot leszűrjük és kevés jegesvízzel mossuk. Ennek az anyagnak a jelzése „I. frakció”. A narancs-barna színű „1/” jelzésű anyagot 250 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, majd a képződő narancs-barna színű oldat pH-ját 100 %-os hangyasavval 3,5 értékre állítjuk be. A kiváló anyagot szűrjük és kidobjuk. A szűrlet pH-ját 100 %-os hangyasawal 2,5-re állítjuk be, mikoris újabb anyag válik ki. Az elegyet jégfürdőn 1 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló anyagot leszűrjük és kevés jegesvízzel mossuk. Ezen anyag jélzése „11. frakció”. Az I. frakciót és a II. frakciót együtt 500 ml etanolban szuszpendáljuk és forgóbepárlón a vizet eltávolítjuk. Ezután étert adunk hozzá, a kiváló anyagot leszűrjük és egymásután éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. Sárgás szilárd anyag alakjában 7,0 g cint szerinti vegyületet kapunk (jelzés „A”).
Az I. és II. frakció anyalúgjait és mosófolyadékait 1,7 literről kb. 250 ml-re bepároljuk, a pH-t 100%-os hangyasawal 2,5 értékre állítjuk be, az oldatot egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kikristályosodó anyagot leszűijük és kevés vízzel mossuk. A mosott anyagot etanollal azeotropizáljuk. 4,3 g szilárd, gyakorla-. tilag színtelen cím szerinti vegyületet kapunk (jelzése „B”). Ez a termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint tisztább, mint az A-anyag.
Tisztább cím szerinti vegyület előállítása céljából a B-anyagot 150 ml metanolban szuszpendáljuk és kévévé' közben 10 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsi, oldattal elegyítjük. Minthogy 10 perc múlva oldal keh i kezik, melyet 100 ml etanollal elegyítünk. Az elegyet va kuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. Etanol hozzáadása után az amorf nátriumsó kiválik, melyet leszűrünk, egymásután etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és 24 órán át 40 °C-on finom vákuumban szárítunk. Gyakorlatilag színtelen amorf por alakjában 3,1 g cím szerinti vegyületet kapjuk; [α]2β = —42,9° (c=l %, víz).
A cím szerinti vegyület magrezonanciaspektrum alapján a Z- és E-izomerek 90:10 arányú keverékéből áll. A mikroanalízis a fent megadott szerkezetnek felel meg.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- {2-[26
-(2 -klóracetamido)-4-tiazolil]-2-(metoxi-imino)-acetami do}-8-oxo-3-{[(l,4,5,6-tetrahidro4-metil-5,6-dioxo-asz- triazin-3 -il)-tío]-metil} -5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
44g(7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-[(l ,4,5,6-tetrahidro4 -metil -5,6 -dioxo-asz-triazin-3-il)-tÍo]-cefalosporánsavat 600 ml víz és 300 fnl tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját nitrogén-atmoszférában autotitrátor segítségével 2 n nátriumhidroxid becsepegtetésével 7,8-ra állítjuk be. A képződő barna oldatot 0 -5 °C-ra hűtjük,majd 15 perc alatt 2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(Z-metoxi-imino)-acetilklorid tetrahidrafurános oldatával cseppenként elegyítjük (a savkloridot az 1. példában leírt módszerrel 44,5 g megfelelő karbonsavból állítjuk elő). A reakcióelegyet 2,5 órán át 25 °C-on
8-as pH-értéken keverjük. Az acilező-elegy pH-ját autotitrátor segítségével 2 n nátrimhidroxid-oldat hozzáadásával 7,8-8 értéken tartjuk. A sötét színű oldatból a tetrahidrofuránt vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. Az oldatot vízzel 2 literre hígítjuk. A pH-t 2 n kénsawal 2-re állítjuk be. A kiváló anyagot leszűrjük, 1 liter vízzel mossuk és vákuumban 40 °C-on 2 napon át szárítjuk. A kapott 60 g nyers terméket tisztítás céljából 100 ml víz és 300 ml aceton elegyében oldjuk. Á sötét színű oldatot acetonnal 2 literre hígítjuk. A kiváló sötét színű anyagot leszűrjük és kidobjuk. A szűrletet 1 liter etilacetáttal elegyítjük és vákuumban 40 °C-on 1 liter oldószert ledesztillálunk. Az oldatot 2 liter etilacetáttal hígítjuk. A kiváló drappos-barna anyagot kidobjuk. A szűrletet vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kikristályosodó savat leszűrjük. A kapott savat átkristályosítás céljából 800 ml metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és feloldjuk. Az oldatot 25 °C-ra hűtjük és a kevés narancsszínű anyagot leszűrjük. A sárga szürletet 1,5 órán át jégfürdőn keverjük, majd a kristályosán kiváló savat leszűrjük, metanollal és alacsony forráspontú petroléterrel egymásután mossuk és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. Drapp kristályok alakjában a kívánt kiindulási anyagot kapjuk, hozam 19,5 g. A termék magrezonanciaspektruma alapján a Z- és E-izomerek 75:25 arányú keverékéből áll, [a]g = -127,9° (c=l %, dimetilformamid).
3. példa (6 R ,7R)-7 -[ 2-(2 - Amino4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3- { [(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloiíoxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsav-pivaloiloximetil-észter előállítása.
1,85 g, az 1. példa szerint fkíállított cetalosporin-dinátriumsót 50 ml dimetilfornramidban szuszpendálunk és nitrogén-atmoszférában 0 5 C-on ! ς s pi iloiloximetiljodiddal elegyítjük. A reaktíoekay· i 10 percen .ít 0 5 °C-on keveijük, majd 500 mi etiiaceiátha öntjük. Al elegyet vízzel háromszor, 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd ismét vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 35 °C-on erősen bepároljuk. Éter hozzáadásakor a cím szerinti amorf vegyület válik ki, melyet leszűrünk, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és finom vákuumban 25 °C-on egy éjjelen át szárítunk. Drapp amorf por alakjában 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék magrezonanciaspektruma és mikroinalízise a fent megadott szerkezetnek felel meg.
-6183 089
4. példa
Intramuszkuláys adagolásra alkalmas szárazampulla készítése:
g(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imi- g no)-acetamido]-3- {[(2,5 -dihidro-6-hidroxi-2-metil-5 -oxo - asz - triazin - 3 - il)-tio]-metil } -8-oxo-5-tia-l-aza-biriklo [4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsóból önmagában ismert módon liofilizátumot készítünk, melyet ampullába töltünk. Beadás előtt a liofilizátumot 2,5 ml 2 %-os 1Q vizes lidokain-hidroklorid-oldattal elegyítjük.
5. példa önmagában ismert módon az alábbi összetételű zselatin-kapszulát készítünk:
Komponens
Metilén-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3 - {[(2,5-díhidro-2-metil -5-oxo -6-[(pivaloiloxi)-metoxi]-asz-triazin-3il)-tio]-rnetil ) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én-2-karboxilátpivalát
Luviskol '(vízoldható polivinilpirrolidon)
Mannit
Talkum
Magnéziumsztearát
Mennyiség
500 mg mg 20 mg 15 mg mg 557 mg

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű új cef-3-em-4-kar- 40 bonsav-származékok (mely képletben X jelentése 1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy valamely 2,5 -dihidro-6-OR-2-metil-5 -oxo-asz-triazin-3 -ilcsoport és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoport), továbbá sóik, valamint 45 az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben X jelentése a fent megadott; R1 jelentése könnyen lehasítható védő-csoport és a karboxilcsoport védett alakban is jelen 50 lehet) az R* védő-csoportot lehasítjuk, a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot is lehasítjuk, kívánt esetben egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanoiloxialkilhalogeniddel reagáltatunk vagy kívánt eset- 55 ben egy (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá vagy egy só hidrátjává alakítunk, és egy adott esetben keletkezett szin/anti-izomer-keveréket szokásos mó. dón szétválasztunk.
    (Elsőbbség: 1978. május 30.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy R1 helyén klór-acetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat tiokarbamiddal reagáltatunk.
    (Elsőbbség: 1978. május 30.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja szin-izomer formában levő (I) általános képletű vegyületek vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó (I) általános képletű izomer-keverékek előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megadott konfigurációjú (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk vagy egy kapott szin/anti-izomer-keveréket szokásos módon szétválasztunk. (Elsőbbség: 1978. május 30.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-ímino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsav és sói, valamint e vegyület vagy sói hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1978. május 30.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja metilén-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3- { [(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloiloxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil } -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát, ezen észter sói, valamint az észter és sói hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metíl-5-oxo- asz - triazin - 3 - il)-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsavat - előnyösen dinátriumsó alakjában — egy pivaloiloximetilhalogeniddel — előnyösen a jodiddal - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott terméket sóvá vagy hidráttá vagy a só hidrátjává alakítjuk.
    (Elsőbbség 1979. március 8.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint: eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben X és R jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy sóját vagy hidrátját vagy egy só hidrátját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbség: 1978. május 30.)
HU79HO2154A 1978-05-30 1979-05-28 Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives HU183089B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH588278A CH641468A5 (de) 1978-05-30 1978-05-30 Cephemderivate.
CH224879 1979-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183089B true HU183089B (en) 1984-04-28

Family

ID=25689901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79HO2154A HU183089B (en) 1978-05-30 1979-05-28 Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives

Country Status (40)

Country Link
EP (2) EP0005830B1 (hu)
JP (2) JPS54157596A (hu)
AT (3) AT367764B (hu)
BG (1) BG50163A3 (hu)
BR (1) BR7903368A (hu)
CA (1) CA1141373A (hu)
CS (1) CS219254B2 (hu)
CU (1) CU35088A (hu)
CY (1) CY1182A (hu)
DD (1) DD143911A5 (hu)
DE (4) DE2963720D1 (hu)
DK (1) DK149282C (hu)
EG (1) EG14153A (hu)
ES (2) ES480990A1 (hu)
FI (1) FI65434C (hu)
FR (2) FR2427337A1 (hu)
GB (2) GB2099418B (hu)
GR (1) GR72242B (hu)
HK (1) HK31383A (hu)
HU (1) HU183089B (hu)
IE (1) IE49047B1 (hu)
IL (1) IL57392A (hu)
IS (1) IS1203B6 (hu)
IT (1) IT1121517B (hu)
KE (1) KE3268A (hu)
LU (1) LU81325A1 (hu)
MC (1) MC1259A1 (hu)
MT (1) MTP845B (hu)
MY (1) MY8400127A (hu)
NL (1) NL7904083A (hu)
NO (1) NO159797C (hu)
NZ (1) NZ190532A (hu)
OA (1) OA06263A (hu)
PH (1) PH15148A (hu)
PL (1) PL122458B1 (hu)
PT (1) PT69698A (hu)
RO (1) RO77560A (hu)
SE (1) SE437522B (hu)
SG (1) SG10483G (hu)
YU (3) YU42485B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI67385C (fi) * 1979-11-21 1985-03-11 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat
US4349672A (en) * 1979-11-29 1982-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives
CA1154009A (en) * 1980-03-25 1983-09-20 Roland Reiner Cephalosporin derivatives
NZ196552A (en) * 1980-03-25 1984-07-06 Hoffmann La Roche Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;intermediate cephalosporins
GR75706B (hu) * 1980-06-30 1984-08-02 Sanofi Sa
US4308267A (en) 1980-07-03 1981-12-29 Smithkline Corporation 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins
DK379581A (da) * 1980-10-06 1982-04-07 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater
FR2494278A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent
EP0058250A3 (de) * 1981-02-17 1983-08-17 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate
EP0185220A3 (de) * 1984-12-19 1987-09-02 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen
CA1296012C (en) 1986-03-19 1992-02-18 Susumu Nakagawa 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives
RU2021274C1 (ru) 1991-05-17 1994-10-15 Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина
KR950014571B1 (ko) * 1991-11-18 1995-12-08 제일제당주식회사 세펨 유도체의 제조방법
AT398764B (de) * 1992-01-28 1995-01-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat
AT399877B (de) * 1992-02-20 1995-08-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon
KR100197788B1 (ko) * 1995-06-30 1999-06-15 김충환 세펨 유도체의 제조방법
DE102011117421A1 (de) 2011-11-02 2013-05-02 Hans-Peter Gabel Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Borreliose
RU2504548C1 (ru) * 2012-09-28 2014-01-20 Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH609989A5 (en) * 1974-06-21 1979-03-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of acyl derivatives
CA1100129A (en) * 1974-08-02 1981-04-28 William H.W. Lunn Cephalosporin compounds
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
GR63088B (en) 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
JPS5329936A (en) * 1976-08-31 1978-03-20 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic composition
NL7805715A (nl) * 1977-06-03 1978-12-05 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten.
US4200745A (en) * 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
MTP845B (en) 1980-07-21
CA1141373A (en) 1983-02-15
YU123379A (en) 1983-04-30
EP0045525B1 (de) 1984-04-25
EG14153A (en) 1983-03-31
SG10483G (en) 1983-12-16
BR7903368A (pt) 1979-12-11
GB2022090B (en) 1982-12-15
YU74485A (en) 1987-12-31
JPS613795B2 (hu) 1986-02-04
RO77560A (ro) 1982-04-12
IS2490A7 (is) 1979-12-01
ATE1586T1 (de) 1982-10-15
EP0005830A1 (de) 1979-12-12
OA06263A (fr) 1981-06-30
DE2954159C2 (de) 1983-10-06
PL122458B1 (en) 1982-07-31
IT7923049A0 (it) 1979-05-28
NZ190532A (en) 1983-03-15
NO159797B (no) 1988-10-31
GB2099418B (en) 1983-06-02
JPS613355B2 (hu) 1986-01-31
ES480990A1 (es) 1980-08-16
JPS54157596A (en) 1979-12-12
MC1259A1 (fr) 1980-01-14
FI791703A (fi) 1979-12-01
AU4736679A (en) 1979-12-06
BG50163A3 (en) 1992-05-15
ES8101606A1 (es) 1980-12-16
DE2922036A1 (de) 1979-12-06
LU81325A1 (de) 1980-12-16
YU74585A (en) 1987-12-31
DE2922036C2 (de) 1983-02-17
EP0045525A2 (de) 1982-02-10
PL215972A1 (hu) 1980-02-11
DE2963720D1 (en) 1982-11-04
IL57392A (en) 1982-05-31
FI65434C (fi) 1984-05-10
EP0005830B1 (de) 1982-09-22
NO159797C (no) 1989-02-08
CY1182A (en) 1983-10-07
AT367764B (de) 1982-07-26
IE49047B1 (en) 1985-07-24
IT1121517B (it) 1986-04-02
KE3268A (en) 1983-05-13
ATA390479A (de) 1981-12-15
AU524230B2 (en) 1982-09-09
DK149282C (da) 1986-09-01
YU45257B (en) 1992-05-28
ES488687A0 (es) 1980-12-16
FI65434B (fi) 1984-01-31
GR72242B (hu) 1983-10-04
PH15148A (en) 1982-08-24
DK222679A (da) 1979-12-01
FR2509312A1 (fr) 1983-01-14
GB2022090A (en) 1979-12-12
IS1203B6 (is) 1986-03-24
NO791776L (no) 1979-12-03
GB2099418A (en) 1982-12-08
DD143911A5 (de) 1980-09-17
CS219254B2 (en) 1983-03-25
PT69698A (en) 1979-06-01
YU42485B (en) 1988-10-31
FR2427337A1 (fr) 1979-12-28
IL57392A0 (en) 1979-09-30
HK31383A (en) 1983-09-02
ATE7229T1 (de) 1984-05-15
SE7904682L (sv) 1979-12-01
FR2509312B1 (hu) 1984-06-29
CU35088A (en) 1982-08-24
DK149282B (da) 1986-04-21
DE2966946D1 (en) 1984-05-30
SE437522B (sv) 1985-03-04
NL7904083A (nl) 1979-12-04
JPS6016994A (ja) 1985-01-28
EP0045525A3 (en) 1982-02-17
MY8400127A (en) 1984-12-31
YU45256B (en) 1992-05-28
IE791041L (en) 1979-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183089B (en) Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
KR830000853B1 (ko) 아실 유도체의 제조방법
HU184941B (en) Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids
DE2805655A1 (de) Neue cephalosporansaeurederivate, diese verbindungen enthaltenden arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1043261A (en) Cephalosporin-type antibiotic composition
JPH0269484A (ja) 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
JPS6141517B2 (hu)
HU201948B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU182498B (en) Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid
US4810702A (en) Antibacterial agent for mammal use comprising cephalosporin derivatives as an effective ingredient
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4178443A (en) Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins
CA1104560A (en) Pyrrole cephalosporin derivatives
JPS609698B2 (ja) 経口投与用セフアロスポリン剤
JPH0161114B2 (hu)
PT90509B (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR900007184B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
HU183012B (en) Process for producing esters and ethers of cepheme carboxylic acid
JPS61178993A (ja) アシル誘導体
SI7911233A8 (sl) Postopek za pripravo derivatov cefalosporina
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
DK150600B (da) Cephalosporinderivater
SI8510744A8 (sl) Postopek za pripravo derivatov cefalosporina
SI8510745A8 (sl) Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628