HU184941B - Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids - Google Patents

Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
HU184941B
HU184941B HU802744A HU274480A HU184941B HU 184941 B HU184941 B HU 184941B HU 802744 A HU802744 A HU 802744A HU 274480 A HU274480 A HU 274480A HU 184941 B HU184941 B HU 184941B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
salt
salts
compounds
oxo
Prior art date
Application number
HU802744A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Montavon
Roland Reiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU184941B publication Critical patent/HU184941B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás cefem-karbonsavak új acil-származékainak, közelebbről (I) általános képletű cefalosporin-származékok [mely képletben X jelentése valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport] e vegyületek sói, továbbá a sók hidrátjai előállítására,
A (b) képletű csoport az (a) képletű csoporttal tautomer egyensúlyt képez.
•Az (I) általános képletű vegyületek sói alkálifémsók (pl. nátrium- és káliumsók), ammóniumsók, alkáliföldfémsók (pl, kalcium-sók), szerves bázisokkal képezett sók (pl. aminokkal, mint pl. N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N'-dibenzil-etil-etiléndiaminnal, alkil-aminokkal vagy dialkilaminokkal képezett sók), továbbá aminosavakkal (pl. argininnel vagy lizinnel) képezett sók lehetnek. A sók mono- vagy di-sók lehetnek. A sóképzésben levő második csoport a 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-mstil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport hidroxilcsoportja lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá szerves és szervetlen savakkal is addiciós sókat képeznek. E sók közül a hidrogén-halogenideket (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok), más ásványi savakkal képezett sókat (pl. szulfátok, nitrátok, foszfátok stb.), alkil-, és mono-aril-szulfonátokat (pl. etán-szulfonátok, toluol-szulfonátok, benzol-szulfonátok stb.) és más szerves savakkal képezett sókat (pl. acetátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb.) említjük meg.
Az (I) általános képletű vegyületek sói hidratálva lehetnek. A hidratálás az előállítási eljárás során végezhető el vagy a vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai miatt következhet be.
Az (I) általános képletű vegyületek szín-izomer [(Z)-fornia, (c) rész-képlet] vagy anti-izomer [(E)-forma, (d) rész-képlet] vagy a két izomer forma keverékének alakjában lehetnek jelen. Előnyösek a szín-izomerek, valamint a túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó keverékek.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metiI-5-oxo-asz-triazin-3-ii)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, sói és hidrátjai.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű halogenidet (mely képletben X jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom) vagy sóját tiokarbamiddal reagáltatjuk és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy egy só hidrátjává alakítunk.
A kündulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű primer amint (mely képletben X jelentése a fent megadott) egy (IV) általános képletű halogénezett karbonsavval (mely képletben Y jelentése halogénatom) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk. A (IV) általános képletű halogénezett karbonsavakat tehát a szabad sav alakjában alkalmazhatjuk kondenzálószer (pl. valamely Ν,Ν'-dihelyettesített karbodiimid, mint pl. Ν,Ν'-diciklohexil-karbodümid; vagy azolid-vegyület pl. Ν,Ν'-karbonil-diimidazol vagy N,N'-tionil-diimidazol stb.) jelenlétében vagy savhalogenideket (pl. savkloridokat vagy savbromidokat), savanhidrideket (pl. szénsavmonoészterekkel — mint pl. monometil- vagy monoizopropil-karbonátokkal — képezett anhidrideket), aktív észtereket (pl. ρ-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, N-hidroxi-szukcinimid- vagy N-hidroxi-ftálimid-észtereket) használhatunk. A reakciót általában iners szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroform, diklórmetán, széntetraklorid stb.), étereket (pl. tetrahidrofurán, dioxán), dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, vizet vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakció-hőmérséklet általában kb. —50 C° és +40 C°, előnyösen kb. -10 C° és +10 C° közötti érték lehet.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat továbbá az (V) általános képletű vegyületek (mely képletben X jelentése a fent megadott) halogénezésével is előállíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű primer amin és 3-oxo-2-metoxi-imino-vajsav vagy reakcióképes származéka reakciójával állíthatjuk elő. E reakciót lényegében egy (III) általános képletű primer aminnak egy (IV) általános képletű halogénezett karbonsavval vagy reakcióképes származékával történő acilezésével analóg módon végezhetjük el. Az ily módon kapott (V) általános képletű vegyület halogénezése a kívánt (II) általános képletű vegyülethez vezet. A halogénezést előnyösen a megfelelő halogénnel vagy tionil-halogeniddel (pl. klór, bróm vagy szulfuril-klorid), célszerűen iners oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. diklórmetán, diklóretán, kloroform, diklóretilén, széntetraklorid; kis szénatomszámú alkánkarbonsavak, pl. ecetsav; aromás oldószerek pl. benzol vagy toluol) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet álta30 Iában kb. 0—60 C° lehet.
A (II) általános képletű vegyületeknek a (UI) vagy (V) általános képletű vegyületekből történő előállítási eljárása, valamint az (V) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekből történő előállítási eljárása szintén találmányunk tárgyát képezi.
A (II) általános képletű halogenidek, ill. sóik és a tiokarbamid reakcióját előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. etanol), kis szénatomszámú ketonokat (pl. aceton), étereket (pl. tetrahidrofurán, dioxán), dimetii-formamidot, dimetil-acetamidot, vizet vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót általában kb. 0—60 C°-os hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) álta45 lános képletű halogenidek, kloridok, bromidok, fluoridok vagy jodidok lehetnek. A (II) általános képletű kiindulási anyagot a szabad sav vagy valamely sója alakjában alkalmazhatjuk. Sóként az (I) általános képletű vegyületek sóinak tárgyalása során említett sók jöhet50 nek tekintetbe.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit és a sók hidrátjait önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. az (I) általános képletű karbonsav és mólekvivalens mennyiségű kívánt bázis célszerűen oldószeres közegben (pl. vízben vagy valamely szerves oldószerben, mint pl. etanolban, metanolban, acetonban stb.) történő reagáltatása útján. Két ekvivalens bázis alkalmazása esetén a jelenlevő tautomer enol-forma (X helyén levő 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport) is reakcióba lép és di-só keletkezik. A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, azonban ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Az előnyös reakció-hőmérséklet kb. 0—50 C°.
A hidrátok az (I) általános képletű vegyületek vagy 3
I. táblázat
Teszt-organizmus A-vegyület
Haemophilus influenzáé 1. törzs 0,08
2. törzs 0,005
3. törzs 0,005
4. törzs 0,005
5. törzs 0,0025
6. törzs 0,0025
7. törzs 0,0025
Klebsiella pneumoniae 1,2
Escherichia coli 1. törzs 0,02
2. törzs 0,6
Proteus mirabilis 1. törzs <0,01
2. törzs <0,01
Proteus vulgáris <0,01
Proteus rettgeri <0,01
Staphylococcus aureus ATCC 6538 penicillin- rezisztens 2,5
törzs 2,5
5 184941 sóik előállítása során általában automatikusan keletkeznek vagy az előállított vízmentes termékek higroszkopikus tulajdonságai révén jönnek létre. A hidrátok célzott előállítása oly módon történhet, hogy egy teljesen vagy részben vízmentes terméket [azaz egy (I) általános 5 képletfl karbonsavat, illetve észterét, éterét vagy sóját] nedves atmoszféra hatásának tesszük ki mintegy 10—
C°-os hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek kapott szín-izomer/anti-izomer keverékét szokásos módszerekkel (pl. 10 átkristályosítással vagy megfelelő kromatográfiás módszerekkel megfelelő oldószer, ill. oldószerelegy felhasználásával) választhatjuk szét az egyes izomerekre.
Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és e vegyületek hidrátjai antibiotikus — különösen baktericid — hatással rendelkeznek. E vegyületek sokfajta Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmussal szemben széles hatás-spektrumot mutatnak, így β-laktamáz-képző Staphylococcusok és különböző β-laktamáz-képző Gram-negatív baktériumok pl. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzáé, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- és Klebsiella fajok ellen hatásosak.
Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá megfelelő könnyen hidrolizálható észtereiket, étereiket és sóikat, valamint e vegyületek hidrátjait fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. Felnőttek napi dózisa általában kb. 0,1—2 g. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen parenterális készítményekben alkalmazhatjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek mikrobaellenes hatásának igazolása céljából a vegyület-csoport egyik reprezentatív képviselőjének — a (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-([(2,5-dihidro-6-hÍdroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavnak (a továbbiakban „Avegyület”) — in vitro aktivitását adjuk meg minimális gátlási koncentráció Qxg/ml) alakjában. Az eredményeket az I. táblázat tartalmazza.
Teszt-organizmus A-vegyillet
Pseudomonas aeruginosa 1. törzs 0,3
2. törzs 10
3. törzs 2,5
4. törzs 5
5. törzs 5
6. törzs 10
7. törzs 5
Serratia marcescens 0,08
A baktérium-ellenes hatást in vivő a következőképpen 15 igazoljuk:
5—5 egérből álló csoportok állatait Escherichia coli vizes szuszpenziójával intraperitoneálisan megfertőzzük. A fertőzés után 1, 2,5 és 4 órával — tehát összesen háromszor — adjuk be szubkutáns úton a teszt-vegyület 20 fiziológiás nátrium-klorid-oldattal készített oldatát. A túlélő állatok számát a 4. napon meghatározzuk. A tesztvegyületet különböző dózisokban adagoljuk és az állatok 50%-ának túlélését előidéző dózist (CDJ0, mg/kg) interpolálással meghatározzuk. A kapott ered25 ményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
II. táblázat
Teszt-vegyület A
CD5o, mg/kg 0,005
Toxicitás
Teszt-vegyület A
LD50, mg/kg i. v. 250—500
s. c. >-4000
p. o. >-5000
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható 40 új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi aroabikumot, tejcukrot, kemé45 nyitót, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) készítményekként formulázhatjuk. A készítmények 50 adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű 55 vegyületeket, sóikat, ill. hidrátjaikat előnyösen parenterálisan adagolhatjuk, éspedig különösen előnyösen liofilizátumokat vagy szárazporokat készíthetünk, melyeket felhasználás előtt szokásos oldószerekkel (pl. vízzel vagy izotóniás nátrium-klorid-oldattal) hígítunk. 60 Az (I) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észterei, ill. éterei, sóik és hidrátjaik enterálisan is adagolhatok.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kor65 látoznánk.
-3184941
1. példa
28,8 g (6R,7R)-7- {4-bróm-2-[(Z)-metoxi-imino]-acetoacetamido }-3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-tríazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 400 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldathoz 7,6 g tiokarbamidot adunk. A reakcióelegyet 15—20 percen át 25 C°-on keverjük, majd a narancsszínű oldatból a reakciótermék hidrobromid alakjában történő kristályosodása megindul. A kiváló terméket másfélórás keverés után szűrjük, egymásután 200 ml alkohollal és 200 ml alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, egy éjjelen át magasvákuumban 35—40 C°-on szárítjuk. 22 g gyakorlatilag színtelen hidrobromidot kapunk, melyet 110 ml víz és 110 ml aceton elegyében 15,7 g nátrium-acetát-trihidráttal együtt feloldunk. A kapott oldathoz kezdődő zavarosodásig 140 ml acetont adunk, A reakciótermék kristályos kiválása hamarosan megkezdődik. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd további 30 perc alatt 180 ml acetont csepegtetünk hozzá. A kristályosodás teljesséválása után a reakcióterméket szűrjük, egymásután 250 ml 85%-os vizes acetonnal, 250 ml acetonnal és 250 ml alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, majd magas vákuumban 25 C°-on szárítjuk. 19,6 g gyakorlatilag színtelen (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tÍo]-metil }-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsót kapunk (kitermelés: 59,3%), melyet víz és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 17,3 g (kitermelés: 52,3%) tiszta anyagot kapunk, [a]^= —150,8° (c=l, víz). A vegyületet 3,5 mól vizet tartalmazó hidrát alakjában kapjuk, ’H—NMR spektrum DMSO—D6-ban (δ-értékek ppm-ben): s=szingulett; d=dublett; q=quartett; szé=széles; J=kapcsolódási konstans Hz-ben: protonok száma zárójelben): 3,47 (N—CH3) (s) (3), 3,49 (2-CH2) (AB—q központi érték; 1^=18 Hz) (2), 3,85 [=N—CCH3, (Z)] (s) (3), 4,37 (3-CH2—S) (AB—q központi érték; ^„=12,5 Hz) (2), 5,04 (H—6) (d, jh-6,h-7=4.5 Hz) (1), 5,59 (H-7)(q, JH7>NH=8 Hz, jh-7h-6=4.5 Hz) (1), 6,75 (tiazolil-H) (s) (1), 7,29 (-NH2) (szé) (2), 9,52 (—CO—NH—) (d, JNHn-7=8 Hz)(l).
A megfelelő karbonsav jellemző adatai az alábbiak:
Mikroanalízis: C18H18N8O7S3 (554,571) képletre számított: C%=38,98; H%=3,27;, N%=20,21; talált: C%=38,59; H%=3,43; N%=20,12;
H2O%=0,82;
talált: C%=38,91; H%=3,37; N%=20,29 (vízmentes).
’H—NMR-spektrum (80 MHz, DMSO—d6, δ-értékek): 3,61 (NCH3, s), 3,67 (2-CH2, AB—q), 3,86 (OCHj, s), 4,26 (3-CH2, AB—q), 5,16 (H—6, d), 5,80 (H—7, q), 6,76 (tiazol—H, s), 7,21 (NH2 széles), 9,56 (NH, d).
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-{4-bróm-2-[(Z)-metoxi-imino]-acetoacetamido}-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tioj-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
592,1 g acetecetsav-tercier butilésztert 560 ml jégecetben oldunk. A kapott oldathoz 5—10 C°-on 2,5 óra alatt 290,6 g nátrium-nitrit és 655 ml víz oldatát csepegtetjük. A képződő sárga szuszpenziót 30 percen át
C°-on keverjük, majd 940 ml vízzel elegyítjük és további 2 órán át keverjük. Az elegyhez 900 ml vizet és 900 ml jeget adunk, majd háromszor 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat háromszor 1 liter vízzel mossuk, 5 liter vízzel elegyítjük és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk be. A vizes fázis elválasztása után az elegyet vízzel mossuk, az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 C°-on bepároljuk. Sárga olaj alakjában (Z)-2-hidroxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier butilésztert kapunk, melyet magas vákuumban 40 C’-on 9 órán át szárítunk. Kitermelés: 626,65 g, 89,2%.
626,65 g (Z)-2-hidroxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier-butilésztert 2,86 liter acetonban oldunk. Az oldatot 5 C°-ra hűtjük és részletekben 703,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A sárga szuszpenzióhoz hűtés nélkül 1 óra alatt 322 ml dimetil-szulfátot csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét 25 C° alatt tartjuk. A világossárga szuszpenziót 20—25-C°-on kb. 4 órán át addig keverjük, míg vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyag már nincs jelen. Ezután az elegyet 7 liter vízbe öntjük és 3 x 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat 3 x 1 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 C’-on bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 6 órán át magas vákuumban 40 C°-on szárítjuk, majd ledesztilláljuk. 577 g (Z)-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier-butilésztert kapunk. Kitermelés: 85,6%. A kapott sárga olaj forráspontja 57 C°/0,02 Hgmm.
’H—NMR-spektrum CDCl3-ban (δ-értékek ppm-ben, s=szingulett, protonszám zárójelben: 1,55[—C(CH3)3] (s) (9), 2,36 (CH3-CO) (s) (3), 4,01 [=N/OCH3, (Z)] (s)(3).
g (Z)-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier-butilésztert 400 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot 1 órán át 25 C°-on állni hagyjuk, majd vákuumban 35 C°-on bepároljuk. Az olajos maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 50 g (80,6%) (Z)-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavat kapunk 80—85 C°-on olvadó sárgás vizoldható anyag alakjában.
’H—NMR spektrum CDCl3-ban (δ-értékek ppm-ben, s =szingulett; protonszám zárójelben): 2,43 (CH3—CO) (3), 4,14 [=N/OCH3, (Z)] (s), (3), 10,47 (OH) (s) (1).
145 g (Z)-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavat 1000 ml alkohol- és vízmentes diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 10 ml 30%-os jégecetes brómhidrogénsav-oldatot adunk. Az elegyhez kb. 2 óra alatt 37,5 ml bróm és 112,5 ml diklórmetán oldatát csepegtetjük, miközben a reakcíóelegy hőmérsékletét enyhe hűtés közben 20— 25 C°-on tartjuk. A reakcióelegyen a hidrogénbromid eltávolítása céljából erőteljesen nitrogént fúvatunk át, majd egymásután 250 g jeget, 250 ml vizet és 2 liter étert adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. A szerves réteget 250 ml vízzel és 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat (170 g) széntetrakloridból kristályosítjuk. 100 g (44,6%) gyakorlatilag színtelen (Z)-4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavat kapunk.
’H—NMR-spektrum CDCl3-ban (δ-értékek ppmben) s=szingulett; protonszám zárójelben: 4,24 [=N/ocro [(Z)] (s) (3), 4,41 (—-CH2—) (s) (2), 11,00 (OH)(s)(l).
37,1 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-cefalosporán savat 800 ml etilacetátban szuszpendálunk és 100 ml 5 N,O-bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal elegyítünk. Az elegyet a nedvesség kizárása mellett 30 percen át 25 C°-on keverjük, miközben világossárga oldat képződik.
A —10 C°-ra hűtött oldathoz 30 perc alatt —10 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 22,4 g (Z)-4-bróm-2-metoxi- 10 -imino-3-oxo-vajsavból és 20,8 g foszforpentakloridból alkohol- és vízmentes diklórmetánban 8—10 C°-on előállított (Z)-4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavklorid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át 0—5 C°-on, majd 1 órán keresztül 25 C°-on keverjük, 15 majd keverés közben 1 liter etilacetátot és 500 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist és a gyantaszerű közbenső réteget elöntjük. A szerves fázist 6 x 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 C°on 200 ml-re bepároljuk. A kapott narancsszínű kon- 20 centrátumot keverés közben 1,8 liter éterhez csepegtetjük, a kiváló reakcióterméket szűrjük, egymásután 1 liter éterrel és 1 liter alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 35 C°-on egy éjjelen át szárítjuk.
37,2 g (64%) (6R,7R)-7-{4-bróm-2-[(Z)-metoxi-imino]- 25 acetoacetamido }-3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk drappszínű amorf termék alakjában; [a]^=—224,1° (c=l, metanol). 30 *H—NMR-spektrum DMSO—d6-ban (S-értékek ppm-ben; s=szingulett; d=dublett; q=quartett; szé— =széles; J=kapcsolódási konstans Hz-ben; protonszám zárójelben): 3,60 (N—CH3) (s) (3), 3,63 (2-CH2) 35 (AB—q/központi érték; 1^=18 Hz) (2), 4,07 [=N/OCH3, (Z)] (s) (3)i 4t25 (3-CH2—-S) (AB—q/központi érték; ^=13 Hz) (2), 4,62 (Br—CH2—) (s) (2), 5,15 (H—6) (d, JH_6.H-7=5 Hz) (1), 5,78 (H-7) (q, JH_7nh=8 Hz, Jh-7H-6=5 Hz) (1), 9,47 (NH) 40 (d, JNH H_7=8 Hz) (1), 11,12 (—COOH és —OH) (szé) (2).
2. példa
Intramuszkuláris adagolásra alkalmas szárazampullák készítése g (6R,7R)-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsóból szokásos .· módon liofilizátumot készítünk, melyet ampullába töltünk. A liofilizátumot felhasználás előtt 2,5 ml 20%-os vizes lidokain-hidroklorid-oldattal elegyítjük.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű acil-származékok (mely képletben X jelentése valamely (a) vagy (b) képletű csoport), e vegyületek sói, továbbá a sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű halogenidet (mely képletben X jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom) vagy sóját tiokarbamiddal reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése a fenti) sóvá vagy egy só hidrátjává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Y helyén brómatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk (ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott).
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szín-formában (Z-forma) levő (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk (ahol X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott).
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet r (mely képletben X jelentése az 1. igénypontban meg- · adott) vagy sóját vagy egy só hidrátját mint hatóanyagot, iners szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozó- / anyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU802744A 1979-11-21 1980-11-17 Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids HU184941B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1038479 1979-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184941B true HU184941B (en) 1984-11-28

Family

ID=4362652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802744A HU184941B (en) 1979-11-21 1980-11-17 Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0030294B1 (hu)
JP (2) JPS5692894A (hu)
KR (1) KR860000852B1 (hu)
AT (1) ATE8896T1 (hu)
AU (1) AU533088B2 (hu)
CA (1) CA1146165A (hu)
DE (1) DE3068905D1 (hu)
DK (1) DK166728B1 (hu)
ES (2) ES496994A0 (hu)
FI (2) FI67385C (hu)
GR (1) GR71879B (hu)
HU (1) HU184941B (hu)
IE (1) IE50516B1 (hu)
IL (1) IL61486A (hu)
NO (2) NO166229C (hu)
NZ (1) NZ195547A (hu)
PH (2) PH17359A (hu)
PT (1) PT72084B (hu)
SI (1) SI8012952A8 (hu)
YU (1) YU42364B (hu)
ZA (1) ZA807099B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0830051B2 (ja) * 1986-05-21 1996-03-27 武田薬品工業株式会社 ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法
JP2595605B2 (ja) * 1988-01-18 1997-04-02 武田薬品工業株式会社 ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法
AT398764B (de) * 1992-01-28 1995-01-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat
AT399877B (de) * 1992-02-20 1995-08-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon
AT411598B (de) * 1999-04-29 2004-03-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinen
AT408225B (de) * 1999-04-29 2001-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinen
EP1399429A1 (en) * 2001-06-14 2004-03-24 Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins
IN192139B (hu) 2001-11-26 2004-02-21 Lupin Ltd
AU2002337437A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds
US6919449B2 (en) 2002-04-19 2005-07-19 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds
US6800756B2 (en) 2002-05-03 2004-10-05 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
WO2004083216A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd A process for the preparation of cephalosporins
ES2348299T3 (es) 2003-04-16 2010-12-02 Sandoz Ag Procedimientos para la preparación de cefepime.
US7847093B2 (en) 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
US7098329B2 (en) * 2003-06-19 2006-08-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic
WO2005019227A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cephalosporin antibiotic
US20050059820A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
WO2005040175A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cephem carboxylic acids
US20050119244A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 Acs Dobfar S.P.A. Process for preparing cephalosporins with salified intermediate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200745A (en) * 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0248559B2 (hu) 1990-10-25
FI67385C (fi) 1985-03-11
ES8204997A1 (es) 1982-06-01
IE50516B1 (en) 1986-04-30
NO812083L (no) 1981-12-22
EP0030294B1 (de) 1984-08-08
NO166228C (no) 1991-06-19
NO166228B (no) 1991-03-11
JPS6145995B2 (hu) 1986-10-11
ES8200694A1 (es) 1981-11-16
ATE8896T1 (de) 1984-08-15
JPS61143392A (ja) 1986-07-01
PT72084B (en) 1982-07-30
FI793768A (fi) 1981-05-22
FI842614A (fi) 1984-06-28
ZA807099B (en) 1981-11-25
CA1146165A (en) 1983-05-10
KR830004315A (ko) 1983-07-09
NO166229C (no) 1991-06-19
EP0030294A3 (en) 1981-12-09
DK496380A (da) 1981-05-22
NZ195547A (en) 1983-05-10
GR71879B (hu) 1983-08-03
IE802408L (en) 1981-05-21
EP0030294A2 (de) 1981-06-17
PH17359A (en) 1984-08-01
FI71563C (fi) 1987-01-19
PT72084A (en) 1980-12-01
AU533088B2 (en) 1983-10-27
NO803516L (no) 1981-05-22
ES503583A0 (es) 1982-06-01
AU6443880A (en) 1981-05-28
DE3068905D1 (en) 1984-09-13
SI8012952A8 (en) 1997-06-30
JPS5692894A (en) 1981-07-27
IL61486A (en) 1984-04-30
FI71563B (fi) 1986-10-10
NO166229B (no) 1991-03-11
DK166728B1 (da) 1993-07-05
FI842614A0 (fi) 1984-06-28
FI67385B (fi) 1984-11-30
PH18468A (en) 1985-07-18
YU295280A (en) 1983-06-30
ES496994A0 (es) 1981-11-16
KR860000852B1 (ko) 1986-07-09
IL61486A0 (en) 1980-12-31
YU42364B (en) 1988-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184941B (en) Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids
FI67705B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (6,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(substituerad oxiimi noacetamido)-(eventuellt substituerat pyridiniummetyl)cef-3 -e-4-karboxylatfoereningar
FI65434C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat
EP0360298A2 (en) Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives
JPS625916B2 (hu)
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
HU211940A9 (en) Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US4117126A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
KR830001130B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
IE911729A1 (en) Processes for preparation of novel cephalosporin compounds
RU2091384C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения
HU182498B (en) Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid
US6063778A (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4178443A (en) Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
US3763152A (en) Neutral cephalosporin anhydrides
KR0157074B1 (ko) 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
EP0359291A1 (en) Cephalosporin derivatives
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
DK150600B (da) Cephalosporinderivater
SI7911233A8 (sl) Postopek za pripravo derivatov cefalosporina
HUT69683A (en) New cephem compounds of antimicrobial activity
HU184969B (en) Process for preparing acyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628