KR810000807B1

KR810000807B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810000807B1
Application number: KR7801679A
Authority: KR
Inventors: 몬타폰 마크; 라이너 롤란트
Original assignee: 쿠르트 내셀보슈; 에프. 호프만-라 롯슈 주식회사; 한스 스튁클린; 에프.호프만-라 롯슈주식회사
Priority date: 1978-06-02
Filing date: 1978-06-02
Publication date: 1981-07-08

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 광범위 항생제로 유용한 다음 구조식(Ⅰ)의 아실 유도체, 그 염 및 염의 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서, R은 푸릴, 티에닐 또는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시 또는 저급알킬로 치환되는 페닐이고, R₁은 알킬 또는 아미노 카보닐 메틸이며, X는 다음 구조식(a)(b)(c)의 그룹이다.

상기 구조식에서 R₂와 R₃또는 R₄와 R₅중의 하나는 수소이고, 나머지는 저급알킬, 카복실메틸 또는 설포메틸이다.

구조식(Ⅰ)의 화합물의 염의 예로는 나트륨 및 칼륨염 같은 알칼리금속염, 암모늄염, 칼슘염 같은 알칼리토류 금속, 아미노산을 함유한 염(알기닌 또는 리신을 함유한 염)뿐 아니라 아민을 함유한 염(예를 들어, N-메틸-피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸-에틸렌디아민, 알킬아민 또는 디알킬아민 등을 함유한 염)같은 유기염기를 함유한 염등이 있으며, 이 염들은 모노염(mono-salt) 또는 디염(di-salt)이다. 2차염은 산성인 트리아진 그룹(b)이 호변이성의 에놀 형일때 생성된다. 또한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 무기 또는 유기산으로 산부가염을 형성한다.

그러한 염의 예로는 다른 무기산염(예; 황산염, 질산염, 인산염등) 뿐 아니라 하이드로할라이드(예; 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소), 알킬설포네이트와 모노알킬설포네이트(예; 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트등) 그리고 다른 유기산염(예; 초산염, 주석산염, 말레이트, 구연산염, 벤조에이트, 살리실염, 아스콜베이트 등)이 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물의 염은 수화시킬 수 있다. 수화작용은 제조과정에서 영향을 받을 수 있으며 또는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 무수염 초기에 인습성에 결과로서 서서히 진행될 수도 있다.

저급 알킬그룹은 직쇄 또는 측쇄이며 탄소원자를 최대 7까지 가질 수 있다. (예; 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-펜틸, n-헵틸), 저급 알콕시 그룹도 비슷하다. 수소원자는 염화 및 브롬화 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것이 바람직하다.

R그룹은 푸릴, 티에닐 및 페닐, 특히 푸릴인 것이 바람직하며 R¹은 메틸인 것이 바람직하다.

X는 R₂와 R₃또는 R₄와 R₅가 수소이고 나머지는 메틸인 구조식(c) 또는 구조식(a) 또는 (b)의 그룹이다. 특히 X가 1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일 그룹 및 1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일 그룹인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 아실 유도체가 (R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)-아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산 및 그염 및 염의 수화물인 것이 바람직하다.

구조식(Ⅰ)의 화합물과 그염 및 염의 수화물은 다음 구조식(A)의 syn-이성체 또는 다음 구조식(B)의 anti-이성체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.

syn-이성체가 바람직하며 혼합물로는 syn-이성체가 우세한 것이 바람직하다.

본 발명에 의해 상기 아실유도체(즉, 구조식(Ⅰ)의 화합물과 그염 및 염의 수화물)는 다음 방법의 하나로 제조된다.

(a) 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 산과 반응시키거나 또는 관능기를 가지는 이 산의 유도체와 반응시키고 필요하면 보호 그룹을 제거한다.

상기 구조식에서 X는 상기된 바와 같고 카복시그룹은 보호형으로 존재할 수 있다.

R과 R₁은 상기된 바와 같다.

(b) 구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 티올과 반응시키며, 필요하며 보호그룹을 제거한다.

상기 구조식에서, R과 R₁은 상기된 바와 같고, Y는 이탈 그룹이고, 카복시그룹은 보호형으로 존재할 수 있으며, X는 상기된 바와 같다.

(C) 필요하면 반응 생성물은 염 또는 그 염의 수화물로 전환시킨다.

구조식(Ⅱ)와 (Ⅳ)의 출발물질에 있는 카복시 그룹은 필요하면 보호할 수 있다. 예를 들어 실릴 에스테르(예 : 트리메틸실리에스테르)같이 쉽게 제거할 수 있는 에스테르형으로 에스테르화 한다. 카복시 그룹은 또한 무기염기 또는 트리에틸아민 같은 3급 유기염기로 염을 형성하여 보호할 수 있다.

관능기를 가진 구조식(Ⅲ)의 산의 유도체의 예로는 할라이드(염화물, 브롬화물, 불화물), 아자이드, 무수물 특히 강산과 혼합된 무수물, 활성 에스테르(예 : N-하이드록시 석신이미드 에스테르) 및 아마이드(예 : 이미다졸리드)등이 있다.

구조식(Ⅳ)의 화합물에서 언급된 이탈그룹 Y의 예를 들면 할로겐원소(예 : 염소, 브롬 또는 요오드), 아실옥시그룹(예 : 아세톡시 같은 저급 알카노일그룹), 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 그룹(예 : 메실옥시 또는 토실옥시) 및 아지도 그룹등이 있다.

구조식(Ⅱ)의 화합물과 구조식(Ⅲ)의 산 또는 이것의 활성 유도체와의 반응은 공지의 방법으로 할 수 있다. 예를 들어 구조식(Ⅲ)의 유리산은 카르보디이미드(예 : 디사이클로헥실 카보디이미드)존재하 불활성용매(예 : 에틸아세테이프, 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 벤젠 또는 디메틸포름아마이드)에서 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물의 에스테르와 축합할 수 있으며, 이때 에스테르그룹은 제거된다. 옥사졸리움 염(예 : N-에틸-5-페닐-이속사졸리움-3'-설포네이트)를 카보디이미드 대신 사용할 수 있다.

다른 방법으로는, 구조식(Ⅱ)의 산의 염(예 : 트리알킬암모늄염)을 상기한 바와 같이 불활성용매(예 : 상기한 용매중 하나)에서 관능기를 가진 구조식(Ⅲ)의 산의 유도체와 반응시킨다.

또한 구조식(Ⅲ)의 산의 산할로겐화물, 특히 산 염화물을 구조식(Ⅱ)의 아민과 반응시킨다.

본 반응은 산과 결합하는 용매 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들어 수성 알칼리 특히 수산화나트륨 존재하 또는 탄산칼륨 같은 알카리 금속 탄산염이나 트리에틸아민 같은 저급 알킬화된 아민의 존재하에서 수행한다. 반응은 디메틸포름아마이드, 디메틸설프옥사이드 또는 헥사메틸인산 트리 아마이드 같은 아프토릭 유기용매중에서 수행할 수 있으나 물을 용매로 쓰는 것도 바람직하다. 구조식(Ⅱ)의 화합물과 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 관능기를 가진 이것의 유도체와의 반응은 -40℃와 실온사이, 예를 들어 약 0°내지 10℃에서 수월하게 수행된다.

구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅴ)의 티올과의 반응은 공지의 방법으로 수행할 수 있다; 예를 들면 약 40℃와 80℃사이 특히 약 60℃의 온도에서, 알코올(예 : 에탄올, 프로판올등의 저급 알칸올), 디메틸 포름아마이드 또는 디메틸설프옥사이드 같은 극성용매, 특히 물이나 pH 6 내지 7 특히 6.5인 완충액 중에서 반응시킨다.

구조식(Ⅱ)와 화합물과 구조식(Ⅲ)의 산 또는 관능기를 가진 이것의 유도체와의 반응 또는 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅴ)의 티올과의 반응 완료후 존재하는 보호그룹을 제거한다. 보호그룹이 실릴(실릴 에스테르)일 때에는 반응 생성물을 물로 처리하면 즉시 제거된다. 또한 구조식(Ⅳ)의 산의 카복실 그룹이 염을 형성(예 : 트리에틸아민)하여 보호되었을 때에는 산처리로 염을 형성한 보호그룹을 제거한다. 이때에는 예를 들어 염산, 황산, 인산 또는 구연산 같은 산을 사용할 수 있다.

상기 구조식(Ⅱ)의 출발물질은 구조식(Ⅵ)의 화합물과 상기 구조식(Ⅴ)의 티올을 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서, Y는 상기된 바와 같고 카복시 그룹은 보호된 형으로 존재한다.

본 반응은 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅴ)의 티올과의 반응에서 언급된 바와 같은 조건하에서 수행할 수 있다.

수득될 수 있는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 syn/anti 혼합물은 통상의 방법으로 상응하는 syn-과 anti-형으로 분리할 수 있다 : 예를 들어, 재결정 또는 적합한 용매나 혼합물을 사용하는 크로마토그라피 법으로 분리한다.

구조식(Ⅰ)의 화합물, 그염과 염의 수화물은 항생작용 특히 항균작용이 있다. 이들은 β-락탐 분해효소를 형성하는 포도상구균과 예를 들어 인플루엔자균 대장균, 프로테우스속 및 클렙시엘과속 같이 다양한 β-락탐 분해효소를 형성하는 그람 음성 박테리아를 포함하는 그람 양성과 그람 음성 미생물에 대해 광범위 스펙트럼을 가진다.

구조식(Ⅰ)의 화합물과 약학적으로 무독한 그염 및 염의 수화물은 전염병의 치료와 예방에 사용할 수 있다. 어른의 경우에는 하루 약 1g 내지 4g을 투여하며 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 화합물의 살균작용을 증명하기 위하여 다음과 같은 대표적인 화합물로 시험하였다.

화합물 A : (7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산.

화합물 B : (7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1-아미노-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산.

화합물 C : (7R)-7-[2-(페닐)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산.

화합물 D : (7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산.

화합물 E : (7R)-7-[2-(메톡시이미노)-2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산.

화합물 F : (7R)-3-[[(1-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산.

화합물 G : (7R)-7-[2-[(카바모일메톡시)이미노]-2-(2-푸릴)-2-아세트아미도]-3-[[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산.

시험관 내 작용 : 억제 작용에 요하는 최저농도(mg/ml)

생체내작용

10마리의 쥐 그룹에 기괴변형균의 수성현탁액을 복강내에 감염시키고 한시간 경과후 시험 화합물을 피하로 투여한다. 4번째 날에 잔존하는 쥐의 수를 센다.

시험 화합물의 용량을 다양하게 투여하여 50%의 쥐가 잔존하는 용량(CD₅₀, mg/kg)을 보간법에 의해 구한다.

독성(쥐, 24시간 치)

조제 특히 건조 앰푸울은 구조식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 무독한 그염 또는 염의 수화물을 함유할 수 있으며 다른 치료학적으로 주요한 물질과 임의로 혼합될 수도 있다. 이러한 화합물, 염 또는 수화물은 약제학적 무기 또는 유기 불활성 탐체 물질, 특히 물이나 아라비아고무같은 비경구 투여에 적합한 물질과 쉽게 혼합한다.

약제학적 제제는 액체형(예 : 용액, 현탁액 또는 유탁액)으로 제조하는 것이 바람직하다. 약제학적 제제는 살균하고 (또는) 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압을 변화시키는 염 또는 완충제를 가할 수 있다. 다음 실시예들은 본 발명에 의한 제조과정이다.

[실시예 1]

(7R)-7-[2-(2-푸릴-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 제조

5.06g의 2-메톡시이미노-2-푸릴-아세트산(syn/anti 혼합 80 : 20)을 150ml의 벤젠에 용해하고, 5 내지 10℃에서 질소 가스를 공급하면서 4.2ml의 트리에틸아민, 2.6ml의 옥살릴 클로라이드 및 6적의 디메틸포름아마이드로 처리한다. 이 혼합물을 질소가스를 공급하면서 5 내지 10℃에서 1시간, 25℃에서 0.5시간 교반한 후 40℃, 진공에서 증발시킨다. 잔사를 150ml의 아세톤에 현탁시키고 미리 2-N수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.5로 조절한 11.2g의 (7R)-7-아미노-3-데스아세톡시-3-[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]세팔로스포린산을 넣은 150ml의 물로 0℃에서 처리한다. 혼합물은 2-N수선 수산화나트륨을 가하여 pH 7.5 내지 8.0 사이를 유지하면서 질소 존재하, 0° 내지 10℃에서 2.5시간 교반한다. 500ml의 에틸아세테이트를 가하고 2-N 수성염산으로 PH1.5가 되게 조절한다. 유기상을 분리한 후 수상을 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 유기상은 포화된 수성 염화나트륨으로 2회 세척하여 황산나트륨 존재하에서 건조시키고 용적이 약 100ml가 될 때까지 농축한다. 불용성 물질을 여과하고 수득되는 오렌지색 여액을 1000ml의 에테르로 희석한다. 침전된 비결정성 (7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산을 흡인 여과하고 에테르와 저비점 석유에테르로 세척한다. 수득된 베이지색 생성물을 25ml의 에틸 아세테이트에 용해하고 불용성 물질을 여과한다. 오렌지색의 여액을 에틸 아세테이트중에서 2-N의 소디움 2-에틸 카프로에이트 액 10ml로 처리하면 (7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염이 침전한다. 이것을 흡인 여과하고 에틸 아세테이트와 저비점 석유 에테르로 세척한 후 25℃, 진공에서 2일간 건조한다. 수득된 생성물은 베이지색 분말이다. (syn/anti 혼합 80 : 20);

=108.6°(수중에서 C=0.5); Rf치=0.10[부탄올/빙초산/물(4 : 1 : 1)중에서 키이젤겔-F 254로 처리한 판의 박층 크로마토그라피, 자외선으로 발색]

[실시예 2]

(7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트 아미도]-3-[[(1-아미노-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미딜)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염 제조

본 염은 3.4g의 2-메톡시이미노-페닐-아세트산과 7.11g의 (7R)-7-아미노-3-데스아세톡시-3-[(1-아미노-1,2-디하이드로-2-옥소-4-피리미디닐)티오] 세팔로스포린산으로 부터 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된다. 생성물은 베이지색 분말이다. (syn/anti 혼합 70 : 30); Rf치=0.40[부탄올/빙초산/물(4 : 1 : 1)중에서 키이젤겔-F 254로 처리한 판의 박층 크로마토그라피, 자외선으로 발색]

[실시예 3]

(7R)-7-[2-(페닐)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염 제조

본 염은 1.8g의 2-메톡시이미노-2-푸릴-아세트산(syn/anti 혼합 90 : 10)과 3.75g의 (7R)-7-아미노-3-데스아세톡시-3-[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오] 세팔로스포린산으로 부터 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된다.

생성물은 베이지색 분말이다. (syn/anti 혼합 90 : 10);

(수중에서 C=0.5); Rf치=0.17[부탄올/빙초산/물(4 : 1 : 1)중에서 키이젤겔-F 254로 처리한 판의 박층 크로마토그라피, 자외선으로 발색]

[실시예 4]

(7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)-아세트아미도]-3-[[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염 제조

본 염은 3.4g의 2-메톡시이미노-2-푸릴-아세트산(syn/anti 혼합 80 : 20)과 7.6g의 9(7R)-7-아미노-3-테스아세톡시-3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일]티오 세팔로스포린산으로 부터 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된다. 생성물은 베이지색 분말이다. (syn/anti 혼합 80 : 20);

(수중에서 C=0.5); Rf치=0.34[부탄올/빙초산/물(4 : 1 : 1)중에서 키이젤겔-F 254로 처리한 판의 박층 크로마토그라피, 자외선으로 발색].

[실시예 5]

(7R)-7-[2-(메톡시이미노)-2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염 제조

본 염은 1.85g의 2-메톡시이미노-2-티에닐-아세트산(syn/anti 혼합 70 : 30)과 3.71g의 (7R)-7-아미노-3-데스아세톡시-3-[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오] 세팔로스포린산으로 부터 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된다.

생성물은 베이지색 분말이다. (syn/anti 혼합 약 70 : 30);

(수중에서 C=0.5); Rf치=0.21[부탄올/빙초산/물(4 : 1 : 1)중에서 키이젤겔-F 254로 처리한 판의 박층 크로마토그라피, 자외선으로 발색].

[실시예 6]

(7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-2-메틸-5-옥소-6-하이드록시-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 디소디움염 제조

본 염은 10.12g의 2-메톡시이미노-2-푸릴-아세트산(syn 이성체)과 18.7g의 (7R)-7-아미노-3-데스아세톡시-3-[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]-세팔로스포린산으로 부터 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된다. 염을 형성하기 위하여 에틸 아세테이트 중에서 2N의 소디움 2-에틸 카프로에이트액 20ml(2등량)을 사용한다. 생성물은 거의 무색 분말이다. (syn 이성체);

(수중에서 C=0.5); Rf치=0.14[부탄올/빙초산/물(4 : 1 : 1)중에서 키이젤겔 F 254로 처리한 판의 박층 크로마토그라피, 자외선으로 발색].

[실시예 7]

(7R)-7-[[(1-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염 제조

본 염은 1.69g의 2-메톡시이미노-2-푸릴-아세트산(syn 이성체)과 3.85g의 (7R)-7-아미노-3-데스아세톡시-3-[(1-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]-세팔로스포린산으로 부터 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된다.

생성물은 베이지색 분말이다. (syn/anti 혼합 약 70 : 30);

(수중에서 C=0.5); Rf치=0.47[부탄올/빙초산/물(4 : 1 : 1)중에서 키이젤겔-F 254로 처리한 판의 박층 크로마토그라피, 자외선으로 발색].

[실시예 8]

(7R)-7-[2-[(카바모일메톡시)-이미노]-2-(2-푸릴)아세트아미도]-3-[[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염 제조

9.76g의 [α-[(카바모일메톡시)이미노]풀푸릴]세팔로스포린나트륨 염(syn/anti 혼합 약 70 : 30)을 4.77g의 1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-3-멀갚토-as-트리아진과 함께 pH 6.4인 200ml의 인산염 완충액을 현탁시킨다. 질소 가스를 공급하면서 1N 수산화나트륨으로 pH 6.4가 되게 조절하면 액이 흑빛이 된다. 이액을 질소 가스를 공급하면서 55°내지 60℃에서, 자동적정기로 1-N수산화나트륨을 가하여 pH 6.4 내지 6.5로 유지하면서 6시간 교반한다. 이 액을 0°내지 5℃로 냉각하고 2-N 염산으로 pH 2로 조절하면 생성물이 산으로 분리된다. 생성물을 흡인 여과하여 얼음/물로 세척한 후 40℃, 진공에서 하룻밤 건조한다. 생성물이 조(粗)산의 형태로 수득된다. 조(粗)산을 150ml의 메탄올에 용해하고 활성탄을 가하여 2분간 끓여 정제한다. 혼합물은 주름진 여지로 여과하고 오렌지색 여액을 진공에서 농축한다. 침전된 수지를 분리하여 제거한다. 농축된 메탄올 액을 에테르에 부어 침전되는 산을 흡인 여과하고 에테르와 저비점 석유 에테르로 세척한다. 수득되는 순수한 산형태의 생성물을 100ml의 메탄올에 용해하고 에틸아세테이트 중에서 2-N의 소디움 2-에틸카프로에이트액 5ml로 처리하여 나트륨염으로 전환시킨다. 미량의 불용성 물질을 여과하고, 오렌지색 여액을 40℃, 진공에서 농축한다. 농축액을 에탄올에 가하면 나트륨 염에 침전한다. 이 염을 흡인 여과하고 에탄올과 저비점 석유에테르로 세척한 후 40℃, 진공에서 하룻밤 건조한다.

(7R)-7-[2-(카바모일 메톡시)-이미노]-2-(2-푸릴)아세트아미도]-3-[[(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염이 베이지색 분말을 수득된다. (syn/anti 혼합 약 70 : 30);

(수중에서 C=1); Rf치=0.29[부탄올/빙초산/물(4 : 1 : 1)중에서 키이젤겔-F 254로 처리한 판의 박층 크로마토그라피, 자외선으로 발색]

상기 출발물질 대신 동량의 [α-[(메톡시-이미노)풀푸릴]세팔로스포린과 1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-3-멀캅토-as-트리아진을 사용하면 동이한 조건하에서 (7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염 수득된다. 이 염은 실시예 1에서 수득된 염과 동일하다.

다음 실시예는 본 발며에 의한 약제학적 제제의 제조설명이다.

[실시예 9]

근육내 투여용 건조 앰푸울의 제조

1g의 (7R)-7-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[[(1,2,5,6-테트라하이드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산-나트륨 염의 동결 건조물을 통상의 방법으로 제조하여 앰푸울에 채운다. 투여전에 2.5ml의 2% 수성 리도카인 HCl액으로 처리한다.

Claims

다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 산 또는 관능기를 가지는 이 산의 유도체와 반응시키거나, 또는 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅴ)의 티올과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 아실유도체, 및 그의 염을 제조하는 방법.

상기 구조식에서 R은 푸릴, 티에닐 또는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시 또는 저급 알킬로 치환되는 페닐이고 R₁은 저급알킬 또는 아미노 카보닐메틸이고 X는 구조식(a)(b)(c)그룹이며, Y는 이탈그룹이고, 구조식(Ⅱ)과 (Ⅳ)의 카복시 그룹은 보호된 형으로 존재할 수 있다.

구조식(a)(b)(c)에서, R₂와 R₃또는 R₄와 R₅중의 하나는 수소이고 나머지는 저급알킬, 카복시메틸 또는 설포메틸이다.