FI71563B - (6r 7r)(4-halogen-2-/(z)-metoxiimino/acetamido)-3-(/subst.-as-triazin-3-yl)tio/metyl)-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror och deras estrar - Google Patents
(6r 7r)(4-halogen-2-/(z)-metoxiimino/acetamido)-3-(/subst.-as-triazin-3-yl)tio/metyl)-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror och deras estrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI71563B FI71563B FI842614A FI842614A FI71563B FI 71563 B FI71563 B FI 71563B FI 842614 A FI842614 A FI 842614A FI 842614 A FI842614 A FI 842614A FI 71563 B FI71563 B FI 71563B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- salts
- methyl
- formula
- triazin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Table Devices Or Equipment (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Description
1 71563 (6R, 7R)£4-halogeeni-2/7(Z) -metoksi-iminojasetamidoj -3-^£subst. -as-triatsin-3-yyli)tio7metyyliJ-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-/"4.2. Q7okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ja ja niiden estereitä 5 Erotettu jakamalla patenttihakemuksesta 793 768 (pat. julk. 67385)
Keksinnön kohteena ovat (6R,7R)^4-halogeeni-2/T(Z)-metoksi-imino7asetamidoj-3-££subst.-as-triatsin-3-yyli)tio/-10 metyyli} -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/~4.2.07okt-2-eeni-2-
karboksyylihapot ja niiden esterit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti vaikuttavia kefalosporiinijohdannaisia, ja joiden yleinen kaava on II
15 H H
! YCH2— CO — C _ CONH-:-" \ch3 ö^t'\(^_CH2_S_X 11 20
COOR
jossa Y on halogeeniatomi ja X on ryhmä 25 H H7C\ H3C\n.N O 3 j tai 30 (a) (b) R on vetyatomi tai helposti hydrolysoituva esteri- tai eetteriryhmä ja ryhmä =N-OCH.j on syn-muodossa, sekä niiden suolat.
Uusia kaavan II mukaisia kefalosporiinijohdannaisia 35 voidaan käyttää esimerkiksi sellaisten kefalosporiinijohdannaisten valmistukseen, joiden yleinen kaava on 2 71563 h2nn/,s^s h y Π M ! N--*-c—CONH—-T ] II ^ 5 —CH2—5—*
OCH 2 I
COOR
10 jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmä sN-OCH^ on syn-muodossa sekä näiden yhdisteiden suolojen ja hydraattien valmistukseen ja suolojen hydraattien valmistukseen. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen kefalosporiinijohdannainen tai tämän yhdisteen 15 suola saatetaan reagoimaan tiourean kanssa ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai hydraa-tiksi tai suolan hydraatiksi.
Jos R ryhmässä (b) on vety, on tämä ryhmä tautomeeri-sessa tasapainossa ryhmän (a) kanssa.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoitu villa esteriryhmillä R tarkoitetaan karboksyyli-funktiossa olevia R-ryhmiä, jotka ovat helposti hydrolysoituvan esteri-ryhmän muodossa. Esimerkkejä sopivista esteriryhmistä ovat alempialkanoyylioksialkyyli, esim. asetoksimetyyli, pivalo-25 yylioksimetyyli, 1-asetoksietyyli ja 1-pivaloyylioksietyyli; alempialkoksikarbonyylioksialkyyli, esim. metoksikarbonyyli-oksimetyyli, 1-etoksikarbonyylioksietyyli ja 1-isopropoksi-karbonyylioksietyyli; laktonyylitähteet, esim. ftalidyyli ja tioftalidyyli; alempialkoksimetyyli, esim. metoksimetyy-30 li; ja alempialkanoyyliaminometyyli, esim. asetamidometyyli.
Kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvilla eetteriryhmillä R tarkoitetaan 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmän (b) enoli-funktiossa olevia R-ryhmiä, jotka ovat helposti hydro-35 lysoituvan eetteriryhmän muodossa. Eetteriryhminä tulevat kysymykseen samat ryhmät, joita on jo edellä mainittu 3 71563 helposti hydrolysoituvien esteriryhmien yhteydessä. Sellaisten eetterien edustajia ovat siis esimerkiksi alempialkano-yylioksialkyylieetterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyyli-oksimetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyylioksieetteri; 5 alempialkoksikarbonyylioksialkyylieetterit, esim. metoksi-karbonyylioksimetyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli- ja 1- isopropoksikarbonyylioksietyylieetteri; laktonyylieette-rit, esim. ftalidyyli- ja tioftalidyylieetteri; alempialkok-simetyylieetterit, esim. metoksimetyylieetteri? ja alempi- 10 alkanoyyliaminometyylieetterit, esim. asetamidometyylieet-teri.
Esimerkkejä käävän I mukaisten yhdisteiden suoloista ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuola; ammoniumsuola; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuola; 15 suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten suolat amiinien kanssa, esim. suolat N-etyylipiperidiinin, prokaiinin, di-bentsyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyylietyleenidiamiinin, alkyyliamiinien tai dialkyyliamiinien kanssa, samoin kuin suolat aminohappojen kanssa, kuten esim. suolat arginiinin 20 tai lysiinin kanssa. Suolat voivat olla mono-suoloja tai myös di-suoloja. Suola voi muodostua 2,5-dihydro-6-hydroksi- 2- metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmän hydroksitähteen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat myös additio-25 suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat hydrohalogenidit, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, samoin kuin muut epäorgaanisten happojen suolat, kuten sulfaatit, nitraatit, fosfaatit ja näiden kaltaiset suolat, 30 alkyyli- ja mono-aryylisulfonaatit, kuten etaanisulfonaatit, tolueenisulfonaatit, bentseenisulfonaatit ja näiden kaltaiset suolat, ja muutkin orgaaniset happosuolat, kuten asetaa-tit, tartraatit, maleaatit, sitraatit, bentsoaatit, salisy-laatit, askorbaatit ja näiden kaltaiset suolat.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet (niiden suolat, helposti hydrolysoituvat esterit ja eetterit mukaan luettuina) voidaan 4 71563 hydratoida. Hydratoituminen voi tapahtua valmistusmenetelmän aikana tai sitä voi esiintyä vähitellen seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista.
Kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä ovat (6R,7R)-5 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-asetamidq7“ 3- [ /(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin- 3-yyli) tio7-metyyli^· -e-okso-S-tia-l-atsabisyklo^, 2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ja sen suolat sekä vastaavat hydraatit.
Keksinnön mukaisia halogenoituja kefalosporiini- 10 johdannaisia, joiden kaava on II, voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että primäärinen amiini, jonka yleinen kaava on
H H
15 f i/K.
Η2Ν jjj X-—CH2—S *
20 COOR
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenoidun karboksyylihapon kanssa, jonka yleinen kaava on
II
YCH„—C—C—COOH
25 2 H
N IV
XOCH3 30 jossa Y on halogeeniatomi, tai tämän yhdisteen reaktio- kyky isen johdannaisen kanssa. Kaavan IV mukaista halogenoitua karboksyylihappoa käytetään joko vapaassa muodossa konden-sointiaineen, esim. N,N'-disubstituoidun karbodi-imidin, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, tai atsolidi-yhdis- 35 teen, kuten N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-tionyyli-di-imidatsolin läsnäollessa tai myös happohalogenidin, kuten 5 71563 happokloridin tai -bromidin muodossa, happoanhydridin muodossa, kuten happoanhydridin muodossa, joka on muodostettu hiilihappomonoesterin, esim. monometyyli- tai monoisopropyy-likarbonaatin kanssa, tai aktivoidun esterin, kuten p-nitro-5 fenyyliesterin, 2,4-dinitrofenyyliesterin, N-hydroksisukkin-imidiesterin tai N-hydroksiftaali-imidiesterin muodossa. Reaktio tapahtuu yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa, di-kloorimetaanissa, tetrakloorimetaanissa, eetterissä, esim.
10 tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, vedessä tai niiden seoksissa. Reaktio-lämpötila on edullisesti välillä noin -50 ja +40°C, edullisimmin välillä noin -10 ja +10°C.
Keksinnön mukaisia halogenoituja kefalosporiinijohdan-15 naisia, joiden kaava on II, voidaan valmistaa myös menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että halogenoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on
H H
20 CH —co—C-CO N H - 3 II e v v
N ^-S-X
^och3
COOR
25
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmä =N-0CH3 on syn-muodossa. Tällöin käytettävää kaavan V mukaista läh-tötuotetta voidaan puolestaan valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että edellä määritellyn kaavan III mukaisen 30 primäärisen amiinin annetaan reagoida 3-okso-2-metoksi-imi-novoihapon tai tämän yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Tämä reaktio tapahtuu pääasiallisesti samalla tavalla kuin edellä selostettu primäärisen amiinin asylointi kaavan IV mukaisen halogenoidun karboksyylihapon tai sen reaktiokykyi-35 sen johdannaisen kanssa. Saadun kaavan IV mukaisen asylointi-tuotteen halogenointi johtaa edellä määriteltyjen kaavan II
6 71563 mukaisten halogenidien muodostumiseen ja tapahtuu lähinnä käsittelemällä vastaavan halogeenin tai tionyylihalogenidin, esim. kloorin, bromin tai sulfuryylikloridin kanssa, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa hiili-5 vedyssä, esim. dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, kloroformissa, dikloorietyleenissä, tetrakloorimetaanissa, tai alempialkaanikarboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa. Reaktiolämpötila on yleensä noin 0-60°C.
10 Edellä esitetty kaavan II mukaisen halogenidin tai sen suolan reaktio tiourean kanssa tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa, kuten esim. alempialkanolissa, esim. etanolissa, alempiketonissa, kuten asetonissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliform-15 amidissa, dimetyyliasetamidissa, vedessä tai niiden seoksissa. Reaktiolämpötila on yleensä noin 0-60°C, edullisesti huoneenlämpötila. Kaavan II mukaisena halogenidina voidaan käyttää kloridia, bromidia, fluoridia tai jodidia, edullisesti käytetään kloridia tai bromidia. Voidaan käyttää kaa-20 van II mukaista vapaata happoa, mutta vaihtoehtoisesti myös sen suolaa, jolloin kysymykseen tulevat samat suolat kuin edellä selostetut kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen ja hydraattien tai näiden suolojen hydraattien valmistus voi tapahtua tun-25 netulla tavalla, esim. antamalla kaavan I mukaisen karbok-syylihapon reagoida ekvivalenttimäärän kanssa haluttua emästä, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, asetonissa ja muissa liuottimissa. Käytettäessä emästä kaksi 30 ekvivalenttia suolan muodostumista tapahtuu mahdollisesti läsnäolevan tautomeerisen enolimuodon (2,5-dihydro-6-hydrok-si-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmä X) kanssa, jolloin syntyy di-suolaa. Suolaa muodostettaessa lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Se on yleensä huoneenlämpö-35 tila, mutta voi kuitenkin olla myös hieman sitä korkeampi tai matalampi, noin alueella 0-50°C.
7 71563
Hydraattien valmistus tapahtuu useimmiten automaattisesti valmistusmenetelmän aikana tai seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista. Hydraatin valmistamiseksi tarkoituksellisesti täysin tai osittain vede-5 töntä tuotetta (kaavan I mukaista karboksyylihappoa tai sen esteriä, eetteriä tai suolaa) voidaan pitää kosteassa atmosfäärissä, lämpötilan ollessa esim. noin 10 - 40 °C.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä samoin kuin näiden tuotteiden vastaavilla suoloilla tai hydraateilla on antibioot-10 tinen, bakteerinvastainen vaikutus. Niillä on laaja gram-negatiivisten mikro-organismien vastainen vaikutusspektri, mukaan luettuina /3 -laktamaasia muodostavat stafylokokit ja erilaiset /3-laktamaasia muodostavat gram-negatiiviset bakteerit, kuten esim. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, 15 Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- ja Klebsiella-laj it.
Esimerkki 1 37,1 g (7R)-7-amino-3-desasetoksi-3-02,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio7-kefalosporaa-20 nihappoa suspendoidaan 800 ml:aan etikkaesteriä ja lisätään 100 ml N,0-bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia. Seosta sekoitetaan kosteudelta suojaten 30 minuuttia 25 °C:ssa, jolloin muodostuu vaaleankeltainen liuos. Tähän -10 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 25 -10 - 0 °C:ssa (Z)-4-bromi-2-metoksi-imino-3-okso-voihappoklo- ridiliuos, jota oli valmistettu 22,4 g:sta (Z)-4-bromi-2-me-toksi-imino-3-okso-voihaposta 300 mlrssa alkoholitonta ja vedetöntä dikloorimetaania ja 20,8 g:sta fosforipentakloridia 8-10 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 0-5 °C:ssa 30 ja tunnin ajan 25 °C:ssa. Lisätään sekoittaen 1 1 etikkaesteriä ja 500 ml vettä. Vesifaasi ja hartsimainen välikerros heitetään pois. Orgaaninen faasi pestään kuusi kertaa 500 ml:n vesierillä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 40 °C:ssa 200 ml:n tilavuiseksi. Tämä oranssinvä-35 rinen konsentraatti tiputetaan sekoittaen 1,8 litraan eetteriä, jolloin reaktiotuote saostuu amorfisena. Tämä suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin litralla eetteriä ja lit- 71563 8 ralla alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja kuivataan yön ajan vakuuxnissa 35 °C:ssa. Saadaan 37,2 g (64,4 % teor.) (6R,7R)- 7-^4-bromi-2-£’( Z) -metoksi-imino) asetoasetamidoJ-3-£Z"( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio7~ 5 metyyld^ -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo£4,2,07okt-2-eeni-2- karboksyylihappoa beige-värisenä, amorfisena tuotteena, jonka = -223,1° (c = 1 metanolissa). ^H-NMR-spektri DMSO-dg:ssa (</-arvot ppm:nä, s = singletti, d = dubletti, q = kvartetti, b = leveä, J = kytkentävakiot Hz:na; protoni-10 lukumäärä suluissa): 3,60 (N-CH,) (s) (3), 3,63 (2-CH-)
(AB-q/keskiöintiarvo; Jgem = 18 Hz) (2), 4,07 3, (Z)J
(s) (3), 4,25 (3-CH0-S) (AB-q/keskiöintiarvo; J =13 Hz) (2), 4,62 (Br-CH2-) (s) (2), 5,15 (H-6) (d, JR_6 H_? = 5 Hz) (1), 5,78 (H-7) (q = JR_7/NH = 8 Hz, JH_7#H_6 = 5 Hz) (1), 15 9,47 (NH) (d, JKTI1 „ = δ'Ηζ); 11,12 (-COOH ja -OH) (b) (2).
Mnfn—/ Lähtöaineena käytetty (Z)-4-bromi-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 592,1 g asetikkahappo-tert.-butyyliesteriä liuotetaan 560 ml:aan jääetikkaa. Tähän liuokseen tiputetaan 5-10 °C:ssa 20 2 1/2 tunnin kuluessa liuos, jossa on 290,6 g natriumnitriit- tiä 655 mlrssa vettä. Syntynyttä keltaista suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia 20 °C:ssa, lisätään 940 ml vettä ja sekoitetaan edelleen kaksi tuntia. Seokseen lisätään 900 ml vettä ja 900 g jäitä ja uutetaan hämmennysastiassa kolme ker-25 taa litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuut-teet pestään kolme kertaa litralla vettä, sitten lisätään 5 1 vettä ja pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 6,8. Vesifaasin erottamisen jälkeen pestään vielä kerran vedellä.
Sen jälkeen etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatilla 30 ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan (Z)-2-hydroksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyliesteriä keltaisena öljynä, jota kuivataan vielä yhdeksän tuntia korkeavakuu-missa 40 °C:ssa. Saanto on 626,65 g (89,2 % teor.).
626,65 g (Z)-2-hydroksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-35 butyyliesteriä liuotetaan 2,86 litraan asetonia. Liuos jäähdytetään 5 °C:seen ja siihen lisätään annoksittain 703,5 g kaliumkarbonaattia. Keltaiseen suspensioon lisätään sitten 9 71563 jäähdyttämättä tiputtamalla yhden tunnin kuluessa 322 ml di-metyylisulfaattia, jolloin seoksen lämpötila ei saa kohota korkeammaksi kuin 25 °C.
Vaalean beige-väristä suspensiota sekoitetaan noin 5 neljä tuntia 20 - 25 °C:ssa, kunnes ohutkerroskromatografises-ti ei ole osoitettavissa lainkaan lähtöainetta. Sen jälkeen seos kaadetaan seitsemään litraan vettä ja uutetaan kolme kertaa litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestään kolme kertaa litralla vettä, kuivataan 10 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa. Jäljelle jäänyttä keltaista öljyä kuivataan vielä kuusi tuntia korkeavakuumissa 40 °C:ssa ja sen jälkeen tislataan. Saadaan 577 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyli-esteriä (85,6 % teor.) keltaisena öljynä, jonka kiehumispiste 15 on 57 °C 0,02 mmHg:n vakuumissa. "''H-NMR-spektri CDCl^rssa (^ -arvot ppm:nä, s = singletti; protonilukumäärä suluissa): 1,55 ZT-C(CH3)^7 (s) (9), 2,36 (CH3-CO) (s) (3), 4,01 /_=N"0CH3, (Z)_7 (s) (3).
86 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyli-20 esteriä liuotetaan 400 mlraan trifluorietikkahappoa. Liuoksen annetaan olla paikoillaan tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa 35 °C:ssa. öljymäinen jäännös kiteytetään eetteri/petrolieetteriseoksesta. Saadaan 50 g (80,6 % teor.) kellertävää, vesiliukoista (Z)-2-metoksi-25 imino-3-okso-voihappoa, jonka sp. on 80 - 85 °C. ^H-NMR- spektri CDCl3:ssa (d -arvot ppmtnä, s = singletti, protoni-lukumäärä suluissa): 2,43 (CH3~CO) (3), 4,14 7=N'OCH3, (Z)I7 (s) (3), 10,47 (OH) (s) (1).
145 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappoa liuotetaan 30 1 000 ml:aan alkoholitonta ja vedetöntä dikloorimetaania.
Tähän liuokseen lisätään 10 ml 30-%:sta bromivetyhappo-jää-etikkaliuosta. Sitten lisätään noin kahden tunnin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa on 37,5 ml bromia 112,5 ml:ssa dikloorimetaania, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidetään 35 lievästi jäähdyttäen 20 - 25 °C:ssa. HBr:n poistamiseksi reak-tioseoksesta sen läpi puhalletaan sitten voimakas typpivir-taus. Tämän jälkeen lisätään peräkkäin 250 g jäitä, 250 ml 10 71 563 vettä ja 2 1 eetteriä. Vesifaasi erotetaan ja heitetään pois. Orgaaninen faasi pestään 250 ml:11a vettä ja 250 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jää 170 g rus-5 keaa öljyä, joka kiteytetään tetrakloorimetaanista. Saadaan 100 g (44,6 % teor.) käytännöllisesti katsoen väritöntä (Z)- 4-bromi-2-metoksi-imino-3-okso-voihappoa. ^H-NMR-spektri CDCl^issa (£-arvot ppm:nä, s = singletti, protonilukumäärä suluissa): 4,24 /=N^CH3, {Z)J, (s), 4,41 (-CH2~) (s) (2) 10 (2) , 11,0 (OH) , (s) (1) .
Esimerkki 2 28,8 g (6R,7R)-7-{4-bromi-2-£-(Z)-metoksi-imino7-asetoasetamidoJ-3-^^(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli) tiö/metyyli^ -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-15 ΖΓ4,2, Q7okta-2-eeni-2-karboksyylihappoa liuotetaan 400 mitään absoluuttista etanolia. Liuokseen lisätään 7,6 g tioureaa.
15 - 20 minuuttia 25 °C:ssa sekoittamisen jälkeen oranssinvärisestä liuoksesta alkaa kiteytyä reaktiotuotetta hydro-bromidina. 1 1/2 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen vii-20 meksi mainittu aine suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin 200 ml:11a alkoholia ja 200 ml :11a alhaalla kiehuvaa petroli-eetteriä ja kuivataan korkeavakuumissa 35 - 40 °C:ssa yön ajan. Saadaan 22 g käytännöllisesti katsoen väritöntä hydro-bromidia. Tämä liuotetaan yhdessä 15,7 g:n kanssa natrium-25 asetaatti-trihydraattia seokseen, jossa on 110 ml vettä ja 110 ml asetonia. Tähän liuokseen lisätään 140 ml asetonia, kunnes liuos on hieman samentunut. Pian tämän jälkeen reaktiotuote alkaa kiteytyä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen seuraavien 30 minuutin aikana lisätään tiputta-30 maila 180 ml asetonia, jolloin kiteytyminen tapahtuu täydellisesti. Reaktiotuote suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin 250 ml:11a 85-%:ista asetonin vesiliuosta, 250 ml:11a asetonia ja 250 ml:11a alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja lopuksi kuivataan vakuumissa 25 °C:ssa. Saadaan 19,6 g 35 (59,3 % teor.) käytännöllisesti katsoen väritöntä (6R,7R)- 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-asetamido7- 3-[zT( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3- n 71563 yyli)tio7-metyylij-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/74,2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihapon dinatriumsuolaa, joka kiteytetään uudelleen vesi-asetoni-seoksesta. Saadaan 17,3 g (52,3 % teor.) puhdasta ainetta, jonka = -150,8° (c = 1 vedes- 5 sä). 1H-NMR-spektri DMSO-dgissa (S -arvot ppm:nä, s = singlet-ti, d = dubletti, q = kvartetti, b = leveä; J = kytkentäva-kiot Hz:na; prosenttiluku suluissa): 3,47 (N-CH^) (s) (3), 3,49 (2-CH2) (AB-q/keskiöintiarvo; Jgem = 18 Hz) (2), 3,85 Z=N"0CH3, (Z)_7 (s) (3), 4,37 (3-CH2-S) (AB-q/keskiöintiarvo; 10 Jgem = 12,5 Hz) (2) ' 5,04 (H“6) (d' JH-6,H-7 = 4,5 Hz) (1) ' 5,59 (H-7) (q, JH_7fNH = 8 Hz), JH_7/H_6 = 4,5 Hz) (1), 6,75 (tiatsolyyli-H) (s) (1), 7,29 (-NH2) (b) (2), 9,52 (-CO-NH-) ld' JNH,H-7 - 8 HZ| i1»·
Claims (3)
10. H . ,·· S . YCH CO —C — CONHt--------y N N I 1 xoch3 ·s~x 11 15 COOR jossa Y on halogeeniatomi ja X on ryhmä , „ H H-C\ . N PR
20 H3C'\n^Ns^o 3 I tai _ (a) (b) 25 R on vetyatomi tai helposti hydrolysoituva esteri- tai eetteriryhmä ja ryhmä =N-OCH3 on syn-muodossa, sekä niiden suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, t u n -30 n e t u t siitä, että Y on bromiatomi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, joka on (6R, 7R){^ 4-bromi-2-£ (Z) -metoksi-iminojasetoasetamidoj -3- £ Z~( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio7metyyli}-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo£4,2,Q7okt-2-35 eeni-2-karboksyylihappo ja sen suolat.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1038479 | 1979-11-21 | ||
| CH1038479 | 1979-11-21 | ||
| FI793768 | 1979-11-30 | ||
| FI793768A FI67385C (fi) | 1979-11-21 | 1979-11-30 | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842614A0 FI842614A0 (fi) | 1984-06-28 |
| FI842614A FI842614A (fi) | 1984-06-28 |
| FI71563B true FI71563B (fi) | 1986-10-10 |
| FI71563C FI71563C (fi) | 1987-01-19 |
Family
ID=4362652
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793768A FI67385C (fi) | 1979-11-21 | 1979-11-30 | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| FI842614A FI71563C (fi) | 1979-11-21 | 1984-06-28 | (6r,7r) 4-halogen-2-/(z)-metoxiimino/ acetamido -3- /subst.-as-triazin-3-yl)tio/metyl -8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror och deras estrar. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793768A FI67385C (fi) | 1979-11-21 | 1979-11-30 | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0030294B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5692894A (fi) |
| KR (1) | KR860000852B1 (fi) |
| AT (1) | ATE8896T1 (fi) |
| AU (1) | AU533088B2 (fi) |
| CA (1) | CA1146165A (fi) |
| DE (1) | DE3068905D1 (fi) |
| DK (1) | DK166728B1 (fi) |
| ES (2) | ES8200694A1 (fi) |
| FI (2) | FI67385C (fi) |
| GR (1) | GR71879B (fi) |
| HU (1) | HU184941B (fi) |
| IE (1) | IE50516B1 (fi) |
| IL (1) | IL61486A (fi) |
| NO (2) | NO166229C (fi) |
| NZ (1) | NZ195547A (fi) |
| PH (2) | PH17359A (fi) |
| PT (1) | PT72084B (fi) |
| SI (1) | SI8012952A8 (fi) |
| YU (1) | YU42364B (fi) |
| ZA (1) | ZA807099B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| JP2595605B2 (ja) * | 1988-01-18 | 1997-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| AT411598B (de) * | 1999-04-29 | 2004-03-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| AT408225B (de) * | 1999-04-29 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| EP1399429A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-03-24 | Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd | 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins |
| IN192139B (fi) | 2001-11-26 | 2004-02-21 | Lupin Ltd | |
| US6919449B2 (en) | 2002-04-19 | 2005-07-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
| AU2002337437A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
| US6800756B2 (en) | 2002-05-03 | 2004-10-05 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. | Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates |
| WO2004083216A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of cephalosporins |
| PL1618114T3 (pl) | 2003-04-16 | 2010-12-31 | Sandoz Ag | Sposoby otrzymywania cefepimy |
| US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| WO2004111059A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| WO2005019227A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| US20050059820A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Debashish Datta | Method for manufacture of ceftriaxone sodium |
| WO2005040175A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cephem carboxylic acids |
| US20050119244A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
| JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
-
1979
- 1979-11-30 FI FI793768A patent/FI67385C/fi not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-07 PH PH24818A patent/PH17359A/en unknown
- 1980-11-14 IL IL61486A patent/IL61486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 NZ NZ195547A patent/NZ195547A/xx unknown
- 1980-11-14 CA CA000364648A patent/CA1146165A/en not_active Expired
- 1980-11-14 ZA ZA00807099A patent/ZA807099B/xx unknown
- 1980-11-17 AU AU64438/80A patent/AU533088B2/en not_active Expired
- 1980-11-17 HU HU802744A patent/HU184941B/hu unknown
- 1980-11-18 AT AT80107160T patent/ATE8896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 JP JP16148780A patent/JPS5692894A/ja active Granted
- 1980-11-18 EP EP80107160A patent/EP0030294B1/de not_active Expired
- 1980-11-18 GR GR63382A patent/GR71879B/el unknown
- 1980-11-18 DE DE8080107160T patent/DE3068905D1/de not_active Expired
- 1980-11-20 PT PT72084A patent/PT72084B/pt unknown
- 1980-11-20 SI SI8012952A patent/SI8012952A8/sl unknown
- 1980-11-20 DK DK496380A patent/DK166728B1/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 ES ES496994A patent/ES8200694A1/es not_active Expired
- 1980-11-20 NO NO803516A patent/NO166229C/no unknown
- 1980-11-20 KR KR1019800004446A patent/KR860000852B1/ko active
- 1980-11-20 YU YU2952/80A patent/YU42364B/xx unknown
- 1980-11-20 IE IE2408/80A patent/IE50516B1/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-18 NO NO81812083A patent/NO166228C/no unknown
- 1981-07-01 ES ES503583A patent/ES8204997A1/es not_active Expired
- 1981-12-16 PH PH26633A patent/PH18468A/en unknown
-
1984
- 1984-06-28 FI FI842614A patent/FI71563C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 JP JP60285859A patent/JPS61143392A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71563B (fi) | (6r 7r)(4-halogen-2-/(z)-metoxiimino/acetamido)-3-(/subst.-as-triazin-3-yl)tio/metyl)-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror och deras estrar | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| EP0360298A2 (en) | Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives | |
| NL193284C (nl) | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. | |
| FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
| FI109126B (fi) | Menetelmä kefepiimidihydrokloridihydraattiantibiootin valmistamiseksi | |
| FI73221C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)oxiiminoacetamido/-3-cefem-3-heterocyklyltio- metyl-4-karboksylsyra-1-s-oxider. | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| FI89924C (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer cefalosporinfoereningar | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4292428A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FI73442C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
| CA1131617A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| FI89925C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinfoereningar | |
| FI67084C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla cefalosporiner anvaendbara 7(2-(2-(skyddad-amino)-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalosporinderivat | |
| SK279280B6 (sk) | Spôsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodnej soli 7-[ | |
| JPH04334387A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| KR810000807B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| PL137674B1 (en) | Method of obtaining derivatives of delta 3-cephemocarboxylic acid | |
| JPH042596B2 (fi) | ||
| DK150600B (da) | Cephalosporinderivater | |
| JPH0358991A (ja) | ７―アミノセフェム化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |