NO166229B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166229B NO166229B NO803516A NO803516A NO166229B NO 166229 B NO166229 B NO 166229B NO 803516 A NO803516 A NO 803516A NO 803516 A NO803516 A NO 803516A NO 166229 B NO166229 B NO 166229B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salts
- formula
- salt
- compounds
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- AMTTUPGTZVAKBF-QPJJXVBHSA-N (2e)-4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanoic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C(=O)CBr AMTTUPGTZVAKBF-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- PDMXDQQSMYSAKV-XQRVVYSFSA-N (2z)-2-methoxyimino-3-oxobutanoic acid Chemical compound CO\N=C(\C(C)=O)C(O)=O PDMXDQQSMYSAKV-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NGQMPYHAZGBVKN-YFHOEESVSA-N tert-butyl (2z)-2-methoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CO\N=C(\C(C)=O)C(=O)OC(C)(C)C NGQMPYHAZGBVKN-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- STQLBWSBVJOFBE-YWEYNIOJSA-N (2z)-4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanoyl chloride Chemical compound CO\N=C(/C(Cl)=O)C(=O)CBr STQLBWSBVJOFBE-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMXDQQSMYSAKV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-3-oxobutanoic acid Chemical compound CON=C(C(C)=O)C(O)=O PDMXDQQSMYSAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CDHRVOKWLXOXRZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-dibenzyl-n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CCNCC1=CC=CC=C1 CDHRVOKWLXOXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)OC(O)=O AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- ALOFLJUGJDMERX-TWGQIWQCSA-N tert-butyl (2z)-2-hydroxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)C(=N\O)\C(=O)OC(C)(C)C ALOFLJUGJDMERX-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Table Devices Or Equipment (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, i syn-form foreliggende cephalosporinderivater med den generelle formel
hvor X betyr en av gruppene
samt salter av disse forbindelser og hydrater av disse forbindelser hhv. salter.
Gruppen (b) foreligger i tautomer likevekt med gruppen (a).
Eksempler på salter i forbindelsene med formel I er alkali-metallsalter slik som natrium- og kaliumsalt; ammonium-saltet; jordalkalimetallsalter slik som kaiciumsaltet; salter med organiske baser slik som salter med aminer, f.eks. salter med n-etyl-piperidin, prokain, dibenzyl-amin, N,N'-dibenzyletyletylendiamin, alkylaminer eller di-alkylaminer, samt salter med aminosyrer som f.eks. salter med arginin eller lysin. Saltene kan også være monosalter eller også disalter. Den andre saltdannelse kan oppstå
i forbindelser med hydroksyresten i 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppen.
Forbindelsene ir.sd formel I danner likeledes addis jonssalter med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike salter er hydrohalogenidene, f.eks. hydroklorider, hydro-bromider, hydrojodider samt andre mineralsyresalter slik som sulfater, nitrater, fosfater og lignende, alkyl- og mono-arylsulfonater, slik som etansulfonater, toluensulfo-nater, benzensulfonater o.l., og også andre organiske syre-salter slik som acetater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, ascorbater o.l.
Forbindelsene med formel I (inklusive deres salter) kan være hydrat isert. Hydratiseringen kan skje i løpet av fremstillingsprosessen eller oppstå langsomt som følge av de hygroskopiske egenskapene av et foreløbig vannfritt produkt.
Produktene ifølge oppfinnelsen foreligger i-den syn-isomeriske form (Z-form)
i motsetning til den anti-isomere form (E-form) De ovennevnte acylderivater fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter et halogenid med den generelle formel
hvor X har den ovennevnte betydning og
Y er et halogenatom,
eller et salt av denne forbindelse, med tiourea og overfører om ønsket den erholdte forbindelse med formel I i et salt eller hydrat hhv. et hydrat av dette salt.
Det ifølge oppfinnelsen anvendte halogenid med formel II kan fremstilles f.eks. ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved at man omsetter et primært amin med den generelle formel
hvor X har den ovennevnte betydning,
med en halogenert karboksylsyre med den generelle formel
hvor Y er et halogenatom,
eller med et reaksjonsdyktig derivat av denne forbindelse. Den halogenerte karboksylsyre med formel IV anvendes enten
i fri form i nærvær av et kondensajsonsmiddel, f.eks. et N,N'-disubstituert karbodiimid, slik som N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, eller en azolidforbindelse, slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller også i form av et syrehalogenid, slik som syreklorid eller
-bromid, i form av et syreanhydrid, slik som syreanhydrid, med en karbonsyremonoester, f.eks. med monometyl- eller monoisopropylkarbonat, eller i form av en aktivert ester, slik som p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, N-hy-droksy-succinimidester eller N-hydroksyftalimidester. Reaksjonen skjer generelt i et inert organisk oppløsnings-middel, f.eks. et halogenert hydrokarbon slik som kloroform, diklormetan, tetraklorkarbon, i en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, i dimetylformamid, dimetylacet-amid, vann eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis i området på ca. -50 til +40°C, fortrinnsvis ved ca. -10 til +10°C. Halogenidet med formel II som anvendes ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved at man halogenerer en forbindelse med den generelle formel
hvor X har den ovennevnte betydning.
Det her anvendte utgangsprodukt med formel V kan på sin side fremstilles ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved at man omsetter det ovenfor definerte primære amin med formel III med 3-okso-2-metoksiminosmørsyre eller med et reaksjonsdyktig derivat av denne forbindelse. Denne om-setning forløper i det vesentlige på samme måte som den ovenfor beskrevne acylering av det primære amin med den halogenerte karboksylsyre med formel IV hhv. med et reaksjonsdyktig derivat derav. Halogeneringen av det erholdte acyle-ringsprodukt med formel V fører til de ovenfor definerte halogenider med formel II og skjer fortrinnsvis ved behandling med det tilsvarende halogen eller tionylhalogenid, f.eks. med klor, brom eller sulfurylklorid, foretrukket i et inert oppløsningsmiddel, slik som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, dikloretan, kloroform, diklor-etylen, tetraklorkarbon eller en lavere alkankarboksylsyre, slik som eddiksyre, et aromatisk oppløsningsmiddel slik som benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen ligger generelt mellom ca. 0°C og 60°C.
Omsetningen av halogenidet med formel II hhv. et salt derav med tiourea forløper ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. i et lavere alkanol, f.eks. etanol, i et lavere keton, som aceton, i en eter, som tetrahydrofuran, dioksan, i dimetylformamid, dimetylacet-amid, i vann eller i blandinger derav. Reaksjonstemperaturen ligger generelt i området på ca. 0°C til 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Som halogenid med formel II kan det anvendes klorid, bromid, fluorid eller jodid, fortrinnsvis anvendes det kloridet eller bromidet. Det kan anvendes den frie syre med formel II, valgfritt imidlertid også et salt derav, idet de samme salter som ovennevnte salter av forbindelsene i formel i kommer i betraktning.
Fremstillingen av saltene og hydratene av forbindelsene ned formel I hhv.hydratene av disse salter kan skje på i og for seg kjent måte, f .eks. ved omsetting av karboksyl syren med formel I med en ekvivalent mengde av den ønskede base, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, slik som vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, slik som etanol, metanol, aceton og andre fler. Ved anvendelse av en ytterligere ekvivalent på basen skjer saltdannelse også på en eventuelt tilste-deværende tautomer enolform (2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppe X), idet det oppstår en di-
salt. Saltdannelsens temperatur er ikke kritisk. Den lig-
ger generelt ved romtemperatur, men kan lett ligge over eller under denne, omtrent i området av 0°C til +50°C.
Fremstillingen av hydratene skjer for det meste automatisk
under fremstillingsprosessen eller som følge av hygrosko-
piske egenskaper av et foreløpig vannfritt produkt. Ved en tilsiktet fremstilling av et hydrat kan et helt eller delvis vannfritt produkt (karboksylsyre med formel I hhv.
ester, eter eller salt derav) utsettes for en fuktig atmos-
fære, f.eks. ved ca. +10°C til +40°C.
En eventuell oppnådd syn/anti-blanding av en forbindelse
med formel I kan oppspaltes på vanlig måte i de tilsva-
rende syn- og anti-former, f.eks. ved omkristallisasjon eller ved kromatografiske metoder under anvendelse av et egnet oppløsningsmiddel hhv. oppløsningsmiddelblanding.
Forbindelsene med formel I samt de tilsvarende salter hhv. hydrater av disse produkter er antibiotisk virksomme, spe-sielt baktericid virksomme. De har et bredt virknings-spektrum mot gram-positive og gram-negative mikroorganis-
mer, inklusive Æ-lactamase dannende stafylokokker og for-skjellige ( i -lactamase-dannende gram-negative bakterier slik som f.eks. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Pro-
teus- og Klebsiella-arter.
Forbindelsene med formel I samt de tilsvarende lett hydrolyserbare estere, etere og saltene hhv. hydratene av disse produkter kan anvendes til behandling og profylakse av in-feksjonssykdommer. For en voksen person kommer en dose på omtrent 0,1 g til omtrent 2 g pr. dag i betraktning.
Den parenterale administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig foretrukket.
For påvisning av den antimikrobielle virksomhet av nevnte produkter ble aktiviteten in vitro (minste hemningskonsen-trasjon i jig/ml) bestemt for (6R, 7R) -7-/2-(2-amino-4-tiazolyl) -2- (Z-metoksyimino) acetamidq7-3-/2""(2 , 5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio7-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/3.2.0/oct-2-en-2-karboksylsyre (i det følgende betegnet med A), et representativt eksempel for fremgangsmåteproduktene som oppnås ifølge oppfinnelsen. Resultatet er sammenfattet i den efterfølgende tabell:
Den antibakterielle virkning in vivo ble bestemt på føl-gende måte:
Grupper på 5 mus infiseres intraperitoneafc med en vandig suspensjon av Escherichia coli. Tre ganger, dvs. 1 time, 2 \ timer og 4 timer efter infeksjonen, appliseres prøve-substansen i fysiologisk ko k saltoppløsning. Tallet på overlevende dyr bestemmes på 4. dag. Det appliseres for-skjellige doseringer, og ved interpolasjon bestemmes den dose ved hvilken 50 % av forsøksdyrene overlever (CD5Q, mg/kg).
Produktene som oppnås ifølge oppfinnelsen kan brukes som legemiddel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som kan inneholde disse eller saltene deres i blanding med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet far-masøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale slik som f.eks. vann, gelatin , gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olje, poly-alkylenglykoler, vaselin osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler; eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer slik som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulger-middel, salter til forandring av det osmotiske trykk, anaesthetica eller puffer. De kan dessuten også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Forbindelsene med formel I og saltene hhv. hydratene derav kommer fortrinnsvis for den parenterale applikasjon i betraktning og tilberedes til dette formål fortrinnsvis son lyofilisater eller tørr-pulver til fortynning med vanlige agentier, slik som vann eller isotonisk koksaltoppløsning. De lett hydrolyserbare estere hhv. etere av forbindelsene med formel I og saltene hhv. hydratene derav kommer også for den enterale administrasjon i betraktning.
EKSEMPEL 1
28,8 g (6R,7R)-7-/4-brom-2-^"(Z)-metoksyimino7acetoacet-amido/-3-//T2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)tiq/metyl/-8- oxo -5-tia-l-azabicyklo/4.2. Q7 oct-2-en-2-karboksylsyre oppløses i 400 ml absolut etanol. Oppløsningen tilsettes 7,6 g tiourea. Efter 15-20 minutters omrøring ved 25°C begynner reaksjonsproduktet å utkrystalli-sere seg som hydrobromid fra den oransje oppløsning. Efter 1^ timers omrøring blir sistnevnte frafiltrert, vasket efterhverandre med 200 ml alkohol og 200 ml lavtkokende petroleter og tørket over natten i høyvakuum ved 35-40°C.
Man oppnår 22 g praktisk farveløst hydrobromid. Dette blir oppløst i en blanding på 110 ml vann og 110 ml aceton sammen med 15,7 g natriumacetat-trihydrat. Denne oppløsning tilsettes 150 ml aceton inntil en lett blakking. Kort derefter begynner reaksjonsproduktet å krystallisere seg. Blandingen røres i 30 minutter, derefter dryppes på 180 ml aceton i ytterligere 30 minutter, hvorved krystallisasjonen blir fullstendig. Reaksjonsblandingen frafiltreres, vaskes efterhverandre med 250 ml 85 %ig vandig aceton, 250 ml aceton og 250 ml lavt kokende petroleter og tørkes til slutt i vakuum ved 25°C. Man oppnår 19,6 g (59,3 % teorjitb.) praktisk farveløst dinatriumsalt av (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4- tiazolyl)-2-(Z-metoksyimino)acetamidg7-3-//( 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)tio7-metyl/-8-oxo-5- tia-l-azabicyklo/4 . 2 . 0jroct-2-en-2-karboksylsyre, som om-krystalliseres fra vann-aceton. Man oppnår 17,3 g (52,3 % teor.utb.) rensubstans med fQcj'D 25 = -150,8 o (c = 1 i vann). Forbindelsen inneholder 3,5 mol t^O pr. mol substans. IH-NMR-spektrum i DMSO-dg (^-verdier i ppm, s = singlett,
d = dublett, q = kvartett, b = bred; J = koblingskonstant i Hz; protonantall i parentes): 3,47 (N-CH3) (s) (3), 3,49 (2-CH-) (AB-q/sentreringsverdi; J =/Vl8 Hz) (2), 3,85
nr"H gem
C=N^ul-<n>3, ( Z) J (s) (3), 4,37 (3-CH2-S) (AB-q/sentrerings-verdi; <J>gem = 12,5 Hz) (2), 5,04 (H-6) (d,JH_t>H_7 = 4,5 Hz) (1), 5,59 (H-7) (q, JH_7>NH<=><8><Hz,J>R_7^H_6 <=> 4,'5 Hz) (1), 6,75 (tiazolyl-H) (s) (1), 7,29 (-NH2)'(b) (2), 9,52 (-CO-NH-) (d, JNH^H_7 = 8 Hz) (1).
Den som utgangsforbindelse anvendte (6R,7R)-7-/4-brom-2-/(Z)-metoksyiminq/acetoacetamido/-3-//(2,5-dihydro-6-hy-droksy-2-metyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) tiq7metyl/-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo/4 .2.0/oct-2-en-2-karboksylsyre kan fremstilles som følger: 592,1 g aceteddiksyre-tert.-butylester oppløses i 560 ml iseddik. I denne oppløsning dryppes det ved 5-10°C
i løpet av 2\ timer en oppløsning på 290,6 g natriumnitrit i 655 ml vann. Den oppståtte gule suspensjon røres i 30 minutter ved 20°C, tilsettes 940 ml vann og røres ytter-
ligere 2 timer. Blandingen tilsettes 900 ml vann og 900 g is og ekstraheres i rørebeholderen tre ganger med 1 liter etylacetat. De forenede etylacetateksttaktene vaskes tre ganger med 1 liter vann, tilsettes derefter 5 liter vann,
og med natrimhydrogencarbonat justeres pH-verdien til 6,8. Efter adskillelsen av den vandige fase vaskes det enda engang med vann. Derefter tørkes etylacetatoppløs-ningen over natriumsulfat og inndampes under vakuun ved 40°C. Man oppnår (A)-2-hydroksyimino-3-oxo-smørsyre-tert.-butylester som gul olje som tørkes enda i 9 timer ur.cer høyvakuum ved 40°C. Utbyttet er 626,65 g (89,2 % teor.utb.).
626,65 g(Z)-2-hydroksyimino-3-oxo-smørsyre-tert.-butylester oppløses i 2,86 liter aceton. Oppløsningen kjøles ned til 5°C og tilsettes porsjonsvis 703,5 g kaliumkarbonat. I den gule suspensjon dryppes derefter uten kjøling 322 ml dimetyl-sulfat i løpet av 1 time, hvorved blandingens temperatur ikke skal stige over 25°C. Den lysbeige suspensjon røres ved 20-25°C i ca. 4 timer, inntil tynnskiktchromatografisk ikke lengre kan påvises noen utgangsmateriale. Derefter hel-les blandingen i 7 1 vann og ekstraheres med 1 liter etylacetat. De forenede etylacetatekstraktene vaskes tre ganger med 1 liter vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum ved 4 0°C. Den tilbakeblivende, gule olje tørkes enda 6 timer ved høyvakuum ved 40 oC og destilleres derefter. Man oppnår 577 g (Z)-2-metoksyimino-3-oxo-smørsyre-tert.-butyl-ester (85,6 % teor.utb.) som gul olje med en kokepunkt på 57°C ved 0,02 mm Hg. <1>H-NMR-spektrum i CDC13 ( 6 -verdier i ppm, s = singlett, protonantall i parentes): 1,55 £-" C (CH3)37(S) (9), 2,36 (C<H>3<->CO) (s) (3), 4 ,01 f= 0CH3,
( Z) J (s) (3) .
86 g (Z)-2-metoksyimino-3-oxo-smørsyre-tert.-butylester opp-løses i 400 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningen henstår i 1 time ved 25°C, derefter inndampes under vakuum ved 35°C. Den oljeaktige rest kristalliseres fra eter/petroleter. Man oppnår 50 g (80,6 % teor. utb.) gulaktig, vannoppløslig (Z)-2-metoksyimino-3-oxo-smørsyre fra smp. 80-85°C.
^"H-NMR-spektrum i CDCl^ ( &-verdier i ppm, s = singlett, protonantall i parentes): 2,43 (CH-j-CO) (3), 4,14
/= N °<CH>3, (Z)_7 (s) (3), 10,47 (OH) (s) (1).
14 5 g (Z)-2-metoksyimino-3-oxo-smørsyre oppløses i 1000 ml alkohol- og vannfritt diklormetan. Denne oppløsning tilsettes 10 ml 30 %ig bromvannstoffsyre i iseddik. Derefter dryppes på i ca. 2 timer en oppløsning på 37,5 ml brom i 112,5 ml diklormetan, hvorved temperaturen av reaksjonsblandingen holdes ved middels lett kjøling på 20-25°C.
Nu skal det blåses gjennom kvelstoff for å fjerne HBr fra reaksjonsblandingen. Derefter tilsettes efterhverandre 250 g is, 250 ml vann og 2 liter eter. Den vandige fase adskilles og kastes. Den organiske fase vaskes med 250 ml vann og 250 ml mettet natriumkloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det blir tilbake 170 g brun olje, som kristalliseres fra tetraklorkarbon.
Man oppnår 100 g- (44,6 % teor.utb.) praktis farveløs (Z)-4-brom-2-metoksyimino-3-oxo-smørsyre "'"H-NMR-spektrum i CDCL^
( £ -verdier i ppm, s = singlett, protonantall i parentes) : 4,24 f= N^<0CH>3, ( Z) J (s) (3), 4,41 (-CH2") (s) (2), 11,00 (OH) (s) (1) .
37,1 g (7R)-7-amino-3-desacetoksy-3-/"(2, 5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-tiq7"Cephalosporansyre sus-penderes i 800 ml eddikester og 100 ml N,O-bis-(trimetyl-silyl)-acetamid tilsettes. Blandingen røres under utelukkel-se av fuktighet i 30 minutter ved 25°C, hvorved en lysgul oppløsning oppstår.I denne til -10°C nedkjølte oppløsning dryppes det en oppløsning på (Z)-4-brom-2-metoksyimino-3-oxo-smørsyre-klorid, som er fremstilt av 22,4 g (Z)-4-brom-2-metoksyimino-3-oxo-smørsyre i 300 ml alkohol- og vannfritt diklormetan og 20,8 g fosforpentaklorid ved 8-10°C,
i 30 minutter ved minus 10 til 0°C. Reaksjonsblandingen røres i 3 0 minutter ved 0-5°C og 1 time ved 25°C. Det tilsettes 1 liter eddikester og 500 ml vann under omrøring. Den vandige fase og det harpiksaktige mellomskikt kastes. Den organiske fase vaskes seks ganger med hver 500 ml vann,
tørkes med natriumsulf at og reduseres under vakuum ved 4 0°C til et volum på 2 00 ml. Dette oransje farvede konsentrat dryppes til 1,8 liter eter under omrøring, hvorved reaksjonsproduktet felles' ut amorft. Dette frafiltreres, vaskes med 1 liter eter og 1 liter dyptkokende petroleter og tørkes over natten under vakuum ved 35°C. Man oppnår 37,2 g (64,4
% teor.utb.) (6R, 7R) -7-/4-brom-2-/"(Z) -metoksyiminq/aceto-acetamido/-3-//<*>(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) ti(27metyl/-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo/*4 . 2 . Oyoct-25 2-en-2-karboksylsyre som beige, amorft produkt med /oc/
= -223,1° (c = 1 i metanol. """H-NMR-spektrum i DMSO-dg ( 6 -verdier i ppm, s = singlett, d = dublett, q = kvartett,
b = bred; J = koblingskonstant i Hz; protonantall i parentes) : 3,60 (N-CH3) (s) (3), 3,63 (2-CH,) (AB-q/sentrerings-verdi; Jgem = 18 Hz) (2), 4,07 N-"0C"3, (Z)J (s) (3), 4,25 (3-CH2-S) (AB-q/sentreringsverdi; Jgem = 13 Hz) (2), 4,62 (Br-CH2-) (s) (2), 5,15 (H-6) (d,JR_6>H_7= 5 Hz) (1), 5,78 (H-7) (q/JH_7/NH = 8 Hz, JH_7fH_6 = s'hz) (1), 9,47 (NH)
(dJNH R_7 = 8 Hz) (1), 11,12 (-C00H og -OH) (b) (2).
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme» i syn-form foreliggende cephalosporinderivater med den generelle formel:
hvor X betyr en av gruppene
samt saltene av disse forbindelser og hydratene av disse forbindelser hhv. salter, karakterisert ved at man omsetter et i syn-form foreliggende halogenid med formel
hvor X har den ovennevnte betydning og
Y er et halogenatom,
eller et salt av denne forbindelse med tiourea og overfø-rer om ønsket den -erholdte forbindelse med formel I i et salt eller hydrat hhv. et hydrat av dette salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO81812083A NO166228C (no) | 1979-11-21 | 1981-06-18 | Halogenerte cephalosporinderivater. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1038479 | 1979-11-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803516L NO803516L (no) | 1981-05-22 |
| NO166229B true NO166229B (no) | 1991-03-11 |
| NO166229C NO166229C (no) | 1991-06-19 |
Family
ID=4362652
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803516A NO166229C (no) | 1979-11-21 | 1980-11-20 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporinderivater. |
| NO81812083A NO166228C (no) | 1979-11-21 | 1981-06-18 | Halogenerte cephalosporinderivater. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO81812083A NO166228C (no) | 1979-11-21 | 1981-06-18 | Halogenerte cephalosporinderivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0030294B1 (no) |
| JP (2) | JPS5692894A (no) |
| KR (1) | KR860000852B1 (no) |
| AT (1) | ATE8896T1 (no) |
| AU (1) | AU533088B2 (no) |
| CA (1) | CA1146165A (no) |
| DE (1) | DE3068905D1 (no) |
| DK (1) | DK166728B1 (no) |
| ES (2) | ES8200694A1 (no) |
| FI (2) | FI67385C (no) |
| GR (1) | GR71879B (no) |
| HU (1) | HU184941B (no) |
| IE (1) | IE50516B1 (no) |
| IL (1) | IL61486A (no) |
| NO (2) | NO166229C (no) |
| NZ (1) | NZ195547A (no) |
| PH (2) | PH17359A (no) |
| PT (1) | PT72084B (no) |
| SI (1) | SI8012952A8 (no) |
| YU (1) | YU42364B (no) |
| ZA (1) | ZA807099B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| JP2595605B2 (ja) * | 1988-01-18 | 1997-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| AT411598B (de) * | 1999-04-29 | 2004-03-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| AT408225B (de) * | 1999-04-29 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| EP1399429A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-03-24 | Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd | 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins |
| IN192139B (no) | 2001-11-26 | 2004-02-21 | Lupin Ltd | |
| US6919449B2 (en) | 2002-04-19 | 2005-07-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
| WO2003089406A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
| US6800756B2 (en) | 2002-05-03 | 2004-10-05 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. | Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates |
| WO2004083216A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of cephalosporins |
| EP1618114B1 (en) | 2003-04-16 | 2010-07-14 | Sandoz AG | Processes for the preparations of cefepime |
| US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| WO2004111059A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| WO2005019227A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| US20050059820A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Debashish Datta | Method for manufacture of ceftriaxone sodium |
| WO2005040175A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cephem carboxylic acids |
| US20050119244A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
| JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
-
1979
- 1979-11-30 FI FI793768A patent/FI67385C/fi not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-07 PH PH24818A patent/PH17359A/en unknown
- 1980-11-14 IL IL61486A patent/IL61486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 NZ NZ195547A patent/NZ195547A/xx unknown
- 1980-11-14 CA CA000364648A patent/CA1146165A/en not_active Expired
- 1980-11-14 ZA ZA00807099A patent/ZA807099B/xx unknown
- 1980-11-17 AU AU64438/80A patent/AU533088B2/en not_active Expired
- 1980-11-17 HU HU802744A patent/HU184941B/hu unknown
- 1980-11-18 DE DE8080107160T patent/DE3068905D1/de not_active Expired
- 1980-11-18 EP EP80107160A patent/EP0030294B1/de not_active Expired
- 1980-11-18 AT AT80107160T patent/ATE8896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 JP JP16148780A patent/JPS5692894A/ja active Granted
- 1980-11-18 GR GR63382A patent/GR71879B/el unknown
- 1980-11-20 PT PT72084A patent/PT72084B/pt unknown
- 1980-11-20 KR KR1019800004446A patent/KR860000852B1/ko not_active Expired
- 1980-11-20 ES ES496994A patent/ES8200694A1/es not_active Expired
- 1980-11-20 NO NO803516A patent/NO166229C/no unknown
- 1980-11-20 YU YU2952/80A patent/YU42364B/xx unknown
- 1980-11-20 SI SI8012952A patent/SI8012952A8/sl unknown
- 1980-11-20 IE IE2408/80A patent/IE50516B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 DK DK496380A patent/DK166728B1/da not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-18 NO NO81812083A patent/NO166228C/no unknown
- 1981-07-01 ES ES503583A patent/ES503583A0/es active Granted
- 1981-12-16 PH PH26633A patent/PH18468A/en unknown
-
1984
- 1984-06-28 FI FI842614A patent/FI71563C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 JP JP60285859A patent/JPS61143392A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO166229B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporinderivater. | |
| FI73440B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat. | |
| DeMarinis et al. | A new parenteral cephalosporin. SK&F 59962: 7-Trifluoromethylthioacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid. Chemistry and structure activity relationships | |
| US4677100A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DK149282B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat | |
| SU1250173A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0049855B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| EP0047014B1 (en) | Novel thioesters and process for the preparation of the same | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| US4325951A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof | |
| EP0029966A2 (de) | Cephalosporinderivate, und deren Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| EP0000005B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
| US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US5079241A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| KR870000828B1 (ko) | 아실유도체의 제조방법 | |
| GB2102423A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3943127A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| NO761438L (no) |