FI71563B - (6R 7R) (4-HALOGEN-2 - / (Z) -METHOXIMINO / ACETAMIDO) -3 - (/ SUBST.-AS-TRIAZIN-3-YL) THIO / METHYL) -8-OXO-5-THIA-1 -AZABICYCLO / 4.2.0 / OKT-2-EN-2-CARBOXYLSYROR OR DERAS ESTRAR - Google Patents
(6R 7R) (4-HALOGEN-2 - / (Z) -METHOXIMINO / ACETAMIDO) -3 - (/ SUBST.-AS-TRIAZIN-3-YL) THIO / METHYL) -8-OXO-5-THIA-1 -AZABICYCLO / 4.2.0 / OKT-2-EN-2-CARBOXYLSYROR OR DERAS ESTRAR Download PDFInfo
- Publication number
- FI71563B FI71563B FI842614A FI842614A FI71563B FI 71563 B FI71563 B FI 71563B FI 842614 A FI842614 A FI 842614A FI 842614 A FI842614 A FI 842614A FI 71563 B FI71563 B FI 71563B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- salts
- methyl
- formula
- triazin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Table Devices Or Equipment (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Abstract
Description
1 71563 (6R, 7R)£4-halogeeni-2/7(Z) -metoksi-iminojasetamidoj -3-^£subst. -as-triatsin-3-yyli)tio7metyyliJ-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-/"4.2. Q7okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ja ja niiden estereitä 5 Erotettu jakamalla patenttihakemuksesta 793 768 (pat. julk. 67385)171563 (6R, 7R) ε-4-halo-2/7 (Z) -methoxyiminoacetamido] -3- (E) subst. (α-triazin-3-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.2] oct-2-ene-2-carboxylic acid and its esters 5 Separated by division of patent application 793 768 (pat. 67385)
Keksinnön kohteena ovat (6R,7R)^4-halogeeni-2/T(Z)-metoksi-imino7asetamidoj-3-££subst.-as-triatsin-3-yyli)tio/-10 metyyli} -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/~4.2.07okt-2-eeni-2-The invention relates to (6R, 7R) - (4-halo-2 / T (Z) -methoxyimino) acetamido-3 - ((substituent-as-triazin-3-yl) thio) -10-methyl} -8-oxo- 5-thia-l-azabicyclo / ~ 4.2.07okt-2-ene-2-
karboksyylihapot ja niiden esterit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti vaikuttavia kefalosporiinijohdannaisia, ja joiden yleinen kaava on IIcarboxylic acids and their esters useful as intermediates in the preparation of therapeutically active cephalosporin derivatives of general formula II
15 H H15 H H
! YCH2— CO — C _ CONH-:-" \ch3 ö^t'\(^_CH2_S_X 11 20! YCH2— CO - C _ CONH -: - "\ ch3 ö ^ t '\ (^ _ CH2_S_X 11 20
COORCOOR
jossa Y on halogeeniatomi ja X on ryhmä 25 H H7C\ H3C\n.N O 3 j tai 30 (a) (b) R on vetyatomi tai helposti hydrolysoituva esteri- tai eetteriryhmä ja ryhmä =N-OCH.j on syn-muodossa, sekä niiden suolat.wherein Y is a halogen atom and X is a group 25 H H7C \ H3C \ nN O 3 j or 30 (a) (b) R is a hydrogen atom or a readily hydrolysable ester or ether group and the group = N-OCH.j is in syn form, and their salts.
Uusia kaavan II mukaisia kefalosporiinijohdannaisia 35 voidaan käyttää esimerkiksi sellaisten kefalosporiinijohdannaisten valmistukseen, joiden yleinen kaava on 2 71563 h2nn/,s^s h y Π M ! N--*-c—CONH—-T ] II ^ 5 —CH2—5—*The novel cephalosporin derivatives 35 of the formula II can be used, for example, for the preparation of cephalosporin derivatives of the general formula 2 71563 h2nn /, s ^ s h y Π M! N - * - c — CONH —- T] II ^ 5 —CH2-5— *
OCH 2 IOCH 2 I
COORCOOR
10 jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmä sN-OCH^ on syn-muodossa sekä näiden yhdisteiden suolojen ja hydraattien valmistukseen ja suolojen hydraattien valmistukseen. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen kefalosporiinijohdannainen tai tämän yhdisteen 15 suola saatetaan reagoimaan tiourean kanssa ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai hydraa-tiksi tai suolan hydraatiksi.Wherein X and R are as defined above and the group sN-OCH 2 is in syn form for the preparation of salts and hydrates of these compounds and for the preparation of hydrates of the salts. This process is characterized in that the cephalosporin derivative of the formula II or a salt of this compound is reacted with a thiourea and, if desired, the compound of the formula I obtained is converted into a salt or hydrate or a hydrate of the salt.
Jos R ryhmässä (b) on vety, on tämä ryhmä tautomeeri-sessa tasapainossa ryhmän (a) kanssa.If R in group (b) is hydrogen, this group is in tautomeric equilibrium with group (a).
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoitu villa esteriryhmillä R tarkoitetaan karboksyyli-funktiossa olevia R-ryhmiä, jotka ovat helposti hydrolysoituvan esteri-ryhmän muodossa. Esimerkkejä sopivista esteriryhmistä ovat alempialkanoyylioksialkyyli, esim. asetoksimetyyli, pivalo-25 yylioksimetyyli, 1-asetoksietyyli ja 1-pivaloyylioksietyyli; alempialkoksikarbonyylioksialkyyli, esim. metoksikarbonyyli-oksimetyyli, 1-etoksikarbonyylioksietyyli ja 1-isopropoksi-karbonyylioksietyyli; laktonyylitähteet, esim. ftalidyyli ja tioftalidyyli; alempialkoksimetyyli, esim. metoksimetyy-30 li; ja alempialkanoyyliaminometyyli, esim. asetamidometyyli.The readily hydrolyzed wool ester groups R of the compounds of the formula I mean the carboxyl-functional R groups in the form of a readily hydrolyzable ester group. Examples of suitable ester groups include lower alkanoyloxyalkyl, e.g. acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl and 1-pivaloyloxyethyl; lower alkoxycarbonyloxyalkyl, e.g. methoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl and 1-isopropoxycarbonyloxyethyl; lactonyl residues, e.g. phthalidyl and thiophthalidyl; lower alkoxymethyl, e.g. methoxymethyl-30; and lower alkanoylaminomethyl, e.g. acetamidomethyl.
Kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvilla eetteriryhmillä R tarkoitetaan 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmän (b) enoli-funktiossa olevia R-ryhmiä, jotka ovat helposti hydro-35 lysoituvan eetteriryhmän muodossa. Eetteriryhminä tulevat kysymykseen samat ryhmät, joita on jo edellä mainittu 3 71563 helposti hydrolysoituvien esteriryhmien yhteydessä. Sellaisten eetterien edustajia ovat siis esimerkiksi alempialkano-yylioksialkyylieetterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyyli-oksimetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyylioksieetteri; 5 alempialkoksikarbonyylioksialkyylieetterit, esim. metoksi-karbonyylioksimetyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli- ja 1- isopropoksikarbonyylioksietyylieetteri; laktonyylieette-rit, esim. ftalidyyli- ja tioftalidyylieetteri; alempialkok-simetyylieetterit, esim. metoksimetyylieetteri? ja alempi- 10 alkanoyyliaminometyylieetterit, esim. asetamidometyylieet-teri.The readily hydrolysable ether groups R of the compounds of the formulas I and II mean the R groups in the enol function of the 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-a-triazin-3-yl group (b) which are easily in the form of a hydro-35 lysable ether group. Suitable ether groups are the same as those already mentioned above in connection with the 3,71563 easily hydrolyzable ester groups. Representative of such ethers are thus, for example, lower alkanoyloxyalkyl ethers, e.g. acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl and 1-pivaloyloxyether; Lower alkoxycarbonyloxyalkyl ethers, e.g. methoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl and 1-isopropoxycarbonyloxyethyl ether; lactonyl ethers, e.g. phthalidyl and thiophthalidyl ether; lower alkoxymethyl ethers, e.g. methoxymethyl ether? and lower alkanoylaminomethyl ethers, e.g. acetamidomethyl ether.
Esimerkkejä käävän I mukaisten yhdisteiden suoloista ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuola; ammoniumsuola; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuola; 15 suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten suolat amiinien kanssa, esim. suolat N-etyylipiperidiinin, prokaiinin, di-bentsyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyylietyleenidiamiinin, alkyyliamiinien tai dialkyyliamiinien kanssa, samoin kuin suolat aminohappojen kanssa, kuten esim. suolat arginiinin 20 tai lysiinin kanssa. Suolat voivat olla mono-suoloja tai myös di-suoloja. Suola voi muodostua 2,5-dihydro-6-hydroksi- 2- metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmän hydroksitähteen kanssa.Examples of salts of the compounds of Formula I include alkali metal salts such as the sodium and potassium salts; ammonium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt; Salts with organic bases, such as salts with amines, e.g. salts with N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, N, N'-dibenzylethylethylenediamine, alkylamines or dialkylamines, as well as salts with amino acids, e.g. salts with arginine or lysine with. The salts can be mono-salts or also di-salts. The salt may be formed with the hydroxy residue of the 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl group.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat myös additio-25 suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat hydrohalogenidit, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, samoin kuin muut epäorgaanisten happojen suolat, kuten sulfaatit, nitraatit, fosfaatit ja näiden kaltaiset suolat, 30 alkyyli- ja mono-aryylisulfonaatit, kuten etaanisulfonaatit, tolueenisulfonaatit, bentseenisulfonaatit ja näiden kaltaiset suolat, ja muutkin orgaaniset happosuolat, kuten asetaa-tit, tartraatit, maleaatit, sitraatit, bentsoaatit, salisy-laatit, askorbaatit ja näiden kaltaiset suolat.The compounds of formula I also form addition salts with organic or inorganic acids. Examples of such salts are hydrohalides, for example hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, as well as other salts of inorganic acids, such as sulphates, nitrates, phosphates and the like, alkyl and monoaryl sulphonates, such as ethanesulphonates, toluenesulphonates, toluenesulphonates, toluenes and other organic acid salts such as acetates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates and the like.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet (niiden suolat, helposti hydrolysoituvat esterit ja eetterit mukaan luettuina) voidaan 4 71563 hydratoida. Hydratoituminen voi tapahtua valmistusmenetelmän aikana tai sitä voi esiintyä vähitellen seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista.The compounds of formula I (including their salts, readily hydrolysable esters and ethers) can be hydrated 4,71563. Hydration may occur during the manufacturing process or may occur gradually as a result of the initially hygroscopic properties of the anhydrous product.
Kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä ovat (6R,7R)-5 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-asetamidq7“ 3- [ /(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin- 3-yyli) tio7-metyyli^· -e-okso-S-tia-l-atsabisyklo^, 2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ja sen suolat sekä vastaavat hydraatit.Preferred compounds of formula I are (6R, 7R) -5- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z-methoxyimino) acetamide] -3 - [[(2,5-dihydro -6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio-7-methyl-N-oxo-5-thia-1-azabicyclo [2.07] oct-2-ene-2- carboxylic acid and its salts and the corresponding hydrates.
Keksinnön mukaisia halogenoituja kefalosporiini- 10 johdannaisia, joiden kaava on II, voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että primäärinen amiini, jonka yleinen kaava onThe halogenated cephalosporin derivatives of the formula II according to the invention can be prepared, for example, by a process characterized in that the primary amine of the general formula is
H HH H
15 f i/K.15 f i / K.
Η2Ν jjj X-—CH2—S *Η2Ν jjj X -— CH2 — S *
20 COOR20 COOR
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenoidun karboksyylihapon kanssa, jonka yleinen kaava onwherein X and R are as defined above, is reacted with a halogenated carboxylic acid having the general formula
IIII
YCH„—C—C—COOHYCH "-C-C-COOH
25 2 H25 2 H
N IVN IV
XOCH3 30 jossa Y on halogeeniatomi, tai tämän yhdisteen reaktio- kyky isen johdannaisen kanssa. Kaavan IV mukaista halogenoitua karboksyylihappoa käytetään joko vapaassa muodossa konden-sointiaineen, esim. N,N'-disubstituoidun karbodi-imidin, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, tai atsolidi-yhdis- 35 teen, kuten N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-tionyyli-di-imidatsolin läsnäollessa tai myös happohalogenidin, kuten 5 71563 happokloridin tai -bromidin muodossa, happoanhydridin muodossa, kuten happoanhydridin muodossa, joka on muodostettu hiilihappomonoesterin, esim. monometyyli- tai monoisopropyy-likarbonaatin kanssa, tai aktivoidun esterin, kuten p-nitro-5 fenyyliesterin, 2,4-dinitrofenyyliesterin, N-hydroksisukkin-imidiesterin tai N-hydroksiftaali-imidiesterin muodossa. Reaktio tapahtuu yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa, di-kloorimetaanissa, tetrakloorimetaanissa, eetterissä, esim.XOCH3 wherein Y is a halogen atom, or the reactivity of this compound with a derivative. The halogenated carboxylic acid of formula IV is used either in free form with a condensing agent, e.g. an N, N'-disubstituted carbodiimide such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, or with an azolide compound such as N, N'-carbonylide. in the presence of imidazole or N, N'-thionyldiimidazole or also in the form of an acid halide, such as acid chloride or bromide, in the form of an acid anhydride, such as an acid anhydride, formed with a carbonic acid monoester, e.g. monomethyl or monoisopropyl carbonate, in the form of an activated ester such as p-nitro-5-phenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester or N-hydroxyphthalimide ester. The reaction generally takes place in an inert organic solvent, e.g. a halogenated hydrocarbon such as chloroform, dichloromethane, tetrachloromethane, ether, e.g.
10 tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, vedessä tai niiden seoksissa. Reaktio-lämpötila on edullisesti välillä noin -50 ja +40°C, edullisimmin välillä noin -10 ja +10°C.10 in tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, water or mixtures thereof. The reaction temperature is preferably between about -50 and + 40 ° C, most preferably between about -10 and + 10 ° C.
Keksinnön mukaisia halogenoituja kefalosporiinijohdan-15 naisia, joiden kaava on II, voidaan valmistaa myös menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että halogenoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava onThe halogenated cephalosporin derivatives of formula II according to the invention can also be prepared by a process characterized by halogenating a compound of general formula
H HH H
20 CH —co—C-CO N H - 3 II e v v20 CH —co — C-CO N H - 3 II e v v
N ^-S-XN 2 -S-X
^och3^ OCH3
COORCOOR
2525
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmä =N-0CH3 on syn-muodossa. Tällöin käytettävää kaavan V mukaista läh-tötuotetta voidaan puolestaan valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että edellä määritellyn kaavan III mukaisen 30 primäärisen amiinin annetaan reagoida 3-okso-2-metoksi-imi-novoihapon tai tämän yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Tämä reaktio tapahtuu pääasiallisesti samalla tavalla kuin edellä selostettu primäärisen amiinin asylointi kaavan IV mukaisen halogenoidun karboksyylihapon tai sen reaktiokykyi-35 sen johdannaisen kanssa. Saadun kaavan IV mukaisen asylointi-tuotteen halogenointi johtaa edellä määriteltyjen kaavan IIwherein X and R are as defined above and the group = N-OCH 3 is in syn form. The starting material of formula V used in this case can in turn be prepared by a process characterized in that the primary amine of formula III as defined above is reacted with 3-oxo-2-methoxyiminoic acid or a reactive derivative of this compound. This reaction proceeds in substantially the same manner as the acylation of the primary amine described above with the halogenated carboxylic acid of formula IV or a reactive derivative thereof. Halogenation of the resulting acylation product of formula IV results in the reaction of formula II as defined above
6 71563 mukaisten halogenidien muodostumiseen ja tapahtuu lähinnä käsittelemällä vastaavan halogeenin tai tionyylihalogenidin, esim. kloorin, bromin tai sulfuryylikloridin kanssa, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa hiili-5 vedyssä, esim. dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, kloroformissa, dikloorietyleenissä, tetrakloorimetaanissa, tai alempialkaanikarboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa. Reaktiolämpötila on yleensä noin 0-60°C.6 71563 and takes place mainly by treatment with the corresponding halogen or thionyl halide, e.g. chlorine, bromine or sulfuryl chloride, preferably in an inert solvent such as halogenated hydrocarbon, e.g. dichloromethane, dichloroethane, chloroethane, chloroform, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, in acetic acid, an aromatic solvent such as benzene or toluene. The reaction temperature is generally about 0 to 60 ° C.
10 Edellä esitetty kaavan II mukaisen halogenidin tai sen suolan reaktio tiourean kanssa tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa, kuten esim. alempialkanolissa, esim. etanolissa, alempiketonissa, kuten asetonissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliform-15 amidissa, dimetyyliasetamidissa, vedessä tai niiden seoksissa. Reaktiolämpötila on yleensä noin 0-60°C, edullisesti huoneenlämpötila. Kaavan II mukaisena halogenidina voidaan käyttää kloridia, bromidia, fluoridia tai jodidia, edullisesti käytetään kloridia tai bromidia. Voidaan käyttää kaa-20 van II mukaista vapaata happoa, mutta vaihtoehtoisesti myös sen suolaa, jolloin kysymykseen tulevat samat suolat kuin edellä selostetut kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat.The above reaction of a halide of formula II or a salt thereof with a thiourea is preferably carried out in an inert solvent such as e.g. lower alkanol, e.g. ethanol, lower ketone such as acetone, ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, water or their . The reaction temperature is generally about 0 to 60 ° C, preferably room temperature. As the halide of the formula II, chloride, bromide, fluoride or iodide can be used, preferably chloride or bromide. The free acid of formula II can be used, but alternatively also a salt thereof, in which case the same salts as the salts of the compounds of formula I described above can be used.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen ja hydraattien tai näiden suolojen hydraattien valmistus voi tapahtua tun-25 netulla tavalla, esim. antamalla kaavan I mukaisen karbok-syylihapon reagoida ekvivalenttimäärän kanssa haluttua emästä, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, asetonissa ja muissa liuottimissa. Käytettäessä emästä kaksi 30 ekvivalenttia suolan muodostumista tapahtuu mahdollisesti läsnäolevan tautomeerisen enolimuodon (2,5-dihydro-6-hydrok-si-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmä X) kanssa, jolloin syntyy di-suolaa. Suolaa muodostettaessa lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Se on yleensä huoneenlämpö-35 tila, mutta voi kuitenkin olla myös hieman sitä korkeampi tai matalampi, noin alueella 0-50°C.Salts and hydrates of the compounds of formula I or hydrates of these salts may be prepared in a known manner, e.g. by reacting a carboxylic acid of formula I with an equivalent amount of the desired base, suitably in a solvent such as water or an organic solvent such as ethanol, methanol, acetone and other solvents. When two 30 equivalents of salt are used with the base, the formation of the tautomeric enol form (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl group X), if any, occurs to give the di-salt. When forming a salt, temperature is not critical. It is usually at room temperature-35, but may also be slightly higher or lower, in the range of 0-50 ° C.
7 715637 71563
Hydraattien valmistus tapahtuu useimmiten automaattisesti valmistusmenetelmän aikana tai seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista. Hydraatin valmistamiseksi tarkoituksellisesti täysin tai osittain vede-5 töntä tuotetta (kaavan I mukaista karboksyylihappoa tai sen esteriä, eetteriä tai suolaa) voidaan pitää kosteassa atmosfäärissä, lämpötilan ollessa esim. noin 10 - 40 °C.Hydrates are usually prepared automatically during the manufacturing process or as a result of the initially hygroscopic properties of the anhydrous product. To prepare the hydrate, the intentionally completely or partially anhydrous product (carboxylic acid of formula I or an ester, ether or salt thereof) may be kept in a humid atmosphere at a temperature of, for example, about 10 to 40 ° C.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä samoin kuin näiden tuotteiden vastaavilla suoloilla tai hydraateilla on antibioot-10 tinen, bakteerinvastainen vaikutus. Niillä on laaja gram-negatiivisten mikro-organismien vastainen vaikutusspektri, mukaan luettuina /3 -laktamaasia muodostavat stafylokokit ja erilaiset /3-laktamaasia muodostavat gram-negatiiviset bakteerit, kuten esim. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, 15 Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- ja Klebsiella-laj it.The compounds of the formula I, as well as the corresponding salts or hydrates of these products, have an antibiotic, antibacterial effect. They have a broad spectrum of activity against gram-negative microorganisms, including β-lactamase-forming staphylococci and various β-lactamase-forming gram-negative bacteria, such as Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus and Klebsiella species.
Esimerkki 1 37,1 g (7R)-7-amino-3-desasetoksi-3-02,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio7-kefalosporaa-20 nihappoa suspendoidaan 800 ml:aan etikkaesteriä ja lisätään 100 ml N,0-bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia. Seosta sekoitetaan kosteudelta suojaten 30 minuuttia 25 °C:ssa, jolloin muodostuu vaaleankeltainen liuos. Tähän -10 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 25 -10 - 0 °C:ssa (Z)-4-bromi-2-metoksi-imino-3-okso-voihappoklo- ridiliuos, jota oli valmistettu 22,4 g:sta (Z)-4-bromi-2-me-toksi-imino-3-okso-voihaposta 300 mlrssa alkoholitonta ja vedetöntä dikloorimetaania ja 20,8 g:sta fosforipentakloridia 8-10 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 0-5 °C:ssa 30 ja tunnin ajan 25 °C:ssa. Lisätään sekoittaen 1 1 etikkaesteriä ja 500 ml vettä. Vesifaasi ja hartsimainen välikerros heitetään pois. Orgaaninen faasi pestään kuusi kertaa 500 ml:n vesierillä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 40 °C:ssa 200 ml:n tilavuiseksi. Tämä oranssinvä-35 rinen konsentraatti tiputetaan sekoittaen 1,8 litraan eetteriä, jolloin reaktiotuote saostuu amorfisena. Tämä suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin litralla eetteriä ja lit- 71563 8 ralla alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja kuivataan yön ajan vakuuxnissa 35 °C:ssa. Saadaan 37,2 g (64,4 % teor.) (6R,7R)- 7-^4-bromi-2-£’( Z) -metoksi-imino) asetoasetamidoJ-3-£Z"( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio7~ 5 metyyld^ -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo£4,2,07okt-2-eeni-2- karboksyylihappoa beige-värisenä, amorfisena tuotteena, jonka = -223,1° (c = 1 metanolissa). ^H-NMR-spektri DMSO-dg:ssa (</-arvot ppm:nä, s = singletti, d = dubletti, q = kvartetti, b = leveä, J = kytkentävakiot Hz:na; protoni-10 lukumäärä suluissa): 3,60 (N-CH,) (s) (3), 3,63 (2-CH-)Example 1 37.1 g of (7R) -7-amino-3-deacetoxy-3-02,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio7-cephalosporal The nitric acid is suspended in 800 ml of ethyl acetate and 100 ml of N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide are added. The mixture is stirred under protection from moisture for 30 minutes at 25 ° C to give a pale yellow solution. To this solution cooled to -10 ° C, a solution of (Z) -4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyric acid chloride prepared in 22 is added dropwise over 30 minutes at -10 to 0 ° C. 4 g of (Z) -4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyric acid in 300 ml of non-alcoholic and anhydrous dichloromethane and 20.8 g of phosphorus pentachloride at 8-10 ° C. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 0-5 ° C for 30 hours and for 25 hours at 25 ° C. Add 1 L of ethyl acetate and 500 mL of water with stirring. The aqueous phase and the resinous interlayer are discarded. The organic phase is washed six times with 500 ml portions of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at 40 ° C to a volume of 200 ml. This orange concentrate is added dropwise with stirring to 1.8 liters of ether, whereupon the reaction product precipitates amorphous. This is filtered off, washed successively with one liter of ether and 1 liter of low-boiling petroleum ether and dried overnight in vacuo at 35 ° C. 37.2 g (64.4% of theory) of (6R, 7R) -7- [4-bromo-2 - [(Z) -methoxyimino) acetoacetamido] -3-? dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio-5-methyld- [8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.07] oct-2-ene- 2-carboxylic acid as a beige, amorphous product with = -223.1 ° (c = 1 in methanol) 1 H-NMR spectrum in DMSO-d 6 (</ - values in ppm, s = singlet, d = doublet, q = quartet, b = broad, J = coupling constants in Hz; number of protons-10 in parentheses): 3.60 (N-CH 2) (s) (3), 3.63 (2-CH-)
(AB-q/keskiöintiarvo; Jgem = 18 Hz) (2), 4,07 3, (Z)J(AB-q / centering value; Jgem = 18 Hz) (2), 4.07 3, (Z) J
(s) (3), 4,25 (3-CH0-S) (AB-q/keskiöintiarvo; J =13 Hz) (2), 4,62 (Br-CH2-) (s) (2), 5,15 (H-6) (d, JR_6 H_? = 5 Hz) (1), 5,78 (H-7) (q = JR_7/NH = 8 Hz, JH_7#H_6 = 5 Hz) (1), 15 9,47 (NH) (d, JKTI1 „ = δ'Ηζ); 11,12 (-COOH ja -OH) (b) (2).(s) (3), 4.25 (3-CHO-S) (AB-q / centering value; J = 13 Hz) (2), 4.62 (Br-CH2-) (s) (2), 5 , 15 (H-6) (d, JR_6 H_? = 5 Hz) (1), 5.78 (H-7) (q = JR_7 / NH = 8 Hz, JH_7 # H_6 = 5 Hz) (1), 15.47 (NH) (d, JKTI1 „= δ'Ηζ); 11.12 (-COOH and -OH) (b) (2).
Mnfn—/ Lähtöaineena käytetty (Z)-4-bromi-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 592,1 g asetikkahappo-tert.-butyyliesteriä liuotetaan 560 ml:aan jääetikkaa. Tähän liuokseen tiputetaan 5-10 °C:ssa 20 2 1/2 tunnin kuluessa liuos, jossa on 290,6 g natriumnitriit- tiä 655 mlrssa vettä. Syntynyttä keltaista suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia 20 °C:ssa, lisätään 940 ml vettä ja sekoitetaan edelleen kaksi tuntia. Seokseen lisätään 900 ml vettä ja 900 g jäitä ja uutetaan hämmennysastiassa kolme ker-25 taa litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuut-teet pestään kolme kertaa litralla vettä, sitten lisätään 5 1 vettä ja pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 6,8. Vesifaasin erottamisen jälkeen pestään vielä kerran vedellä.The (Z) -4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyric acid used as starting material can be prepared as follows: 592.1 g of acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 560 ml of glacial acetic acid. A solution of 290.6 g of sodium nitrite in 655 ml of water is added dropwise to this solution at 5-10 ° C over a period of 20 1/2 hours. The resulting yellow suspension is stirred for 30 minutes at 20 ° C, 940 ml of water are added and the mixture is stirred for a further two hours. 900 ml of water and 900 g of ice are added to the mixture and the mixture is extracted three times with 25 liters of ethyl acetate in a mixing vessel. The combined ethyl acetate extracts are washed three times with one liter of water, then 5 l of water are added and the pH is adjusted to 6.8 with sodium hydrogen carbonate. After separation of the aqueous phase, it is washed once more with water.
Sen jälkeen etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatilla 30 ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan (Z)-2-hydroksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyliesteriä keltaisena öljynä, jota kuivataan vielä yhdeksän tuntia korkeavakuu-missa 40 °C:ssa. Saanto on 626,65 g (89,2 % teor.).The ethyl acetate solution is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo at 40 ° C. (Z) -2-Hydroxyimino-3-oxo-butyric acid tert-butyl ester is obtained in the form of a yellow oil which is dried for a further nine hours under high vacuum at 40 ° C. Yield 626.65 g (89.2% of theory).
626,65 g (Z)-2-hydroksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-35 butyyliesteriä liuotetaan 2,86 litraan asetonia. Liuos jäähdytetään 5 °C:seen ja siihen lisätään annoksittain 703,5 g kaliumkarbonaattia. Keltaiseen suspensioon lisätään sitten 9 71563 jäähdyttämättä tiputtamalla yhden tunnin kuluessa 322 ml di-metyylisulfaattia, jolloin seoksen lämpötila ei saa kohota korkeammaksi kuin 25 °C.626.65 g of (Z) -2-hydroxyimino-3-oxo-butyric acid tert-35-butyl ester are dissolved in 2.86 liters of acetone. The solution is cooled to 5 ° C and 703.5 g of potassium carbonate are added portionwise. 9,71563 are then added dropwise to the yellow suspension without cooling by dropwise addition over a period of 322 ml of dimethyl sulphate, so that the temperature of the mixture does not rise above 25 ° C.
Vaalean beige-väristä suspensiota sekoitetaan noin 5 neljä tuntia 20 - 25 °C:ssa, kunnes ohutkerroskromatografises-ti ei ole osoitettavissa lainkaan lähtöainetta. Sen jälkeen seos kaadetaan seitsemään litraan vettä ja uutetaan kolme kertaa litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestään kolme kertaa litralla vettä, kuivataan 10 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa. Jäljelle jäänyttä keltaista öljyä kuivataan vielä kuusi tuntia korkeavakuumissa 40 °C:ssa ja sen jälkeen tislataan. Saadaan 577 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyli-esteriä (85,6 % teor.) keltaisena öljynä, jonka kiehumispiste 15 on 57 °C 0,02 mmHg:n vakuumissa. "''H-NMR-spektri CDCl^rssa (^ -arvot ppm:nä, s = singletti; protonilukumäärä suluissa): 1,55 ZT-C(CH3)^7 (s) (9), 2,36 (CH3-CO) (s) (3), 4,01 /_=N"0CH3, (Z)_7 (s) (3).The light beige suspension is stirred for about 5 to 4 hours at 20-25 ° C until no starting material is detected by thin layer chromatography. The mixture is then poured into seven liters of water and extracted three times with one liter of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed three times with one liter of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo at 40 ° C. The residual yellow oil is dried for a further six hours under high vacuum at 40 ° C and then distilled. 577 g of (Z) -2-methoxyimino-3-oxo-butyric acid tert-butyl ester (85.6% of theory) are obtained in the form of a yellow oil, b.p. 57 ° C under a vacuum of 0.02 mmHg. . 1 H-NMR spectrum in CDCl 3 (λ values in ppm, s = singlet; number of protons in parentheses): 1.55 ZT-C (CH 3) δ 7 (s) (9), 2.36 (CH 3 -CO) (s) (3), 4.01 / _ = N "0CH3, (Z) _7 (s) (3).
86 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyli-20 esteriä liuotetaan 400 mlraan trifluorietikkahappoa. Liuoksen annetaan olla paikoillaan tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa 35 °C:ssa. öljymäinen jäännös kiteytetään eetteri/petrolieetteriseoksesta. Saadaan 50 g (80,6 % teor.) kellertävää, vesiliukoista (Z)-2-metoksi-25 imino-3-okso-voihappoa, jonka sp. on 80 - 85 °C. ^H-NMR- spektri CDCl3:ssa (d -arvot ppmtnä, s = singletti, protoni-lukumäärä suluissa): 2,43 (CH3~CO) (3), 4,14 7=N'OCH3, (Z)I7 (s) (3), 10,47 (OH) (s) (1).86 g of (Z) -2-methoxyimino-3-oxo-butyric acid tert-butyl-20-ester are dissolved in 400 ml of trifluoroacetic acid. The solution is allowed to stand for one hour at 25 ° C, then evaporated to dryness in vacuo at 35 ° C. the oily residue is crystallized from an ether / petroleum ether mixture. 50 g (80.6% of theory) of yellowish, water-soluble (Z) -2-methoxy-25-imino-3-oxobutyric acid are obtained, m.p. is 80-85 ° C. 1 H-NMR spectrum in CDCl 3 (d values in ppm, s = singlet, number of protons in parentheses): 2.43 (CH3-CO) (3), 4.14 7 = N'OCH3, (Z) I7 (s) (3), 10.47 (OH) (s) (1).
145 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappoa liuotetaan 30 1 000 ml:aan alkoholitonta ja vedetöntä dikloorimetaania.145 g of (Z) -2-methoxyimino-3-oxobutyric acid are dissolved in 30,000 ml of non-alcoholic and anhydrous dichloromethane.
Tähän liuokseen lisätään 10 ml 30-%:sta bromivetyhappo-jää-etikkaliuosta. Sitten lisätään noin kahden tunnin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa on 37,5 ml bromia 112,5 ml:ssa dikloorimetaania, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidetään 35 lievästi jäähdyttäen 20 - 25 °C:ssa. HBr:n poistamiseksi reak-tioseoksesta sen läpi puhalletaan sitten voimakas typpivir-taus. Tämän jälkeen lisätään peräkkäin 250 g jäitä, 250 ml 10 71 563 vettä ja 2 1 eetteriä. Vesifaasi erotetaan ja heitetään pois. Orgaaninen faasi pestään 250 ml:11a vettä ja 250 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jää 170 g rus-5 keaa öljyä, joka kiteytetään tetrakloorimetaanista. Saadaan 100 g (44,6 % teor.) käytännöllisesti katsoen väritöntä (Z)- 4-bromi-2-metoksi-imino-3-okso-voihappoa. ^H-NMR-spektri CDCl^issa (£-arvot ppm:nä, s = singletti, protonilukumäärä suluissa): 4,24 /=N^CH3, {Z)J, (s), 4,41 (-CH2~) (s) (2) 10 (2) , 11,0 (OH) , (s) (1) .To this solution is added 10 ml of 30% hydrobromic acid-glacial acetic acid solution. A solution of 37.5 ml of bromine in 112.5 ml of dichloromethane is then added dropwise over a period of about two hours, keeping the temperature of the reaction mixture at a slight cooling of 20-25 ° C. To remove HBr from the reaction mixture, a strong stream of nitrogen is then blown through it. Then 250 g of ice, 250 ml of 10 71 563 water and 2 l of ether are added successively. The aqueous phase is separated and discarded. The organic phase is washed with 250 ml of water and 250 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 170 g of rus-5 boiling oil remain, which is crystallized from tetrachloromethane. 100 g (44.6% of theory) of practically colorless (Z) -4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyric acid are obtained. 1 H-NMR spectrum in CDCl 3 (ε values in ppm, s = singlet, number of protons in parentheses): 4.24 / = N 2 CH 3, (Z) J, (s), 4.41 (-CH 2 - ) (s) (2) 10 (2), 11.0 (OH), (s) (1).
Esimerkki 2 28,8 g (6R,7R)-7-{4-bromi-2-£-(Z)-metoksi-imino7-asetoasetamidoJ-3-^^(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli) tiö/metyyli^ -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-15 ΖΓ4,2, Q7okta-2-eeni-2-karboksyylihappoa liuotetaan 400 mitään absoluuttista etanolia. Liuokseen lisätään 7,6 g tioureaa.Example 2 28.8 g of (6R, 7R) -7- {4-bromo-2 - [- (Z) -methoxyimino] -acetoacetamido] -3- [2,5-dihydro-6-hydroxy-2- Methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thiomethyl / methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-15,4,2,10a-octa-2-ene-2-carboxylic acid is dissolved in 400 any absolute ethanol . 7.6 g of thiourea are added to the solution.
15 - 20 minuuttia 25 °C:ssa sekoittamisen jälkeen oranssinvärisestä liuoksesta alkaa kiteytyä reaktiotuotetta hydro-bromidina. 1 1/2 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen vii-20 meksi mainittu aine suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin 200 ml:11a alkoholia ja 200 ml :11a alhaalla kiehuvaa petroli-eetteriä ja kuivataan korkeavakuumissa 35 - 40 °C:ssa yön ajan. Saadaan 22 g käytännöllisesti katsoen väritöntä hydro-bromidia. Tämä liuotetaan yhdessä 15,7 g:n kanssa natrium-25 asetaatti-trihydraattia seokseen, jossa on 110 ml vettä ja 110 ml asetonia. Tähän liuokseen lisätään 140 ml asetonia, kunnes liuos on hieman samentunut. Pian tämän jälkeen reaktiotuote alkaa kiteytyä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen seuraavien 30 minuutin aikana lisätään tiputta-30 maila 180 ml asetonia, jolloin kiteytyminen tapahtuu täydellisesti. Reaktiotuote suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin 250 ml:11a 85-%:ista asetonin vesiliuosta, 250 ml:11a asetonia ja 250 ml:11a alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja lopuksi kuivataan vakuumissa 25 °C:ssa. Saadaan 19,6 g 35 (59,3 % teor.) käytännöllisesti katsoen väritöntä (6R,7R)- 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-asetamido7- 3-[zT( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3- n 71563 yyli)tio7-metyylij-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/74,2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihapon dinatriumsuolaa, joka kiteytetään uudelleen vesi-asetoni-seoksesta. Saadaan 17,3 g (52,3 % teor.) puhdasta ainetta, jonka = -150,8° (c = 1 vedes- 5 sä). 1H-NMR-spektri DMSO-dgissa (S -arvot ppm:nä, s = singlet-ti, d = dubletti, q = kvartetti, b = leveä; J = kytkentäva-kiot Hz:na; prosenttiluku suluissa): 3,47 (N-CH^) (s) (3), 3,49 (2-CH2) (AB-q/keskiöintiarvo; Jgem = 18 Hz) (2), 3,85 Z=N"0CH3, (Z)_7 (s) (3), 4,37 (3-CH2-S) (AB-q/keskiöintiarvo; 10 Jgem = 12,5 Hz) (2) ' 5,04 (H“6) (d' JH-6,H-7 = 4,5 Hz) (1) ' 5,59 (H-7) (q, JH_7fNH = 8 Hz), JH_7/H_6 = 4,5 Hz) (1), 6,75 (tiatsolyyli-H) (s) (1), 7,29 (-NH2) (b) (2), 9,52 (-CO-NH-) ld' JNH,H-7 - 8 HZ| i1»·After stirring for 15-20 minutes at 25 ° C, the reaction product begins to crystallize from the orange solution as hydrobromide. After stirring for 1 1/2 hours, the substance is filtered off, washed successively with 200 ml of alcohol and 200 ml of low-boiling petroleum ether and dried under high vacuum at 35-40 ° C overnight. 22 g of practically colorless hydrobromide are obtained. This is dissolved together with 15.7 g of sodium 25 acetate trihydrate in a mixture of 110 ml of water and 110 ml of acetone. To this solution add 140 ml of acetone until the solution is slightly cloudy. Shortly thereafter, the reaction product begins to crystallize. The mixture is stirred for 30 minutes, after which 180 ml of acetone are added dropwise over the next 30 minutes, whereby complete crystallization takes place. The reaction product is filtered off, washed successively with 250 ml of 85% aqueous acetone solution, 250 ml of acetone and 250 ml of low-boiling petroleum ether and finally dried in vacuo at 25 ° C. 19.6 g of 35 (59.3% of theory) of practically colorless (6R, 7R) -7H-2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z-methoxyimino) -acetamido-7- 3- [2- (2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-one 71563 yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [74 , 2.07 oct-2-ene-2-carboxylic acid disodium salt, which is recrystallized from a water-acetone mixture. 17.3 g (52.3% of theory) of pure material are obtained, with = -150.8 ° (c = 1 in water). 1 H-NMR spectrum in DMSO-d 6 (S values in ppm, s = Singlet, d = doublet, q = quartet, b = broad; J = coupling constants in Hz; percentage in parentheses): 3.47 (N-CH 2) (s) (3), 3.49 (2-CH 2) (AB-q / centering value; Jgem = 18 Hz) (2), 3.85 Z = N "OCH 3, (Z) -7 (s) (3), 4.37 (3-CH2-S) (AB-q / centering value; 10 Jgem = 12.5 Hz) (2) '5.04 (H' 6) (d 'JH-6 , H-7 = 4.5 Hz) (1) '5.59 (H-7) (q, JH_7fNH = 8 Hz), JH_7 / H_6 = 4.5 Hz) (1), 6.75 (thiazolyl- H) (s) (1), 7.29 (-NH 2) (b) (2), 9.52 (-CO-NH-) 1d 'JNH, H-7-8 H 2 |
Claims (3)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1038479 | 1979-11-21 | ||
CH1038479 | 1979-11-21 | ||
FI793768 | 1979-11-30 | ||
FI793768A FI67385C (en) | 1979-11-21 | 1979-11-30 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV (6R 7R) -7- (2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METHOXYIMINO) ACETAMIDO) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRATER DERIVATIVES |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI842614A FI842614A (en) | 1984-06-28 |
FI842614A0 FI842614A0 (en) | 1984-06-28 |
FI71563B true FI71563B (en) | 1986-10-10 |
FI71563C FI71563C (en) | 1987-01-19 |
Family
ID=4362652
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI793768A FI67385C (en) | 1979-11-21 | 1979-11-30 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV (6R 7R) -7- (2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METHOXYIMINO) ACETAMIDO) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRATER DERIVATIVES |
FI842614A FI71563C (en) | 1979-11-21 | 1984-06-28 | (6R, 7R) 4-Halogen-2 - [(Z) -methoxyimino [acetamido -3- [substituted-as-triazin-3-yl] thio] -methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [alpha] 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acids and their esters. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI793768A FI67385C (en) | 1979-11-21 | 1979-11-30 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV (6R 7R) -7- (2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METHOXYIMINO) ACETAMIDO) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRATER DERIVATIVES |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0030294B1 (en) |
JP (2) | JPS5692894A (en) |
KR (1) | KR860000852B1 (en) |
AT (1) | ATE8896T1 (en) |
AU (1) | AU533088B2 (en) |
CA (1) | CA1146165A (en) |
DE (1) | DE3068905D1 (en) |
DK (1) | DK166728B1 (en) |
ES (2) | ES8200694A1 (en) |
FI (2) | FI67385C (en) |
GR (1) | GR71879B (en) |
HU (1) | HU184941B (en) |
IE (1) | IE50516B1 (en) |
IL (1) | IL61486A (en) |
NO (2) | NO166229C (en) |
NZ (1) | NZ195547A (en) |
PH (2) | PH17359A (en) |
PT (1) | PT72084B (en) |
SI (1) | SI8012952A8 (en) |
YU (1) | YU42364B (en) |
ZA (1) | ZA807099B (en) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0830051B2 (en) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | Process for producing 4-halogeno-2-substituted oxyimino-3-oxobutyric acid ester or amide |
JP2595605B2 (en) * | 1988-01-18 | 1997-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | Method for producing 2-substituted oxyimino-3-oxobutyric acid |
AT398764B (en) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | METHOD FOR PRODUCING CEFTRIAXONDINATRIUM SALZHEMIHEPTAHYDRATE |
AT399877B (en) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | NEW METHOD FOR PRODUCING CEFTRIAXONE |
AT411598B (en) * | 1999-04-29 | 2004-03-25 | Biochemie Gmbh | Preparation of beta-lactam derivatives used as antibacterial agents by reacting cephalosporanic acid derivative with imine compound, then thiourea compound |
AT408225B (en) * | 1999-04-29 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Process for the preparation of cephalosporins |
EP1399429A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-03-24 | Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd | 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins |
IN192139B (en) | 2001-11-26 | 2004-02-21 | Lupin Ltd | |
AU2002337437A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
US6919449B2 (en) | 2002-04-19 | 2005-07-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
US6800756B2 (en) * | 2002-05-03 | 2004-10-05 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. | Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates |
WO2004083216A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of cephalosporins |
US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
DE602004028111D1 (en) | 2003-04-16 | 2010-08-26 | Sandoz Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEFEPIM |
US7098329B2 (en) * | 2003-06-19 | 2006-08-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
WO2005019227A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
US20050059820A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Debashish Datta | Method for manufacture of ceftriaxone sodium |
WO2005040175A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cephem carboxylic acids |
US20050119244A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
MC1259A1 (en) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | ACYL DERIVATIVES |
-
1979
- 1979-11-30 FI FI793768A patent/FI67385C/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-07 PH PH24818A patent/PH17359A/en unknown
- 1980-11-14 NZ NZ195547A patent/NZ195547A/en unknown
- 1980-11-14 ZA ZA00807099A patent/ZA807099B/en unknown
- 1980-11-14 CA CA000364648A patent/CA1146165A/en not_active Expired
- 1980-11-14 IL IL61486A patent/IL61486A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-17 AU AU64438/80A patent/AU533088B2/en not_active Expired
- 1980-11-17 HU HU802744A patent/HU184941B/en unknown
- 1980-11-18 DE DE8080107160T patent/DE3068905D1/en not_active Expired
- 1980-11-18 JP JP16148780A patent/JPS5692894A/en active Granted
- 1980-11-18 GR GR63382A patent/GR71879B/el unknown
- 1980-11-18 AT AT80107160T patent/ATE8896T1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 EP EP80107160A patent/EP0030294B1/en not_active Expired
- 1980-11-20 PT PT72084A patent/PT72084B/en unknown
- 1980-11-20 IE IE2408/80A patent/IE50516B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 SI SI8012952A patent/SI8012952A8/en unknown
- 1980-11-20 DK DK496380A patent/DK166728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 YU YU2952/80A patent/YU42364B/en unknown
- 1980-11-20 ES ES496994A patent/ES8200694A1/en not_active Expired
- 1980-11-20 NO NO803516A patent/NO166229C/en unknown
- 1980-11-20 KR KR1019800004446A patent/KR860000852B1/en active
-
1981
- 1981-06-18 NO NO81812083A patent/NO166228C/en unknown
- 1981-07-01 ES ES503583A patent/ES8204997A1/en not_active Expired
- 1981-12-16 PH PH26633A patent/PH18468A/en unknown
-
1984
- 1984-06-28 FI FI842614A patent/FI71563C/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 JP JP60285859A patent/JPS61143392A/en active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI71563B (en) | (6R 7R) (4-HALOGEN-2 - / (Z) -METHOXIMINO / ACETAMIDO) -3 - (/ SUBST.-AS-TRIAZIN-3-YL) THIO / METHYL) -8-OXO-5-THIA-1 -AZABICYCLO / 4.2.0 / OKT-2-EN-2-CARBOXYLSYROR OR DERAS ESTRAR | |
EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
NL193284C (en) | Antibacterial preparation and a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid suitable for use in this preparation derivative. | |
US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4840945A (en) | Cephalosporin derivatives | |
FI56843C (en) | FRAMSTARABILATION OF ANTIBACTERIA 7- (ALPHA-AMINO-β-HYDROXYPHENYLACETAMIDO) -3-HETEROCYCLIC THIOMETHYLPHALOSPORINER | |
FI109126B (en) | A process for the preparation of a cefepime dihydrochloride hydrate antibiotic | |
FI73221C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA 7- / 2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) OXYIMINOACETAMIDO / -3-CEFEM-3-HETEROCYCLYLTHYLMETHYL-4-CARBOXYLSYRA-1-S-OXIDER. | |
CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
FI89924C (en) | FRAMSTAELLNINGSFOERFARANDE FOER CEFALOSPORINFOERENINGAR | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
US4292428A (en) | Cephalosporin derivatives | |
FI73442C (en) | Process for the Preparation of New Therapeutically Useful (6R, 7R) - 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyimino) acetamido [-3-] (substituted-as-triazin-3-yl) ) thio / methyl / -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acids. | |
CA1131617A (en) | Cephalosporin derivatives | |
NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
FI89925C (en) | FRAMEWORK FOR FOUNDATION WITHOUT FUEL | |
FI67084C (en) | DETERMINATION OF THERAPEUTIC ACID THERAPEUTIC CEFALOSPORINER ANVAENDBARA 7 (2- (2- (SKYDDAD-AMINO) -4-THIAZOLYL) -2-METHOXYIMINOACETAMIDE) | |
SK279280B6 (en) | Method for preparing hemiheptahydrate of disodium salt 7-[[2-(2- -aminothiazol-4-yl)-2-syn-metoxy-imino]-acetamido]-3-[[(2,5- -dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl]- -3-cephem-4-carboxylic acid and intermediate for preparing thereof | |
JPH04334387A (en) | Cephalosporin derivative | |
KR810000807B1 (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
PL137674B1 (en) | Method of obtaining derivatives of delta 3-cephemocarboxylic acid | |
JPH042596B2 (en) | ||
DK150600B (en) | Cephalosporin derivatives | |
JPH0358991A (en) | Production of 7-aminocephem compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |