KR860000852B1 - 아실 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아실 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 아실유도체의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 특히 다음 일반식( I )의 신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 염, 및 이들의 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 다음 그룹 (a) 또는 (b)를 나타내며,
Figure kpo00002
R은 수소원자 또는 가수분해가 용이한 에스테르 또는 에테르 그룹을 나타낸다.
상기그룹(b)에서 R이 수소원자를 나타내는 경우에 그룹(b)는 그룹(a)와 호변평형 상태로 존재한다.
일반식 ( I )화합물에서 R로 표시되는, 가수분해가 용이한 에스테르 그룹은 카복실 작용기상에 가수분해가 용이한 에스테르 그룹의 형태로 존재하는 R그룹을 의미한다. 통상적으로 사용할 수 있는 이러한 에스테르 그룹의 예로는 저급알카노일옥시알킬그룹(예 : 아세톡시메틸, 피발로일 옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸 그룹), 저급알콕시 카보닐옥시알킬 그룹(예 : 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 그룹), 락토닐 그룹(예 : 프탈리딜 및 티오프탈리딜 그룹), 저급 알콕시메틸 그룹(예 : 메톡시메틸그룹) 및 저급알카노일아미노메틸 그룹(예 : 아세트아미도메틸그룹)이 있다.
일반식( I )의 화합물에서 R로 표시되는 가수분해가 용이한 에테르그룹은 일반식(b)의 2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일 그룹의 에놀 작용기상에 가수분해가 용이한 에테르 형태로 존재하는 R그룹을 의미한다. 이러한 에테르 그룹으로는 상기 언급한 가수분해가 용이한 에테르 그룹과 동일한 그룹들을 사용할 수 있다. 그러므로 이러한 에테르그룹의 예로는 저급 알카노일옥시알킬 에테르(예 : 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸 에테르), 저급알콕시카보닐옥시알킬 에테르(예 : 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에테르), 락토닐 에테르(예 : 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에테르), 저급 알콕시메틸 에테르(예 : 메톡시메틸 에테르) 및 저급 알카노일아미노메틸 에테르(예 : 아세트아미도 메틸 에레르)등이 있다.
일반식( I ) 화합물의 염의 에로는 알칼리금속염(예 : 나트륨염 및 칼륨염), 암모늄염, 알칼리토금속염(예 : 칼슘염), 아민과 같은 유기염기와의 염(예 : N-에틸-피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 알킬아민 또는 디알킬아민과의 염) 및 아미노산과의 염(예 : 아르기닌 또는 리신과의 염)이 포함된다. 이러한 염은 일염 또는 이염형태일 수 있다. 2차적인 염은 화합물중 2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일 그룹의 하이드록시잔기상에서 형성될 수 있다.
일반식( I )의 화합물은 또한 유기 또는 무기산과의 부가염을 형성한다. 이러한 염의 예로는 할로겐화수소산염(예 : 염산염, 브롬화수소산염 및 요오드화 수소산염), 황산염, 질산염, 인산염 등과 같은 무기산염, 알킬설포네이트및 모노 아릴설포네이트(예 : 에탄 설포네이트, 톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트등) 및 기타 유기산염(예 : 아세테이트, 타트레이트, 말리에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트등)이 있다.
일반식( I )의 화합물 및 그의 염은 수화될 수 있다. 수화반응은 제조과정중에 일어나거나 최초의 무수생성물의 흡습성에 의해 서시히 일어날 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 세팔로스포린 유도체는 신(syn)-이성체 형태(Z형) 또는 안티(anti)-이성체 형태(E형) 또는 이들 두형태의 혼합물로 존재할 수 있다.
Figure kpo00003
신-이성체가 바람직하며, 또한 마찬가지로 신-이성체가 우세한 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 따라 제조되는 바람직한 세팔로스포린 유도체는 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z-메톡시-이미노)아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0] 옥트-2-엔-2-카복실산 및 그의 염, 및 상응하는 수화물이다.
상술한 세팔로스포린 유도체는 본 발명에 따라 다음 일반식(II)의 할라이드 또는 그의 염을 티오우레와 반응시키고, 필요하다면 생성된 일반식 (Ⅰ)의 화합물을염 또는 수화물로 또는 염을 수화물로 전환시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00004
상기식에서,
X 및 R은 전술한 바와 같고;
Y는 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(Ⅱ)의 할라이드 출발물질은 다음 일반식(Ⅲ)의 1급아민을 다음 일반식(Ⅳ)의 할로겐화 카복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서,
X 및 R은 전술한 바와 같으며, Y는 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(Ⅳ)의 할로겐화 카복실산은 촉합제(예 : N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 N,N'-이치환된 카보디이미드 또는 N,N'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-티오닐디이미다졸과 같은 아졸리드화합물)존재하에서 유리형태로 사용하거나, 산클로라이드 또는 브로마이드와 같은 산 할라이드 형태, 카본산 모노에스테르(예. 모노메틸카보네이트 또는 모노이소프로필 카보네이트)와의 산무수물과 같은 산무수물형태, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, N-하이드록시 석신이미드 에스테르 또는 N-하이드록시프탈이미드 에스테르와 같은 활성화 에스테르의 형태로 사용한다. 반응은 일반적으로 할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소), 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기용매중에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 약 -50℃ 내지 +40℃범위의 온도에서, 특히 약 -10℃ 내지 +10℃의 온도에서 수행한다.
일반식(Ⅱ)의 할라이드 출발물질은 또한 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 할로겐화하여 제조할 수도 있다.
Figure kpo00006
상기식에서,
X 및 R은 전술한 바와 같다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 전술한 일반식(Ⅲ)의 1급 아민을 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 수득할 수 있다. 이 반응은 본질적으로 일반식(Ⅲ)의 1급아민과 일반식(Ⅳ)의 할로겐화 카복실산 또는 그의 반응성 유도체와의 반응에서 이미 설명한 방법과 동일한 방법으로 수행한다.
반응 생성물 [즉, 일반식(Ⅴ)의 화합물]의 할로겐화 반응으로 일반식(Ⅱ)의 할라이드가 생성되며 할로겐화 반응은, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로에틸렌 또는 사염화탄소), 저급알칸카복실산(예 : 아세트산) 또는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠 또는 툴루엔)와 같은 불활성 유기용매중에서 상응하는 할로겐 또는 티오닐 할라이드(예 : 염소, 브롬 또는 설푸릴클로라이드)로 처리함으로써 바람직하게 수행된다. 할로겐화 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 60℃의 온도에서 수행한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 1급 아민 또는 일반식(Ⅴ)의 화합물로 부터 일반식(Ⅱ)화합물을 제조하는 방법과 일반식(Ⅴ)의 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 1급 아민으로 부터 일반식(Ⅴ) 화합물을 제조하는 방법도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따르는, 일반식(Ⅱ)의 할라이드 또는 그의 염과 티오우레아와의 반응은 저급알칸올(예 : 에탄올), 저급케톤(예 : 아세톤), 에테르(예 : 테트라 하이드로푸란 또는 디옥산), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 바람직하게 수행된다. 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 60℃범위의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 일반식(Ⅱ)의 할라이드로는 클로라이드, 브로마이드,플루오라이드 또는 요오다이드가 사용될 수 있으며,이중 클로라이드 또는 브로마이드가 바람직하다. 일반식(Ⅱ)의 유리산 또는 그의 염이 본 발명의 공정에 사용될 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 산의 염으로는, 일반식(Ⅰ)화합물의 염과 관련하여 이미 언급된 것과 동일한 염이 있다.
일반식(Ⅰ)화합물의 염 및 수화물 또는 이러한 염의 수화물은 그 자체가 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는데, 예를들어 일반식(Ⅰ)의 카복실산을, 편리하게는 물 또는 유기용매(예 : 에탄올, 메탄올, 아세톤등)와 같은 용매중에서 등량의 목적하는 염기와 반응시킨다.
2차로 등량의 염기가 사용되면 염형성반응은 존재할 수 있는 호변이성체 에놀형(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일 그룹 X)에 대해 일어나 이염(di-salt)이 형성된다. 염형성반응이 수행되는 온도는 중요한 것은 아니다. 염형성반응은 일반적으로 실온에서 수행되나 실온보다 다소 높거나 낮은 온도, 예를들면 약 0℃ 내지 +50℃범위의 온도에서 수행할 수도 있다.
수화물은 보통 제조공정중에서 자동적으로 형성되거나 최초의 무수 생성물의 흡습성에 의해 서서히 형성된다. 수화물의 제조를 조절하기 위해서는 무수 행성물(일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염)을 완전히 또는 부분적으로 습한 대기중에 (약 10℃ 내지 +40℃)노출시킬 수 있다.
수득될 수 일반식(Ⅰ) 화합물의 신/안티 혼합물은 통상의 방법, 예를들면 재결정화방법 또는 적당한 용매 또는 용매혼합물을 사용한 크로마토그라피 방법에 의해 상응하는 신 및 안티형으로 분리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염, 및 이들 화합물과 염의 수화물들은 항생물질 작용, 특히 살균작용을 나타낸다. 이들 화합물을 β-락타마제-생성 스타필로코커스 및 여러가지 β-락타마제-생성그람-음성균(예 : 슈도모나스 에루기노자, 헤모필루스 인플루엔자, 에쉐리키아 콜리, 세라티아 마르세센스 및 프로테우스 및 클렙시엘라종)등을 포함한 그람-양성 및 그람음성균에 대해 매우 광범위한 활성을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염과 이들 회합물 및 염의 수화물은 감염성질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 성인에 대한 1일 용량은 약 0.1g 내지 약 2g이며, 바람직하게는 비경구로 투여한다.
일반식(Ⅰ)화합물의 항균활성을 입증하기 위해, (6R,7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)-티오]-메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산(이하에서는 A로 표시함)에 대한 시험관내 활성(최소억제농도 ㎍/ml)을 측정한다. 결과는 다음 표에 기재하였다.
Figure kpo00007
생체내 항균활성은 다음과 같이 측정한다 :
5마리의 마우스로 구성된 그룹을 에쉐리키아 콜리아 수성 현탁액으로 복강내 감염시킨다. 시험물질은 감염후 3회(즉 1시간후, 2.5시간후 및 4시간후), 생리식염수 용액으로 하여 피하투여한다.
생존 동물의 수는 4일째 측정한다. 여러 용량을 투여하여 실험동물의 50%가 생존하는 용량(CD50, mg/kg)을 내삽법에 의해 결정한다.
Figure kpo00008
일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염 및 이들 화합물과 염의 수화물은 약제로 사용할 수 있는데, 예르들면 약학적으로 허용되는 담체물질과 함께 이들 화합물을 함유하는 약학적 제제형태로 사용할 수 있다. 담체물질로는 장내 또는 비경구투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체물질을 사용할 수 있는데, 예를들면 물, 젤라틴, 아라비아고무, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌글리콜, 석유젤리등이 있다. 약학적 제제는 고형(예 : 정제, 당의정, 좌제 또는 캅셀제)이나 액상형(예 ; 액제, 현탁제 또는 유제)으로 제조될 수 있다. 약학적 제제는 멸균할 수 있고/있거나 또는 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염류, 마취제 도는 완충제 등의 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유효한 물질을 함유할 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염 및 이들 화합물 및 염의 수화물들은 바람직하게 비경구로 투여되며, 비경구투여를 위해서는 물이나 등장식염용액등의 통상적인 희석제로 희석할 수 있는 동결 건조물 또는 건조 분말로서 제형화하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 가수분해가 용이한 에스테르 또는 에테르 및 그의 염과 이러한 염의 수화물은 장내 투여할 수도 있다.
다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이다.
[실시예 1]
28.8g의 (6R,7R)-7-[4-브로모-2-[(Z)-메톡시이미노]-아세토아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0] 옥트-2-엔-2-카복실산을 400ml의 무수 에탄올에 용해시킨다. 생성된 용액을 7.6g의 티오우레아로 처리한다. 15 내지 20분간 25℃에서 교반한 후, 생성물은 오렌지색 용액으로부터 브롬화 수소산염의 형태로 결정화하기 시작한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 브롬화수소산염을 흡인 여과하고 200ml의 알콜 및 200ml의 저비점 석유 에테르로 연속해서 세척하고 고진공하, 35℃ 내지 40℃에서 밤새 건조시킨다. 이렇게하여 22g의 거의 무색인 브롬화수소산염을 수득한다. 생성물을 15.7g의 나트륨 아세테이트3수화물과 함께 110ml의 물과 110ml의 아세톤 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액을 약간 혼탁될때 까지 140ml의 아세톤을 가한다. 잠시후 생성물은 결정화하기 시작한다.
혼합물을 30분간 교반하고 180ml의 아세톤을 추가로 30분에 걸쳐 적가하여 결정화를 완결시킨다. 생성물을 흡인여과하여 250ml의 85% 수성 아세톤, 250ml의 아세톤 및 250ml의 저비점 석유에테르로 연속 세척하고 최종적으로 진공중, 25℃에서 건조시킨다. 이렇게하여, 거의 무색인(6R,7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오]-메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산의 2나트륨염 19.6g(이론치의 59.3%)을 수득하고 물/아세톤으로 부터 재결정화시킨다.
이렇게하여,
Figure kpo00009
=-150.8°(C=1, 물중)인 순수한 물질 17.3g(이론치의 52.3%)을 수득한다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)
(δ-ppm값, s=단일선, d=이중선, q=사중선, b=ㄹ브로드; J=결합항수(Hz), 괄호안을 양자수); 3.47
(N-CH3)(s)(3), 3.49(2-CH2)(AB-q/중심값; Jgem=∼18Hz)(2),3.85 [
Figure kpo00010
, (Z)] (s)(3), 4.37(3-CH2-S)(AB-q/중심값; Jgem=12.5Hz)(2),5.04(H-6)(d, JH-6,H-7=4.5Hz)(1),5.59(H-7), (q, JH-7,NH 8Hz, JH-7,H-6=4.5Hz)(1),6.75(티아졸릴-H)(s)(1),7.29(-NH2)(b)(2), 9.52(-CO-NH-), (d, JNH,H-7=8Hz)(1).
출발물질로 사용되는 (6R,7R)-7-[4-브로모-2-(Z)-메톡시이미노]-아세토아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0] 옥트-2-엔-2-카복실산은 다음과 같이 제조할 수 있다.
592.1g의 아세토아세트산 3급부틸에스테르를 560ml의 빙초산에 용해시킨다. 생성된 용액에 5°내지 10℃에서 655ml 물중의 290.6g의 아질산나트륨 용액을 2.5사간에 걸쳐 적가한다. 생성된 황색현탁액을 20℃에서 30분간 교반하고 940ml의 물로 처리하여 2시간동안 더 교반한다.
혼합물을 900ml의 물 및 900g의 얼음으로 처리하고 교반용기중에서, 매회 1ℓ씩의 에킬아세테이트로 3회 추출한다. 에텔아세테이트추출물을 합하여 매회 1ℓ씩의 물로 3회 세척한 후, 5ℓ의 물로 처리하고 탄산수소나트륨을 가해 pH6.8로 조정한다.
수층을 분리한 후, 물로 1회 세척한다. 그후, 에틸아세테이트용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중, 40℃에서 증발시킨다. 이렇게 하여 황색오일 형태의 (Z)-2-하이드록시이미노-3-옥소부티르산 3급부틸 에스테르를 수득하고 이를 고진공중, 40℃에서 9시간동안 더 건조시킨다. 생성물의 수율은 626.65g(이론치의 89.2%)이다.
626.65g의 (Z)-2-하이드록시이미노-3-옥소부티르산 3급부틸 에스테르를 2.86ℓ의 아세톤에 용해시킨다. 생성된 용액을 5℃로 냉각시키고 703.5g의 탄산칼륨으로 소량씩 처리한다. 생성된 황색현탁액에 냉각하지 않으면서 322ml의 디메틸설페이트를 1시간에 걸쳐 적가하며, 이때 혼합물의 온도는 25℃이상으로 상승하지 않아야 한다. 밝은 베이지색 현탁액을 출발물질이 박층크로마토그라피에 의해 더이상 검출되지 않을때까지 약 4시간동안 20°내지 25℃에서 교반한다. 그후, 혼합물을 7ℓ의 물에 붓고 매회 1ℓ씩의 에틸아세테이트로 3회 추출한다.
에틸아세테이트 추출물을 합하여 매회 1ℓ씩의 물로 3회 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중, 40℃에서 증발시킨다. 잔류황색오일을 고진공중, 40℃에서 6시간동안 더 건조시키고 계속해서 증류시킨다. 비점 57°/0.02mmHg인 황색오일 형태로 577g(이론치의 85.6%)의 (Z)-2-메톡시이미노-3-옥소부티르산 3급부틸 에스테르를 수득한다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3)
(δ-ppm값 s=단일선, 괄호안을 양자수) :
1.55[-C(CH3)3] (s)(9),2.36(CH3-CO)(s)(3), 4.01[
Figure kpo00011
, (Z)](s)(3).
86g의 (Z)-2-메톡시이미노-3-옥소부티르산 3급-부틸에스테르를 400ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 용액을 25℃에서 1시간 방치한 후, 진공중 35℃에서 증발시킨다. 오일상 잔류물을 에테르/석유에테르로부터 결정화한다. 융점 80°내지 85℃인 황식수용성 (Z)-2-메톡시이미노-3-옥소부티르산 50g(이론치의 80.6%)을 수득한다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3)
(δ-ppm값 s=단일선, 괄호안은 양자수) : 2.43(CH3-CO)(3), 4.14[
Figure kpo00012
, (Z)](s)(3), 10.47(OH)(s)(1).
145g (Z)-2-메톡시이미노-3-옥소부티르산을 1000ml의 알콜 및 수분을 함유치 않은 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 용액에 빙초산중의 30% 브롬화수소산 10ml를 가한다. 그후, 112.5ml 디크로로메탄중의 37.5ml의 브롬용액을 약 2시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물의 온도는 약간 냉각하여 20°내지 25℃로 유지시킨다. 혼합물에 질소가스를 심하게 불어넣어서 브롬화수소를 제거한다. 계속해서 250g의 얼음, 250ml의 물 및 2ℓ 에테르를 차례로 가한다. 수층을 분리하여 버린다. 유기층을 250ml의 물 및 250ml의 포화염화나트륨 용액으로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 이렇게하여 사염화탄소로부터 결정화되는 170g의 갈색오일을 수득한다. 100g(이론치의 44.6%)의 거의 무색인 (Z)-4-브로모-메톡시이미노-3-옥소부티르산을 수득한다.
1H-NMR 스펙트럼(CDDl3)
(δ-ppm값, s=단일선, 괄호안은 양자수) : 4.24[
Figure kpo00013
, (Z)](s)(3), 4.41(-CH2-)(s)(2), 11.00(OH)(s)(1).
37.1g의 (7R)-7-아미노-3-데스아세톡시-3-[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오]-세팔로스포란산을 800ml의 에틸아세테이트에 현탁시키고 100ml의 N,O-비스(트리메틸실렌)-아세트아미드로 처리한다.
혼합물을 습기를 배제하면서 25℃에서 30분간 교반하여 담황색 용액을 시킨다. 생성된 용액을 -10℃로 냉각시키고, 알콜과 수분을 함유하지 않은 디클로로메탄 300ml중의 22.4g의 (Z)-4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소부티르산과 20.8g의 오염화인으로부터 8°내지 10℃에서 제조된 (Z)-4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소부티르산 클로라이드의 용액에 -10℃ 내지 0℃에서 30분에 걸쳐 적가한다.
혼합물을 0°내지 5℃에서 30분간 및 25℃에서 1시간 교반한다. 1ℓ의 에틸아세테이트 및 500ml의 물을 교반하며 가한다. 수층 및 수지상 중간체층은 버린다. 유기층을 매회 500ml씩의 물로 6회 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공중 40℃에서 용적이 200ml가 되도록 농축시킨다.
오렌지색 농축물을 교반하면서 1.8ℓ의 에테르에 적가하면 생성물을 무정형으로 분리된다. 생성물을 흡인 여과하고 1ℓ의 에테르 및 1ℓ의 저비점 석유에테르로 연속 세척하여 진공중, 35℃에서 밤새 건조시킨다.
Figure kpo00014
=-223.1°(C=1, 메탄올)인 베이지색 무정형 생성물의 형태로 37.2g(이론치의 64.4%)의 (6R,7R)-7-[4-브로모-2-[(Z)-메톡시이미노]아세토아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)-티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 수득한다.
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6)
(δ-ppm치, s=단일선, d=이중선, q=4중선, b=브로드; J=결합항수(Hz), 괄호안은 양자수) : 3.60
(N-CH3)(s)(3), 3.63(2-CH2)(AB-1/중앙값; Jgem=18Hz)(2),4.07[
Figure kpo00015
(Z)](s)(3),4.25(3-CH2-S)(AB-q/중앙값; Jgem=13Hz)(2),4.62(Br-CH2)(s)(2), 5.15(1l-6)(d, JH-6,H-7=5Hz) (1), 5.78(H-7)(q, JH-7,NH=8Hz, JH-7,H-6=5Hz)(1), 9.47(NH)(d, JNH,H-7=8Hz)(1), 11.12(-COOH 및 -OH)(b)(2).
[실시예 2]
근육내투여용 건조앰플제의 제조 : 통상의 방법으로 1g의 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z-메톡시이미노)-아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산의 2나트륨염의 동결건조물을 제조하여 앰플에 충진시킨다. 투여전에 동결건조물을 2.5ml의 2%수성리도카인 염산염용액으로 처리한다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 할라이드 또는 그의 염을 티오우레아와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염 및 이들화합물과 염의 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, X는 다음 그룹(a) 또는 (b)를 나타내며,
    Figure kpo00017
    R은 수소원자 또는 가수분해가 용이한 에스테르 도는 에테르그룹을 나타내며;Y는 할로겐원자를 나타낸다.
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