NL193284C - Antibacterial preparation and a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid suitable for use in this preparation derivative. - Google Patents
Antibacterial preparation and a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid suitable for use in this preparation derivative. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193284C NL193284C NL8300755A NL8300755A NL193284C NL 193284 C NL193284 C NL 193284C NL 8300755 A NL8300755 A NL 8300755A NL 8300755 A NL8300755 A NL 8300755A NL 193284 C NL193284 C NL 193284C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- cephem
- acetamido
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 0 C*CNC(C)=**O Chemical compound C*CNC(C)=**O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 1932841 193284
Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaatAntibacterial preparation and a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative suitable for use in this preparation
De uitvinding heeft betrekking op een antibacterieel preparaat dat een 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-5 aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat en een inerte drager bevat.The invention relates to an antibacterial composition comprising a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-5 aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative and an inert carrier.
Een dergelijk preparaat is bekend uit de Britse octrooiaanvrage 2.040.921. In de volgens deze Britse octrooiaanvrage toe te passen 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaten is de oxyiminorest veretherd met een 1-carboxy-1,1-dialkylmethylgroep, waarin elk van de alkylresten 1-4 koolstofatomen telt, of met een 10 1-carboxycycloalkylgroep, waarin de cycloalkylrest 3-7 koolstofatomen telt, terwijl de ammoniomethylgroep kan worden weergegeven als -CH2NR1R2R3(+), waarin R^ R2 en R3 elk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn. De verbindingen hebben volgens de Britse octrooiaanvrage een breed spectrum aan antibacte-riële werking, met een hoge activiteit tegen stammen van Pseudomonas-organismen en verschillende Enterobacteriaceae. Proefresultaten worden in de Britse octrooiaanvrage 2.040.921 niet vermeld.Such a preparation is known from British patent application 2,040,921. In the 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives to be used according to this British patent application the oxyimino moiety etherified with a 1-carboxy-1,1-dialkylmethyl group, in which each of the alkyl radicals has 1-4 carbon atoms, or with a 10-1-carboxycycloalkyl group, in which the cycloalkyl radical has 3-7 carbon atoms, while the ammonio methyl group can be represented as -CH2NR1R2R3 (+), wherein R 1, R 2, and R 3 are each an alkyl group of 1-4 carbon atoms. The compounds have a broad spectrum of antibacterial activity, with high activity against strains of Pseudomonas organisms and various Enterobacteriaceae, according to the British patent application. Test results are not disclosed in British patent application 2,040,921.
15 Gevonden werd nu dat door het toepassen van bepaalde, hierna te omschrijven, 7-[{Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaten een antibacterieel preparaat wordt verschaft dat naast een uitstekende werking tegen Enterobacteriaceae en een aanvaardbare tot sterke werking tegen Pseudomonas-stammen ook een goede werking tegen Staphylococcus-stammen heeft.It has now been found that by using certain, hereinafter described, 7 - [{Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem -4-carboxylic acid derivatives provide an antibacterial preparation which, in addition to having excellent activity against Enterobacteriaceae and acceptable to strong activity against Pseudomonas strains, also has good activity against Staphylococcus strains.
20 De uitvinding heeft derhalve betrekking op het in de aanhef omschreven antibacterieel preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een allyl-, 2-butenyl- of 3-butenylgroep is, of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan bevat.The invention therefore relates to the antibacterial preparation described in the preamble, characterized in that it is a compound of the formula 1 of the formula sheet, wherein R 2 is a straight or branched chain alkyl group with 1-4 carbon atoms or an allyl, 2- butenyl or 3-butenyl group, or it contains a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate or a non-toxic physiologically hydrolyzable ester thereof.
Opgemerkt zij nog dat de antibacteriële werkzaamheden van 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-25 aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-(al dan niet gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaten sterk de aandacht heeft getrokken. Aanleiding om zulke verbindingen te onderzoeken is blijkens een publicatie van M. Ochiai c.s. in Chem. Pharm. Buil. 25, 3115-3117 (1977) een combineren van de goede eigenschappen van 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-furyl)aceetamido]-3-aminocarbonyloxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (cefuroxim) met de goede eigenschappen van 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-(al dan niet gesubsti-30 tueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaten. De door Ochiai c.s. beschreven verbindingen, waaronder 7-[(Z)-2-(methoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (cefotaxime) met de formule 19 van het onderhavige formuleblad, hebben een goede werking tegen diverse soorten bacteriën, waaronder B-lactamase producerende bacteriestammen.It should also be noted that the antibacterial activities of 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-25 aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (substituted or unsubstituted methyl) -3-cephem -4-carboxylic acid derivatives have attracted much attention. The reason for investigating such compounds is evident from a publication by M. Ochiai et al. In Chem. Pharm. Bump. 25, 3115-3117 (1977) combining the good properties of 7 - [(Z) -2-methoxyimino-2- (2-furyl) acetamido] -3-aminocarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cefuroxime) with the good properties of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (substituted or unsubstituted methyl) -3-cephem-4-carboxylic acid derivatives. The compounds described by Ochiai et al., Including 7 - [(Z) -2- (methoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cefotaxime) with formula 19 of the present formula sheet, have good activity against various types of bacteria, including B-lactamase producing bacterial strains.
R. Bucourt c.s., in Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978) gaan uit van het in een 7-[2-(2-aminothiazol-4-35 yl)aceetamido]-3-(al dan niet gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur opnemen van een substituent aan positie 2 van de aceetamido-zijketen. De door Bucourt c.s. bereide 7-[(Z)-2-(al dan niet verbeterd oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaten, waaronder cefotaxime, vertonen: a. ten opzichte van grampositieve bacteriën een mate van werking die vergelijkbaar is met die van de beste 40 in de handel zijnde cefalosporinen; b. ten opzichte van gramnegatieve bacteriën een mate van werking die de werkzaamheid van vergelijkings-verbindingen verre overtreft; c. een grote bestendigheid ten opzichte van 3-lactamasen, vergelijkbaar met die van cefuroxim en verwante verbindingen.R. Bucourt et al., In Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978) start from in a 7- [2- (2-aminothiazol-4-35 yl) acetamido] -3- (substituted or unsubstituted methyl) -3 -cephem-4-carboxylic acid incorporating a substituent at position 2 of the acetamido side chain. The 7 - [(Z) -2- (whether or not improved oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives, including cefotaxime, prepared by Bucourt et al. , have: a) a degree of activity relative to gram-positive bacteria that is comparable to that of the best 40 commercially available cephalosporins; b.with regard to gram-negative bacteria a degree of activity that far exceeds the activity of comparative compounds; c. high resistance to 3-lactamases, similar to that of cefuroxime and related compounds.
45 In het Amerikaanse octrooischrift 4.258.041 wordt beschreven dat 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-pyridinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaten een breed spectrum aan antibacteriële werking vertonen, met een zeer hoge werkzaamheid tegen Pseudomonas-organismen. De de oxyiminorest veretherende groep is dezelfde 1-carboxy-1,1-dialkylmethylgroep of 1-carboxycycloalkylgroep als hierboven is beschreven in het kader van de Britse octrooiaanvrage 2.040.921. De voorkeur gaat uit 50 naar de verbinding 7-[(Z)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1- pyridinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (ceftazidime) met de formule 20 van het onderhavige formuleblad.45 U.S. Patent 4,258,041 describes that 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-pyridinium) methyl] - 3-cephem-4-carboxylates exhibit a broad spectrum of antibacterial activity, with very high activity against Pseudomonas organisms. The oxyimino moiety etherifying group is the same 1-carboxy-1,1-dialkylmethyl group or 1-carboxycycloalkyl group as described above in British Patent Application 2,040,921. Preferred are the compound 7 - [(Z) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-pyridinium) methyl ] -3-cephem-4-carboxylate (ceftazidime) of the formula 20 of the present formula sheet.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.278.671 beschrijft 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-(al dan niet gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaten welke een breed spectrum aan antibacteriële werking vertonen, met inbegrip van werking tegen gramnegatieve bacteriën, en 55 bestendig zijn ten opzichte van β-lactamase. De verbindingen voldoen aan de formule 21 van het onderhavige formuleblad, waarin R2 een waterstofatoom of een de aminogroep beschermende groep betekent en R3 een waterstofatoom of de rest van een nucleofiele verbinding is. R3 kan zijn een kwaternaire ammonium- 193284 2 groep, in welk verband pyridinium, gesubstitueerd pyridinium, chinolinium, picolinium en lutidinium worden genoemd. Er is geen suggestie dat de kwaternaire ammoniumgroep een aan het ringstikstofatoom gekwaterniseerde volledig verzadigde heterocyclische vijfring zou zijn. Noch op zichzelf noch gelezen in samenhang met de eerder in deze beschrijving besproken literatuur geeft het Amerikaanse octrooischrift 5 4.298.671 een deskundige aanleiding om te veronderstellen, dat een 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-{2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat met de formule 1, waarin R2 de eerdergenoemde betekenis heeft, naast een uitstekende werking tegen Enterobacteriaceae en een aanvaardbare tot sterke werking tegen Pseudomonas-stammen ook een goede werking tegen Staphylococcus-stammen zou hebben, 10 Het Amerikaanse octrooischrift nr. 4.168.309 beschrijft cefalosporinederivaten met de formule 22 van het onderhavige formuleblad, waarin R fenyl, thiënyl of furyl is; Ra en Rb onafhankelijk waterstof, alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl, thiënyl, furyl, carboxy, alkoxycarbonyl of cyaan zijn, of Ra en Rb tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een cycloalkylideen- of cycloalkenylideenring vormen; en m en n elk 0 of 1 zijn zodanig dat de som van m en n 0 of 1 is; en R1 tezamen met het stikstofatoom waaraan 15 deze gebonden is, ruim gedefinieerd is en inter alia een verzadigde 5-ring mag zijn. De verbinding met de formule 19 van het onderhavige formuleblad is een voorkeursverbinding en wordt beschreven in voorbeeld 5 van dit Amerikaanse octrooischrift. De verbindingen met de onderhavige formule 22 hebben een breed spectrum aan antibacteriële werking, met een hoge activiteit ten opzichte van β-lactamase producerende gramnegatieve organismen. Wanneer ten minste één van Ra en Rb een andere betekenis heeft dan 20 waterstof hebben de verbindingen met de onderhavige formule 22 bovendien een hoge activiteit ten opzichte van Pseudomonas aeruginosa. Noch op zichzelf noch gelezen in samenhang met de eerder in deze beschrijving besproken literatuur geeft het Amerikaanse octrooischrift 4.168.309 een deskundige aanleiding om te veronderstellen, dat de een 2-aminothiazol-4-ylgroep en een andere veretherde oxyimino-groep bevattende 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1 -methyl-1 -25 pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaten met de formule 1, waarin R2 de eerdergenoemde betekenis heeft, zowel een uitstekende werking tegen Enterobacteriaceae als een aanvaardbare tot sterke werking tegen Pseudomonas-stammen als een goede werking tegen Staphylococcus-stammen zouden hebben.U.S. Patent 4,278,671 describes 7 - [(Z) -2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (substituted or unsubstituted methyl) -3-cephem-4-carboxylic acid derivatives which exhibit a broad spectrum of antibacterial activity, including activity against gram-negative bacteria, and are resistant to β-lactamase. The compounds satisfy the formula 21 of the present formula sheet, wherein R 2 represents a hydrogen atom or an amino group protecting group and R 3 is a hydrogen atom or the rest of a nucleophilic compound. R3 may be a quaternary ammonium 193284 2 group, in which context pyridinium, substituted pyridinium, quinolinium, picolinium and lutidinium are mentioned. There is no suggestion that the quaternary ammonium group would be a fully saturated five-membered heterocyclic ring quaternized to the ring nitrogen atom. Neither alone nor read in conjunction with the literature discussed earlier in this specification, U.S. Patent 5 4,298,671 gives an expert reason to believe that a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- {2 -aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate of the formula 1, wherein R2 has the aforementioned meaning, in addition to excellent activity against Enterobacteriaceae and an acceptable to strong activity against Pseudomonas strains would also have a good activity against Staphylococcus strains. US Patent No. 4,168,309 describes cephalosporin derivatives of formula 22 of the present formula sheet wherein R is phenyl, thienyl or furyl; Ra and Rb are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, carboxy, alkoxycarbonyl or cyano, or Ra and Rb taken together with the nitrogen to which they are attached form a cycloalkylidene or cycloalkenylidene ring; and m and n are each 0 or 1 such that the sum of m and n is 0 or 1; and R1, together with the nitrogen atom to which it is attached, is broadly defined and may be inter alia a saturated 5-ring. The compound of formula 19 of the present formula sheet is a preferred compound and is described in Example 5 of this U.S. Patent. The compounds of the present formula 22 have a broad spectrum of antibacterial activity, with high activity against β-lactamase producing gram negative organisms. Moreover, when at least one of Ra and Rb has a meaning other than hydrogen, the compounds of the present formula 22 have a high activity relative to Pseudomonas aeruginosa. Neither alone nor read in conjunction with the literature discussed earlier in this specification, U.S. Patent 4,168,309 gives an expert reason to believe that the 2-aminothiazol-4-yl group and another etherified oxyimino group containing 7- [ (Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1 -25 pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylates with the formula 1, wherein R2 has the aforementioned meaning, would have both an excellent activity against Enterobacteriaceae and an acceptable to strong activity against Pseudomonas strains as well as a good activity against Staphylococcus strains.
Zoals weergegeven op het formuleblad hebben de verbindingen met de formule 1 de ”syn” of ”Z” configuratie ten opzichte van de door -OR2 gedefinieerde alkoxyimino- of alkenyloxyiminogroep. De in het 30 antibacterieel preparaat volgens de uitvinding toe te passen verbindingen met de formule 1 bestaan voor ten minste 90% uit de syn-isomeer. Bij voorkeur zijn de verbindingen volgens de formule 1 ”syn”-isomeren die in wezen vrij zijn van de overeenkomende ”anti"-isomeren.As shown on the formula sheet, the compounds of formula 1 have the "syn" or "Z" configuration relative to the -OR2 defined alkoxyimino or alkenyloxyimino group. The compounds of the formula 1 to be used in the antibacterial preparation according to the invention consist of at least 90% of the syn isomer. Preferably, the compounds of formula 1 are "syn" isomers that are essentially free of the corresponding "anti" isomers.
De farmaceutische aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens de formule 1 omvatten de anorganische basische zouten, zoals de alkalizouten (bijvoorbeeld de natrium- en kaliumzouten) en de 35 aardalkalizouten (bijvoorbeeld de calciumzouten), ammoniumzouten, alsmede de organische basische zouten (bijvoorbeeld met triëthylamine, procaine, fenetylbenzylamine, dibenzylethyleendiamine) en de zuuradditiezouten (bijvoorbeeld de zouten met waterstofchloride, waterstofbromide, mierezuur, salpeterzuur, zwavelzuur, methaansulfonzuur, fosforzuur, azijnzuur of trifluorazijnzuur). De fysiologisch hydrolyseerbare esters omvatten de acyloxyalkylesters, bijvoorbeeld (lager)alkanoyl(lager)alkylesters, zoals acetoxymethyl, 40 acetoxyethyl en pivaloyloxymethyl.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula I include the inorganic basic salts, such as the alkali salts (eg, the sodium and potassium salts) and the alkaline earth salts (eg, the calcium salts), ammonium salts, as well as the organic alkaline salts (eg, with triethylamine, procaine, phenethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine) and the acid addition salts (for example, the salts with hydrogen chloride, hydrogen bromide, formic acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid). The physiologically hydrolyzable esters include the acyloxyalkyl esters, for example, (lower) alkanoyl (lower) alkyl esters, such as acetoxymethyl, acetoxyethyl and pivaloyloxymethyl.
De verbindingen volgens de formule 1 vertonen een hoge antibacteriële activiteit tegen verschillende grampositieve en gramnegatieve bacteriën en zijn doelmatig voor de behandeling van bacteriële infecties van dier en mens. De verbindingen volgens de formule 1 kunnen op gebruikelijke wijze voor parenterale toepassing worden samengesteld onder gebruik van bekende farmaceutische dragers en verdunningsmidde-45 len en kunnen tot eenheidsdoseringsvormen of multi-doseringshouders worden gevormd. Het preparaat kan de vorm hebben van oplossingen, suspensies of emulsies in olieachtige of waterige dragers en deze kunnen gebruikelijke dispergeer-, suspendeer- of stabiliserende middelen bevatten. De preparaten kunnen tevens de vorm hebben van een droog poeder dat vóór het gebruik met bijvoorbeeld steriel pyrogeen-vrij water wordt aangemaakt. De verbindingen volgens de formule 1 kunnen tevens worden samengesteld als 50 zetpillen onder toepassing van een gebruikelijke zetpilbasis, zoals cacaoboter of andere glyceriden. De verbindingen van deze uitvinding kunnen desgewenst in combinatie met andere antibiotica zoals penicilline of andere cefalosporinen worden toegediend.The compounds of the formula 1 exhibit high antibacterial activity against various gram-positive and gram-negative bacteria and are effective in the treatment of bacterial infections of animals and humans. The compounds of formula 1 can be formulated for parenteral use in conventional manner using known pharmaceutical carriers and diluents and can be formed into unit dosage forms or multi-dose containers. The formulation may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oily or aqueous carriers and these may contain conventional dispersing, suspending or stabilizing agents. The compositions may also be in the form of a dry powder which is prepared before use with, for example, sterile pyrogen-free water. The compounds of formula 1 can also be formulated as 50 suppositories using a conventional suppository base, such as cocoa butter or other glycerides. The compounds of this invention may be administered in combination with other antibiotics such as penicillin or other cephalosporins, if desired.
Indien geleverd in eenheidsdoseringsvormen zullen de preparaten bij voorkeur ongeveer 50 tot ongeveer 1500 mg van de actieve component volgens de formule 1 omvatten. De dosis voor volwassen mensen zal 55 bij voorkeur in het gebied zijn van ongeveer 500 tot ongeveer 5000 mg per dag, afhankelijk van de frequentie en route van toediening. Indien intramusculair of intraveneus aan volwassenen toegediend, zal een totale dosering van ongeveer 750 tot ongeveer 3000 mg per dag, in verdeelde doses, normaal 3 193284 voldoende zijn, hoewel in het geval van Pseudomonas-infecties hogere dagelijkse doses van sommige van de verbindingen gewenst kunnen zijn.When supplied in unit dosage forms, the compositions will preferably comprise about 50 to about 1500 mg of the active ingredient of the formula 1. The adult human dose will preferably be in the range of from about 500 to about 5000 mg per day, depending on the frequency and route of administration. When administered intramuscularly or intravenously to adults, a total dose of about 750 to about 3000 mg per day, in divided doses, will normally suffice, although in the case of Pseudomonas infections higher daily doses of some of the compounds may be desired. to be.
Bij de primaire evaluatie van de verbindingen volgens deze uitvinding werden de minimaal remmende concentraties (MRC’s) van deze verbindingen en twee referentieverbindingen (cefotaxime met de formule 19 5 en ceftazidime met de formule 20) bepaald met de tweevoudige agar verdunningsmethode in Mueller-Hinton agar ten opzichte van 32 stammen proeforganismen in zes groepen. Het in deze proef vastgestelde geometrische gemiddelde van de MRC’s wordt vermeld in tabel A.In the primary evaluation of the compounds of this invention, the minimal inhibitory concentrations (MRCs) of these compounds and two reference compounds (cefotaxime of the formula 19 and ceftazidime of the formula 20) were determined by the two-way dilution method in Mueller-Hinton agars compared to 32 strains of test organisms in six groups. The geometric mean of the MRCs determined in this test is given in Table A.
Men kan waarnemen dat alle proefverbindingen actiever dan cefotaxime waren tegen de (G-)-ll en (G-)-lll groepen proeforganismen, d.w.z. Enterobacteriaceae en Pseudomonas-stammen, waarbij de meest 10 verkozen verbinding la duidelijk meer actief was. Alle proefverbindingen waren meer actief dan ceftazidime tegen de (G+)-la en (G+)-lb groepen van proeforganismen, d.w.z. Staphylococcus-stammen, waarbij de meest verkozen verbinding la duidelijk actiever was dan ceftazidime tegen alle groepen proeforganismen met uitzondering van (G-)-lll, dat enigszins meer gevoelig was voor ceftazidime.It can be seen that all test compounds were more active than cefotaxime against the (G -) - 11 and (G -) - 111 groups of test organisms, ie Enterobacteriaceae and Pseudomonas strains, with the most preferred compound 1a being clearly more active. All test compounds were more active than ceftazidime against the (G +) - 1a and (G +) - 1b groups of test organisms, ie Staphylococcus strains, the most preferred compound 1a being clearly more active than ceftazidime against all groups of test organisms except (G-) ) -lll, which was somewhat more sensitive to ceftazidime.
De absorptie van de meest verkozen verbinding la en referentieverbindingen (cefotaxime en ceftazidime) 15 werd bij muizen bepaald na een enkele intramusculaire injectie van de proefverbinding (opgelost in 0,1 M fosfaat buffer; pH 7) in een dosis van 20 mg/kg. Bloedmonsters werden verzameld uit de oogkasholte in gehepariniseerde capillaire buizen en in Mueller-Hinton medium geanalyseerd onder toepassing van Morganella Morganii A9695 als proeforganisme. De bloedniveaus op verschillende tijdsintervallen, de halveringstijdwaarden (ty2) en de oppervlakken onder de kromme (AUC) worden vermeld in tabel B.The absorption of the most preferred compound 1a and reference compounds (cefotaxime and ceftazidime) in mice was determined after a single intramuscular injection of the test compound (dissolved in 0.1 M phosphate buffer; pH 7) at a dose of 20 mg / kg. Blood samples were collected from the orbital cavity in heparinized capillary tubes and analyzed in Mueller-Hinton medium using Morganella Morganii A9695 as a test organism. The blood levels at different time intervals, the half-life values (ty2) and the areas under the curve (AUC) are listed in Table B.
20 Proeven voor het identificeren van organismen die resistent waren tegen de voorkeursverbinding la, werden eveneens uitgevoerd met cefotaxime en ceftazidime. De MRC van deze drie verbindingen tegen 240 stammen van Enterobacteriaceae werden vastgesteld in een Mueller-Hinton medium en een MRC gelijk aan of groter dan 8 voor ten minste één van de proefverbindingen werd willekeurig gekozen als indicatie van een resistent organisme. Van de 240 stammen bleken er 27 resistent te zijn tegen ten minste één van 25 de proefverbindingen. De resultaten, die 3 stammen aangeven die resistent zijn tegen verbinding la, d.w.z. 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat, 22 stammen organismen die resistent zijn tegen ceftazidime en 26 stammen die resistent zijn tegen cefotaxime, worden vermeld in tabel C.Tests to identify organisms resistant to the preferred compound 1a were also performed with cefotaxime and ceftazidime. The MRC of these three compounds against 240 strains of Enterobacteriaceae were determined in a Mueller-Hinton medium and an MRC equal to or greater than 8 for at least one of the test compounds was chosen at random as an indication of a resistant organism. Of the 240 strains, 27 were found to be resistant to at least one of 25 test compounds. The results, which indicate 3 strains resistant to compound 1a, ie 7 - [(Z) -2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1- pyrrolidinium) methyl] -3-cefem-4-carboxylate, 22 strains of organisms resistant to ceftazidime and 26 strains resistant to cefotaxime are listed in Table C.
30 TABEL A30 TABLE A
Minimaal Remmende ConcentratiesMinimal Inhibitory Concentrations
Geometrische gemiddelde van MRC (pg/ml) tegen bacteriestammen 35 Verbinding met de (G+)-la (G+)-lb (G-)-la (G-)-lb (G-)-ll (G-)-lll formule T.Geometric mean of MRC (pg / ml) against bacterial strains 35 Compound with the (G +) - la (G +) - lb (G -) - la (G -) - lb (G -) - ll (G -) - lll formula T.
la; R2 = methyl 1,2 3,1 0,025 0,13 0,33 2,8 lb;R2 = ethyl 1,4 3,1 0,087 0,32 1,0 5,6 40 lc; R2 = isopropyl 1,4 3,6 0,35 1,3 3,2 11 ld; R2 = allyl 1,8 3,6 0,53 1,1 2,4 13la; R2 = methyl 1.2 3.1 0.025 0.13 0.33 2.8 lb, R2 = ethyl 1.4 3.1 0.087 0.32 1.0 5.6 40 lc; R2 = isopropyl 1.4 3.6 0.35 1.3 3.2 11 1d; R2 = allyl 1.8 3.6 0.53 1.1 2.4 13
Ter vergelijking:For comparison:
Cefotaxime(a) 1,0 2,2 0,015 0,35 4,1 22Cefotaxime (a) 1.0 2.2 0.015 0.35 4.1 22
Ceftazidime(a) 5,1 12 0,070 1,7 2,6 1,8 45 - (G+)-la: penicilline-gevoelig S. aureus (5 stammen) (G+)-lb: penicilline-resistent S. aureus (5 stammen) (G-)-la: cefalothine-gevoelig E. coli (2 stammen), KI. pneumoniae (1 stam) en Pr. mirabilis (2 stammen) 50 (G-)-lb: cefalothine-resistent E. coli (3 stammen) en KI. pneumoniae (3 stammen) (G-)-ll: Pr. morganii (1 stam), Ent. cloacae (2 stammen) en Ser. marcescens (2 stammen) (G-)-lll: Ps. aeruginosa (6 stammen) (a) gemiddelde van vijf proeven 193284 4Ceftazidime (a) 5.1 12 0.070 1.7 2.6 1.8 45 - (G +) - 1a: penicillin-sensitive S. aureus (5 strains) (G +) - lb: penicillin-resistant S. aureus (5 strains) (G -) - 1a: cephalothin-sensitive E. coli (2 strains), KI. pneumoniae (1 strain) and Pr. mirabilis (2 strains) 50 (G -) - lb: cephalothin resistant E. coli (3 strains) and KI. pneumoniae (3 strains) (G -) - ll: Pr. Morganii (1 strain), Ent. cloacae (2 strains) and Ser. marcescens (2 tribes) (G -) - lll: Ps. aeruginosa (6 strains) (a) average of five trials 193 284 4
TABEL BTABLE B
Bloedniveaus na intramusculaire toediening aan muizen (20 mg/kg)Blood levels after intramuscular administration to mice (20 mg / kg)
5 Verbinding met de Bloedniveaus (pg/ml) minuten na toedoening *1/2 AUC5 Compound with Blood Levels (pg / ml) minutes after administration * 1/2 AUC
formule 1: (minuten) (pg.uur/ ml) 10 20 30 45 60 90 10 - la; R2 = methyl(a) 20,7 19,6 13,6 8,8 4 -0,9 17 13,5formula 1: (minutes) (µg hour / ml) 10 20 30 45 60 90 10 -1a; R2 = methyl (a) 20.7 19.6 13.6 8.8 4 -0.9 17 13.5
Ter vergelijking: 27,8 19,3 13 9,1 4,6 1,2 15 14,9For comparison: 27.8 19.3 13 9.1 4.6 1.2 15 14.9
Cefotaxime(b)Cefotaxime (b)
Ceftazidime(c) 21,5 18,4 14,9 8,7 4,4 -0,8 17 13,8 15 - (a) gemiddelde van 2 proeven (b) 1 proef (c) gemiddelde van 3 proevenCeftazidime (c) 21.5 18.4 14.9 8.7 4.4 -0.8 17 13.8 15 - (a) average of 2 trials (b) 1 trial (c) average of 3 trials
20 TABEL C20 TABLE C
Resistentie (MRC = ^ 8 μ/ml tegen een of meer proefverbindingen van 240 stammen Enterobacteriaceae inResistance (MRC = ^ 8 μ / ml to one or more test compounds of 240 strains Enterobacteriaceae
Mueller-Hinton mediumMueller-Hinton medium
Geometrisch gemiddelde MRC (pg/ml) van 25 proefverbinding)Geometric mean MRC (pg / ml) of 25 test compound)
Organisme Aantal la Ceftazidime Cefotaxime stammen 30 Escherichia coli 1 0,25 32 8Organism Number of Ceftazidime Cefotaxime strains 30 Escherichia coli 1 0.25 32 8
Escherichia coli 1 4 0,5 8Escherichia coli 1 4 0.5 8
Klebsiella pneumoniae 1 2 16 0,13Klebsiella pneumoniae 1 2 16 0.13
Enterobacter aerogenes 3 0,25 32 13Enterobacter aerogenes 3 0.25 32 13
Enterobacter aerogenes 1 4 8 32 35 Enterobacter cloacae 1 0,13 4 8Enterobacter aerogenes 1 4 8 32 35 Enterobacter cloacae 1 0.13 4 8
Enterobacter cloacae 3 0,5 40 50Enterobacter cloacae 3 0.5 40 50
Enterobacter cloacae 3 1,6 >63 >63Enterobacter cloacae 3 1.6> 63> 63
Enterobacter cloacae 1 >32 >63 >63Enterobacter cloacae 1> 32> 63> 63
Citrobacter freundii 1 0,35 45 32 40 Citrobacter species 2 0,03 >63 32Citrobacter freundii 1 0.35 45 32 40 Citrobacter species 2 0.03> 63 32
Proteus vulgaris 1 0,06 8 8Proteus vulgaris 1 0.06 8 8
Morganella morganii 1 0,06 32 32Morganella Morganii 1 0.06 32 32
Serratia marcescens 1 1 1 16Serratia marcescens 1 1 1 16
Serratia marcescens 1 2 8 16 45 Serratia marcescens 2 2,8 2 11Serratia marcescens 1 2 8 16 45 Serratia marcescens 2 2.8 2 11
Serratia marcescens 1 4 8 63Serratia marcescens 1 4 8 63
Serratia marcescens 1 8 16 8Serratia marcescens 1 8 16 8
Serratia marcescens 1 32 >63 >63 50 Totaal aantal resistente stammen 27 3 22 26 la: verbinding met de formule 1; R2 = methylSerratia marcescens 1 32> 63> 63 50 Total number of resistant strains 27 3 22 26 1a: compound of the formula 1; R2 = methyl
In het licht van de in de tabellen A, B en C gegeven proefresultaten wordt in het antibacterieel preparaat 55 volgens de uitvinding als de verbinding met de formule 1 bij voorkeur toegepast het 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1 -methyl-1 -pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat of het 7-[(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-((1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4- 5 193284 carboxylaat, desgewenst in de vorm van niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan.In view of the test results given in Tables A, B and C, in the antibacterial preparation 55 according to the invention, as the compound of the formula 1, it is preferred to use 7 - [(Z) -2-methoxyimino-2- (2 -aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate or the 7 - [(Z) -2-ethoxyimino-2- (2- aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - ((1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-5 193284 carboxylate, optionally in the form of a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate or a non toxic physiologically hydrolyzable ester thereof.
De uitvinding heeft verder betrekking op een 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat, geschikt voor toepassing in het anti-5 bacterieel preparaat volgens de uitvinding, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 van het formuleblad is, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een allyl-, 2- butenyl- of 3-butenylgroep is, of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan.The invention further relates to a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative, suitable for use in the anti-bacterial preparation according to the invention, characterized in that it is a compound of the formula 1 of the formula sheet, wherein R 2 is a straight or branched chain alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or an allyl, 2-butenyl- or is 3-butenyl group, or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt or solvate or a non-toxic physiologically hydrolyzable ester thereof.
Ter voorbereiding van de verbindingen met de formule 1 wordt bij voorkeur uitgegaan van een gemakke-10 lijk verkrijgbaar andere cefalosporine. Er zijn twee basisprocedures voor het omzetten van een gemakkelijk verkrijgbaar uitgangscefalosporine in een ander cefalosprine met verschillende substituenten op de 7- en 3- plaatsen. Men kan eerst de 7-substituent verwijderen en vervangen door de gewenste 7-substituent, en vervolgens de gewenste 3-substituent inbrengen. Anderzijds kan men eerst de gewenste 3-substituent inbrengen en aansluitend de 7-substituent uitwisselen. De verbindingen volgens de formule 1 kunnen 15 volgens beide procedures worden bereid en beide vallen binnen het kader van deze uitvinding, maar het heeft de voorkeur eerst de gewenste 7-substituent en vervolgens de gewenste 3-substituent in te brengen. De voorkeursprocedure wordt getoond in reactieschema A en de alternatieve procedure in reactieschema B van het formuleblad. De afkorting ”Tr” stelt de trityl(trifenylmethyl)-groep voor die een voorkeursamino-beschermende groep is. Afkorting ”Ph” stelt de fenylgroep voor. Aldus is de -CH(pH)2 eenheid de 20 benzhydryl-groep, welke een voorkeurscarboxyl-beschermende groep is.For the preparation of the compounds of the formula I it is preferred to start from an easily available other cephalosporin. There are two basic procedures for converting an easily available starting cephalosporin into another cephalosprin with different substituents at the 7 and 3 positions. One can first remove the 7 substituent and replace it with the desired 7 substituent, and then insert the desired 3 substituent. On the other hand, the desired 3 substituent can be introduced first and subsequently the 7 substituent can be exchanged. The compounds of formula 1 can be prepared by either procedure, and both are within the scope of this invention, but it is preferred to first introduce the desired 7 substituent and then the desired 3 substituent. The preferred procedure is shown in reaction scheme A and the alternative procedure in reaction scheme B of the formula sheet. The abbreviation "Tr" represents the trityl (triphenylmethyl) group which is a preferred amino protecting group. Abbreviation "Ph" represents the phenyl group. Thus, the -CH (pH) 2 unit is the benzhydryl group, which is a preferred carboxyl protecting group.
Hoewel de bovenstaande reactieschema’s voorkeurs-multitraps procedures voor de bereiding van de verbindingen van de formule 1 aangeven, is het duidelijk dat eveneens andere uitgangsmaterialen en procedures kunnen worden toegepast ter bereiding van de in de sleuteltrap van elk reactieschema toegepaste tussenproducten. Aldus is de sleuteltrap in reactieschema A de reactie van verbinding 7 met 25 N-methylpyrrolidine. Verbinding 7 kan op zichzelf door andere procedures worden bereid. Op soortgelijke wijze is de sleuteltrap in reactieschema B de acylering van verbinding 12 met verbinding 4. Beide verbindingen, 12 en 4, kunnen via andere procedures worden bereid.Although the above reaction schemes indicate preferred multistage procedures for the preparation of the compounds of formula 1, it is clear that other starting materials and procedures may also be used to prepare the intermediates used in the key step of each reaction scheme. Thus, the key step in reaction scheme A is the reaction of compound 7 with N-methylpyrrolidine. Compound 7 can be prepared by itself by other procedures. Similarly, the key step in reaction scheme B is the acylation of compound 12 with compound 4. Both compounds, 12 and 4, can be prepared by other procedures.
Aldus is er voorzien in een werkwijze voor de bereiding van verbindingen van de formule 1, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, allyl, 2-butenyl of 3-butenyl is, alsmede 30 niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zouten, fysiologisch hydrolyseerbare esters en solvaten daarvan, volgens welke een verbinding met de formule 14 van het formuleblad, waarin R2 de voornoemde betekenissen heeft, B1 een bekende carboxyl-beschermende groep is en B2 een bekende amino-beschermende groep is, met N-methylpyrrolidine in reactie wordt gebracht onder vorming van een verbinding met de formule 15 van het formuleblad, en aansluitend alle beschermende groepen via gebruikelijke middelen 35 worden verwijderd.Thus, there is provided a process for the preparation of compounds of formula 1, wherein R 2 is a straight or branched chain alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, allyl, 2-butenyl or 3-butenyl, as well as 30 non-toxic pharmaceutically acceptable salts, physiologically hydrolyzable esters and solvates thereof, according to which a compound of formula 14 of the formula sheet, wherein R2 has the aforementioned meanings, B1 is a known carboxyl protecting group and B2 is a known amino protecting group, with N-methylpyrrolidine in reaction is brought to form a compound of formula 15 of the formula sheet, and then all protecting groups are removed by conventional means.
De reactie wordt uitgevoerd in een niet-waterige organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, chloroform, diëthylether, hexaan, ethylacetaat, tetrahydrofuran, acetonitril, of mengsels van dergelijke oplosmiddelen. De reactie wordt doelmatig uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -10 tot ongeveer +50°C; waarbij de voorkeur wordt gegeven aan het uitvoeren van de reactie bij kamertemperatuur.The reaction is carried out in a non-aqueous organic solvent, such as methylene chloride, chloroform, diethyl ether, hexane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, or mixtures of such solvents. The reaction is conveniently conducted at a temperature from about -10 to about + 50 ° C; with preference being given to conducting the reaction at room temperature.
40 Tenminste een mol N-methylpyrrolidine wordt toegepast per mol van verbinding 14; normaal wordt er de voorkeur aan gegeven een 50-100% overmaat N-methylpyrrolidine te gebruiken.At least one mole of N-methylpyrrolidine is used per mole of compound 14; normally it is preferred to use a 50-100% excess of N-methylpyrrolidine.
Carboxyl-beschermende groepen geschikt om te worden toegepast als B1 in de voornoemde reactie zijn aan de vakman bekend en omvatten aralkylgroepen, zoals benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl en difenylmethyl (benzhydryl); alkylgroepen zoals t-butyl; haloalkylgroepen zoals 2,2,2-trichloorethyl en andere 45 carboxyl-beschermende groepen als in de literatuur beschreven, bijvoorbeeld in het Brits octrooischrift 1.399.086. Er wordt de voorkeur aan gegeven carboxyl-beschermende groepen te gebruiken, die gemakkelijk door behandeling met zuur worden verwijderd. Bijzondere voorkeurs carboxyl-beschermende groepen zijn de benzhydryl- en t-butyleenheden.Carboxyl protecting groups suitable for use as B1 in the aforementioned reaction are known to those skilled in the art and include aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl and diphenylmethyl (benzhydryl); alkyl groups such as t-butyl; haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl and other 45 carboxyl protecting groups as described in the literature, for example in British Pat. No. 1,399,086. It is preferred to use carboxyl protecting groups, which are easily removed by acid treatment. Particularly preferred carboxyl protecting groups are the benzhydryl and t-butyl units.
Amino-beschermende groepen geschikt om als B2 te worden toegepast zijn tevens in de techniek bekend 50 en omvatten de tritylgroep en acylgroepen, zoals chlooracetyl. Amino-beschermende groepen die gemakkelijk door behandeling met zuur kunnen worden verwijderd, bijvoorbeeld een tritylgroep, hebben voorkeur.Amino protecting groups suitable for use as B2 are also known in the art and include the trityl group and acyl groups such as chloroacetyl. Preferred are amino protecting groups that can be easily removed by acid treatment, for example a trityl group.
De onderhavige uitvinding voorziet tevens in een werkwijze ter bereiding van verbindingen met de formule 1, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, allyl, 2-butenyl of 3-butenyl is, alsmede niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zouten, fysiologisch hydrolyseerbare esters en solvaten 55 daarvan, volgens welke werkwijze een verbinding met de formule 16 van het formuleblad, of een N-silylderivaat daarvan, waarin B1 waterstof of een bekende carboxyl-beschermende groep is, met een acyleringsderivaat van een zuur volgens de formule 17 van het formuleblad, waarin B2 een bekende 193284 6 amino-beschermende groep is, en R2 de voornoemde betekenissen heeft, wordt geacyleerd, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule 15 van het formuleblad, en aansluitend alle beschermende groepen worden verwijderd.The present invention also provides a process for preparing compounds of the formula 1, wherein R 2 is a straight or branched chain alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, allyl, 2-butenyl or 3-butenyl, as well as non-toxic pharmaceutically acceptable salts, physiologically hydrolysable esters and solvates 55 thereof, according to which method a compound of the formula 16 of the formula sheet, or an N-silyl derivative thereof, wherein B1 is hydrogen or a known carboxyl protecting group, with an acylation derivative of an acid of the formula 17 of the formula sheet, wherein B2 is a known 193284 6 amino protecting group, and R2 has the aforementioned meanings, is acylated to form a compound of the formula 15 of the formula sheet, and then all protecting groups are removed.
De acyleringsderivaten van het zuur volgens de formule 17 omvatten de zuurhalogeniden, {en in het 5 bijzonder het zuurchloride), gemengde zuuranhydriden (zoals de zuuranhydriden gevormd met pivalinezuur of een halogeenformiaat zoals ethylchloorformiaat), en geactiveerde esters (zoals gevormd kunnen worden met N-hydroxybenzthiazool in aanwezigheid van een condenseermiddel zoals dicyclohexylcarbodiïmide). De acylering kan tevens worden uitgevoerd door toepassing van het vrije zuur van de formule 17 in aanwezigheid van een condenseermiddel, zoals dicyclohexylcarbodiïmide, carbonyldïimidazool of een isoxazolium-10 zout. Zoals hierin toegepast betekent de term "acyleringsderivaat” van het zuur van de formule 17 het vrije zuur zelf in aanwezigheid van een condenseermiddel zoals boven beschreven. Het voorkeursacyleringsderi-vaat van het zuur volgens de formule 17 is het zuurchloride, bijvoorbeeld toegepast in aanwezigheid van een zuurbindend middel (in het bijzonder een tertiair amine, zoals triëthylamine, dimethylaniline of pyridine).The acylation derivatives of the acid of formula 17 include the acid halides, {and in particular the acid chloride), mixed acid anhydrides (such as the acid anhydrides formed with pivalic acid or a haloformate such as ethyl chloroformate), and activated esters (such as can be formed with N- hydroxybenzthiazole in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide). The acylation can also be carried out using the free acid of formula 17 in the presence of a condensing agent, such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldimidazole or an isoxazolium-10 salt. As used herein, the term "acylation derivative" of the acid of formula 17 means the free acid itself in the presence of a condensing agent as described above. The preferred acylation derivative of the acid of formula 17 is the acid chloride used, for example, in the presence of a acid binding agent (in particular a tertiary amine, such as triethylamine, dimethylaniline or pyridine).
Wanneer de acylering wordt uitgevoerd met een zuurhalogenide is het mogelijk een waterig reactie-15 medium te gebruiken, hoewel een niet-aanwezig medium de voorkeur heeft. Wanneer zuuranhydriden, geactiveerde esters of het vrije zuur in aanwezigheid van een condenseermiddel voor de acylering worden toegepast, dient het reactiemedium niet-waterig te zijn. Bijzondere voorkeursoplosmiddelen voor de acyleringsreactie zijn gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride en chloroform, maar tertiaire amiden zoals dimethylaceetamide of dimethylformamide kunnen ook worden toegepast evenals 20 andere gebruikelijke oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran of acetonitril.When the acylation is carried out with an acid halide, it is possible to use an aqueous reaction medium, although a non-present medium is preferred. When acid anhydrides, activated esters or the free acid are used for the acylation in the presence of a condensing agent, the reaction medium should be non-aqueous. Particularly preferred solvents for the acylation reaction are halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride and chloroform, but tertiary amides such as dimethylacetamide or dimethylformamide can also be used as well as other conventional solvents such as tetrahydrofuran or acetonitrile.
De acyleringsreactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -50 tot ongeveer +50°C. Het heeft evenwel de voorkeur deze uit te voeren bij of beneden kamertemperatuur en met de meeste voorkeur bij ongeveer -30 tot ongeveer 0°C. Het heeft gewoonlijk de voorkeur de verbinding volgens de formule 16 met ongeveer een stoechiometrische hoeveelheid van het acyleringsmiddel volgens de formule 25 17 te acyleren, hoewel men tevens een geringe overmaat (bijvoorbeeld 5-25%) van het acyleringsmiddel kan gebruiken.The acylation reaction can be carried out at a temperature from about -50 to about + 50 ° C. However, it is preferred to carry it out at or below room temperature and most preferably at about -30 to about 0 ° C. It is usually preferred to acylate the compound of Formula 16 with about a stoichiometric amount of the acylating agent of Formula 17, although a small excess (e.g. 5-25%) of the acylating agent may also be used.
Het heeft de voorkeur dat de verbinding volgens de formule 16 wordt geacyleerd in de vorm van zijn N-silylderivaat (indien een niet-waterig reactiemedium wordt toegepast). Dit wordt doelmatig in situ uitgevoerd door eenvoudig een geschikt silyleringsmiddel (bijvoorbeeld Ν,Ο-bistrimethylsilylaceetamide) aan 30 de oplossing van verbinding 16 toe te voegen vóór de toevoeging van het acyleringsmiddel van de formule 17. Het heeft de voorkeur ongeveer 3 mol silyleringsmiddel per mol van verbinding 16 te gebruiken, hoewel dit niet kritisch is. De silylverbinding wordt na acylering gemakkelijk verwijderd door toevoeging van water.It is preferred that the compound of formula 16 be acylated in the form of its N-silyl derivative (if a non-aqueous reaction medium is used). This is expediently performed in situ by simply adding a suitable silylating agent (eg, Ν, Ο-bistrimethylsilylacetamide) to the solution of compound 16 before the addition of the acylating agent of the formula 17. It is preferred about 3 moles of silylating agent per mole of connection 16, although this is not critical. The silyl compound is easily removed after addition of water by acylation.
De acyleringszuren volgens de formule 17 met inbegrip van carboxyl- en aminobeschermde derivaten daarvan zijn in de techniek bekend of kunnen volgens bekende procedures worden bereid.The acylating acids of formula 17 including carboxyl and amino-protected derivatives thereof are known in the art or can be prepared according to known procedures.
35 De hierna volgende Bereidingen 1-4 tonen de bereiding van in de reactieschema’s A en B weergegeven verbindingen met de formules 3, 4, 5 en 8. Daarna volgt een zestal uitvoeringsvoorbeelden welke leiden tot het verkrijgen van verbindingen met de formule 1.The following Preparations 1-4 show the preparation of compounds of formulas 3, 4, 5 and 8 shown in reaction schemes A and B. Six exemplary embodiments follow, which lead to obtaining compounds of formula 1.
Bereiding nr. 1 40 Zie formule 3 van het formuleblad.Preparation No. 1 40 See formula 3 of the formula sheet.
Ethyl (Z)-2-methoxyimino-2-(2-[tritylamino]thiazol-4-yl)acetaat (3a)Ethyl (Z) -2-methoxyimino-2- (2- [tritylamino] thiazol-4-yl) acetate (3a)
Een mengsel van ethyl (Z)-2-hydroxyimino-2-(2-[tritylamino]thiazol-4-yl)acetaat (formule 2; 5,00 g, 10,9 mmol), CH3I (2,04 ml, 32,8 mmol) en K2C03 (4,54 g, 32,8 mmol) in droog dimethylsulfoxyde (DMSO) (100 ml) werd gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens in water (250 ml) geschonken.A mixture of ethyl (Z) -2-hydroxyimino-2- (2- [tritylamino] thiazol-4-yl) acetate (Formula 2; 5.00 g, 10.9 mmol), CH3I (2.04 mL, 32 , 8mmol) and K2CO3 (4.54g, 32.8mmol) in dry dimethyl sulfoxide (DMSO) (100ml) was stirred at room temperature for 16 hours and then poured into water (250ml).
45 Het gevormde neerslag werd door filtratie verzameld, met water gewassen en dan gedroogd. Men verkreeg de titelverbinding (5,15 g) in kwantitatieve opbrengst. Smeltpunt 115°C (ontleding).45 The precipitate formed was collected by filtration, washed with water and then dried. The title compound (5.15 g) was obtained in quantitative yield. Melting point 115 ° C (decomposition).
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, s).NMR in CDCl3; maxima in ppm (δ values): 1.32 (3H, t), 3.98 (3H, s), 4.30 (2H, q), 6.42 (1H, s), 7.2 (1H , m), 7.25 (15H, s).
Verbindingen 3b, 3c en 3d werden volgens de bovenbeschreven algemene procedure bereid, waarbij 50 echter het methyljodide werd vervangen door het geschikte jodide.Compounds 3b, 3c and 3d were prepared according to the general procedure described above, but 50 replacing the methyl iodide with the appropriate iodide.
Verbinding met de formule 3 R2 Opbrengst Smeltpunt Literatuur<1) (%) (°C) Smp. (°C) 55 3a methyl 100 115{ontl.) ca. 120 (ontl.) 3b ethyl 67 97-98 7 193284 (vervolg)Compound of Formula 3 R2 Yield Melting Point Literature <1) (%) (° C) Mp. (° C) 55 3a methyl 100 115 {dec.) Ca. 120 (dec.) 3b ethyl 67 97-98 7 193284 (continued)
Verbinding met de formule 3 R2 Opbrengst Smeltpunt Literatuur<1> (%) (°C) Smp. (°C) 5 -------- 3c isopropyl 26 51-55 3d allyl * De ester werd zonder isolatie gehydrolyseerd.Compound of Formula 3 R2 Yield Melting Point Literature <1> (%) (° C) Mp. (° C) 5 -------- 3c isopropyl 26 51-55 3d allyl * The ester was hydrolyzed without isolation.
10 (1) Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978).10 (1) Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978).
Bereiding nr. 2Preparation No. 2
Zie formule 4 van het formuleblad.See formula 4 of the formula sheet.
(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-[tritylamino]thiazol-4-yl)azijnzuur (4a) 15 De in Bereiding nr. 1 bereide ethylester 3a, (6,00 g, 12,7 mmol) in ethanol (120 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 16 uren met 2N NaOH (12,7 ml) behandeld. Het reactiemengsel werd daarna door toevoeging van poedervormig vast kooldioxide op pH 8 ingesteid en het oplosmiddel werd vervolgens onder verlaagde druk verdampt, Het residu werd opgelost in water (100 ml) en de oplossing met 1N HCI tot pH 2 aangezuurd en vervolgens met ethylacetaat (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden 20 gewassen met een verzadigde waterige NaCI-oplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd uit ethylacetaat-hexaan gekristalliseerd en men verkreeg 5,56 g (opbrengst 98%) van het titelproduct.(Z) -2-Methoxyimino-2- (2- [tritylamino] thiazol-4-yl) acetic acid (4a) 15 The ethyl ester 3a, (6.00 g, 12.7 mmol) prepared in Preparation No. 1 in ethanol (120 ml) was treated with 2N NaOH (12.7 ml) at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then adjusted to pH 8 by addition of powdery solid carbon dioxide and the solvent was then evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (100 ml) and the solution was acidified to pH 2 with 1N HCl and then with ethyl acetate (3 x 50 ml) extracted. The combined extracts were washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 5.56 g (yield 98%) of the title product.
Smeltpunt 138-143°C (ontleding).Melting point 138-143 ° C (decomposition).
NMR in cdci3; maxima in ppm (δ-waarden): 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (15H, s).NMR in cdci3; maxima in ppm (δ values): 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.2 (15H, s).
Verbindingen 4b, 4c en 4d werden op overeenkomstige wijze volgens de bovenbeschreven algemene 25 procedure bereid.Compounds 4b, 4c and 4d were similarly prepared according to the general procedure described above.
Verbinding met formule 4 R2 Opbrengst Smeltpunt Literatuur(1) (%) (°C, ontl.) Smp. (°C, ontl.) 30 4a methyl 98 138-143 ca. 140 4b ethyl 85 140-145 niet vermeld 4c isopropyl 85 166-169 ca. 170 4d allyl 66 170-178 ca. 170 35 (1) Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978).Compound of formula 4 R2 Yield Melting point Literature (1) (%) (° C, dec.) Mp. (° C, dec.) 30 4a methyl 98 138-143 ca. 140 4b ethyl 85 140-145 not listed 4c isopropyl 85 166-169 ca. 170 4d allyl 66 170-178 ca. 170 35 (1) Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978).
Bereiding nr. 3Preparation No. 3
Benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-fenylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat (8)Benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate (8)
Aan een geroerde suspensie van fosfaatbuffer (pH 7, 162,5 ml) en tarwezemelen (20 g, droog) werd bij 40 kamertemperatuur 7-fenylaceetamidocefalosporanzuur natriumzout (5 g, 12,1 mmol) in één keer toegevoegd. Het verloop van de reactie werd gevolgd door HPLC tot de hydrolyse was voltooid (5 uur). De suspensie werd gefiltreerd ter verwijdering van de tarwezemelen en het filtraat werd tot 5-10°C gekoeld voor extractieve verestering. Aan de gekoelde oplossing werd methyleenchloride (82 ml) toegevoegd gevolgd door een 0,5 M oplossing van difenyldiazomethaan in methyleenchloride (24 ml). De pH werd 45 vervolgens met 28% fosforzuur op 3,0 ingesteld. Na 1 uur liet men de temperatuur van het reactiemengsel tot 20°C stijgen. Heptaan (56 ml) werd langzaam toegevoegd en het verkregen kristallijne titelproduct gewonnen door filtratie. De opbrengst van het titelproduct was 3,0 g (50%).To a stirred suspension of phosphate buffer (pH 7, 162.5 ml) and wheat bran (20 g, dry) at room temperature was added 7-phenylacetamidocephalosporanic acid sodium salt (5 g, 12.1 mmol) at one time. The course of the reaction was followed by HPLC until the hydrolysis was completed (5 hours). The suspension was filtered to remove the wheat bran and the filtrate was cooled to 5-10 ° C for extractive esterification. To the cooled solution, methylene chloride (82 ml) was added followed by a 0.5 M solution of diphenyldiazomethane in methylene chloride (24 ml). The pH was then adjusted to 3.0 with 28% phosphoric acid. After 1 hour, the temperature of the reaction mixture was allowed to rise to 20 ° C. Heptane (56 ml) was added slowly and the resulting crystalline title product recovered by filtration. The yield of the title product was 3.0 g (50%).
Bereiding nr. 4 50 Benzhydryl 7-amino-3-chloormethyl-3-cefem-4-carboxylaat (5)Preparation No. 4 50 Benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate (5)
Aan een suspensie van PCI5 (8,3 g, 40 mmol) in CH2CI2 (100 ml) werd pyridine (3,2 g, 40 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 20 minuten bij 20°C geroerd. Aan het mengsel werd benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-fenylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat (bereid in Bereiding nr. 3; 5,1 g, 10 mmol) onder roeren bij -40°C in één keer toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij -10°C 55 geroerd, waarna men het gedurende 7 uur bij -10 tot -15°C liet staan. Aan de gekoelde oplossing (~20°C) werd propaan-1,3-diol (10 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 6 uur bij -20°C bewaard, waarna het gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur werd geroerd. De verkregen oplossing werd 193284 8 gewassen met ijswater (2 x 20 ml) en verzadigd waterig NaCI (10 ml), dan gedroogd met MgS04 en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Het gomachtige residu (12 g) werd opgelost in een mengsel van CHCI3 en n-hexaan (2:1), en onderworpen aan chromatografie onder toepassing van een silicagelkolom (200 g) en hetzelfde oplosmiddel als eluent. Fracties die de titelverbinding bevatten werden onder vermin-5 derde druk ingedampt en het residu werd aangewreven met n-hexaan, waarbij het titelproduct werd verkregen (2,1 g, 51%). Smeltpunt bij >110°C (ontl.).Pyridine (3.2g, 40mmol) was added to a suspension of PCI5 (8.3g, 40mmol) in CH2Cl2 (100ml) and the mixture was stirred at 20 ° C for 20 minutes. Benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate (prepared in Preparation No. 3; 5.1 g, 10 mmol) was added all at once to the mixture under stirring at -40 ° C. The mixture was stirred at -10 ° C 55 for 15 minutes and then left at -10 to -15 ° C for 7 hours. Propane-1,3-diol (10 ml) was added to the cooled solution (~ 20 ° C) and the mixture was stored at -20 ° C for 6 hours, after which it was stirred at room temperature for 20 minutes. The resulting solution was washed 193284 with ice water (2 x 20 ml) and saturated aqueous NaCl (10 ml), then dried with MgSO 4 and then concentrated under reduced pressure. The gummy residue (12 g) was dissolved in a mixture of CHCl 3 and n-hexane (2: 1), and subjected to chromatography using a silica gel column (200 g) and the same solvent as eluent. Fractions containing the title compound were evaporated under reduced pressure and the residue triturated with n-hexane to afford the title product (2.1 g, 51%). Melting point at> 110 ° C (dec.).
IR in KBr; maxima bij: 3400, 2800, 1785, 1725 cm'1.IR in KBr; maxima at: 3400, 2800, 1785, 1725 cm -1.
UV in ethanol; maximum bij 265 nm (E70 cm 160).UV in ethanol; maximum at 265 nm (E70 cm 160).
NMR in DMSO-d6 plus CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 4,5 10 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, s) 7,3 (10, m).NMR in DMSO-d6 plus CDCI3; maxima in ppm (δ values): 3.69 (2H, s), 4.43 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 4.5 10 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.87 (1H, s) 7.3 (10, m).
Voorbeeld IExample I
7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1a) 15 A. Benzhydryl 3-chloormethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (6a')7 - [(Z) -2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate (1a) 15 A. Benzhydryl 3-chloromethyl-7 - [(Z) -2-methoxyimino-2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylate (6a ')
Benzhydryl 7-amino-3-chloormethyl-3-cefem-4-carboxylaat, bereid in Bereiding nr. 4, (2,29 g, 5,52 mmol) in CH3CN (57 ml) werd met bis(trimethylsilyl)aceetamide (BSA; 4,09 ml, 16,6 mmol) bij kamertemperatuur gedurende 50 minuten behandeld, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. Aan de oplossing werd 20 een zuurchloride-oplossing toegevoegd, die werd bereid uit (Z)-2-methoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)azijnzuur, bereid in Bereiding nr. 2, (2,04 g, 4,60 mmol) en PCI5 (1,15 g, 5,52 mmol) in methyleenchloride (20 ml). Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, dan in koud water (200 ml) geschonken en met ethylacetaat (3 x 100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gewassen met waterig NaCI, gedroogd en ingedampt. De residu-siroop (4 g) werd gechromatografeerd over silicagel 25 (150 g) door achtereenvolgens eluëring met 10:1 en 3:1 mengsels van tolueen en ethylacetaat. De fracties die de gewenste titelverbinding bevatten werden gecombineerd en ingedampt waarbij 2,61 g (68%) van 6a' als een amorf poeder werd verkregen.Benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate, prepared in Preparation No. 4, (2.29 g, 5.52 mmol) in CH 3 CN (57 ml) was mixed with bis (trimethylsilyl) acetamide (BSA ; 4.09 ml, 16.6 mmol) at room temperature for 50 minutes to give a clear solution. To the solution was added an acid chloride solution, which was prepared from (Z) -2-methoxyimino-2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetic acid, prepared in Preparation No. 2, (2.04 g, 4.60 mmol) and PCI5 (1.15 g, 5.52 mmol) in methylene chloride (20 ml). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then poured into cold water (200ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 100ml). The combined extracts were washed with aqueous NaCl, dried and evaporated. The residue syrup (4 g) was chromatographed on silica gel 25 (150 g) by successively eluting with 10: 1 and 3: 1 mixtures of toluene and ethyl acetate. The fractions containing the desired title compound were combined and evaporated to yield 2.61 g (68%) of 6a 'as an amorphous powder.
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 3,50 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,98 (1H, d), 5,87 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).NMR in CDCl3; maxima in ppm (δ values): 3.50 (2H, s), 4.02 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.98 (1H, d), 5.87 (1H , q), 6.65 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.3 (25H, m).
30 B. Benzhydryl 3-joodmethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (7a')B. Benzhydryl 3-iodomethyl-7 - [(Z) -2-methoxyimino-2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylate (7a ')
Een mengsel van het 3-chloormethylderivaat (6a') (1,50 g, 1,79 mmol) en Nal (1,34 g, 8,93 mmol) in methylethylketon (30 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel werd het residu opgelost in ethylacetaat (100 ml) en met water, waterig Na2S203 en waterig 35 NaCI gewassen, dan gedroogd en daarna ingedampt, waarbij de titelverbinding 7a' werd verkregen (1,47 g, 89%) als een amorf poeder.A mixture of the 3-chloromethyl derivative (6a ') (1.50g, 1.79mmol) and Nal (1.34g, 8.93mmol) in methyl ethyl ketone (30ml) was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate (100ml) and washed with water, aqueous Na2S2O3 and aqueous NaCl, then dried and then evaporated to give the title compound 7a '(1.47g, 89%) as an amorphous powder.
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 3,55 (2H, ABq), 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).NMR in CDCl3; maxima in ppm (δ values): 3.55 (2H, ABq), 4.00 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.97 (1H, d), 5.80 (1H , q), 6.65 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.3 (25H, m).
C. 7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-40 cefem-4-carboxylaat (1a)C. 7 - [(Z) -2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-40 cephem-4-carboxylate (1a)
Een mengsel van 7a' (4,5 g, 4,83 mmol) en N-methylpyrrolidine (0,65 ml, 6,28 mmol) in CH2CI2 (45 ml) werd gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd ether (400 ml) toegevoegd om het kwaternaire zout van het geblokte cefalosporine af te scheiden dat door filtratie werd verzameld en gedurende 1 uur bij kamertemperatuur werd behandeld met 90%’s trifluorazijnzuur (TFA). Het 45 mengsel werd vervolgens onder verlaagde druk beneden 20°C ingedampt. Het residu werd aangewreven met ether en men verkreeg het TFA zout van 1a (2,40 g), dat werd opgelost in methanol (5 ml) en bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd behandeld met een 1M oplossing van natrium-2-ethyllhexanoaat (SEH) in ethylacetaat (8 ml). Na toevoeging van ethylacetaat (100 ml), werd het gevormde neerslag (1,94 g) door filtratie verzameld. HPLC-analyse toonde aan dat het ruwe product voor 7% zuiver 50 was, met een 1:8 verhouding van de Δ-isomeer tot de A2-isomeer. Zuivering van het product door HPLC werd driemaal herhaald (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm) geëlueerd met 5%’s waterig CH3OH of 0,01 M ammoniumfosfaatbuffer (pH 7,2) die 5% CH3OH bevatte, waarbij 35 mg (1,5%) van het titelproduct werd verkregen als een kleurloos poeder. Geschatte zuiverheid (volgens HPLC) 90%. Smeltpunt 150°C (ontleding).A mixture of 7a '(4.5g, 4.83mmol) and N-methylpyrrolidine (0.65ml, 6.28mmol) in CH 2 Cl 2 (45ml) was stirred at room temperature for 20 minutes. Ether (400 ml) was added to the mixture to separate the quaternary salt from the blocked cephalosporin which was collected by filtration and treated with 90% trifluoroacetic acid (TFA) at room temperature for 1 hour. The mixture was then evaporated under reduced pressure below 20 ° C. The residue was triturated with ether to give the TFA salt of 1a (2.40 g), which was dissolved in methanol (5 ml) and treated with a 1M solution of sodium 2-ethyl hexanoate (SEH) at room temperature for 30 minutes. ) in ethyl acetate (8 ml). After addition of ethyl acetate (100 ml), the precipitate formed (1.94 g) was collected by filtration. HPLC analysis showed that the crude product was 7% pure 50, with a 1: 8 ratio of the Δ isomer to the A2 isomer. Purification of the product by HPLC was repeated three times (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm) eluted with 5% aqueous CH3OH or 0.01 M ammonium phosphate buffer (pH 7.2) containing 5% CH3OH, containing 35 mg ( 1.5%) of the title product was obtained as a colorless powder. Estimated purity (by HPLC) 90%. Melting point 150 ° C (decomposition).
55 IR in KBr; maxima bij: 1770, 1660, 1620 cm'1.55 IR in KBr; maxima at: 1770, 1660, 1620 cm'1.
UV in fosfaatbuffer, pH 7; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 235 (16200), 258 (15400) nm.UV in phosphate buffer, pH 7; maxima (with molar extinction coefficient) at: 235 (16200), 258 (15400) nm.
NMR in D20; maxima in ppm (δ-waarden): 2,31 (4H, m), 3,08 (3H, s), 3,63 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,43 (1H, 9 193284 d, J = 4,8 Hz), 5,93 (1H, d), 7,08 (1H, s).NMR in D20; maxima in ppm (δ values): 2.31 (4H, m), 3.08 (3H, s), 3.63 (4H, m), 4.09 (3H, s), 5.43 (1H , 193284 d, J = 4.8 Hz), 5.93 (1H, d), 7.08 (1H, s).
Voorbeeld IIExample II
7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1 -methyl-1 -pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-5 carboxylaat (1 a)7 - [(Z) -2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-5 carboxylate (1 a)
Aan een geroerde oplossing van 20,4 g (21,9 mmol) van 7a', bereid volgens voorbeeld IB, in 150 ml droog methyleenchloride werd 2,242 g (28,5 mmol) N-methylpyrrolidine in één keer bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens onder krachtig roeren in 1000 ml ether geschonken, waarbij een neerslag werd gevormd dat werd gefiltreerd, met ether (5 x 20 ml) werd 10 gewassen en daarna onder verminderde druk werd gedroogd, waarbij 19,3 g product als een lichtgeel poeder werd verkregen.To a stirred solution of 20.4 g (21.9 mmol) of 7a ', prepared according to Example IB, in 150 ml of dry methylene chloride, 2.242 g (28.5 mmol) of N-methylpyrrolidine were added all at once at room temperature. The mixture was stirred for 5 minutes and then poured into 1000 ml ether with vigorous stirring to form a precipitate which was filtered, washed with ether (5 x 20 ml) and then dried under reduced pressure, 19.3 g product as a light yellow powder was obtained.
IR in KBr; maxima bij: 3400, 1780 (s), 1740, 1675, 1530 cm1.IR in KBr; maxima at: 3400, 1780 (s), 1740, 1675, 1530 cm1.
TLC, oplosmiddel ethanol-CHCI3 (1:3): Rf = 0,30.TLC, solvent ethanol-CHCl 3 (1: 3): Rf = 0.30.
De vaste stof werd opgelost in 185 ml trifluorazijnzuurwater (99:1), en deze oplossing werd gedurende 1 15 uur bij kamertemperatuur geroerd en dan beneden 10°C tot ca. 30 ml geconcentreerd. Het concentraat werd onder krachtig roeren in 1000 ml ether geschonken, waarbij een neerslag werd gevormd, dat werd gefiltreerd, werd gewassen met ether (5 x 50 ml) en onder verminderde druk werd gedroogd, onder vorming van 10,6 g van een lichtgeel poeder. Het poeder werd opgelost in 20 ml methanol en de oplossing werd gefiltreerd. Aan het filtraat werd 45 ml 0,8M SEH-ethylacetaat toegevoegd. De verkregen suspensie werd in 20 400 ml ethylacetaat geschonken en gefiltreerd en men verkreeg 8,08 g van een vaste stof, die een mengsel was van de titelverbinding en de overeenkomende A2-isomeer (Δ3/Δ2 = 1:8) zoals aangetoond door HPLC-analyse (Lichrosorb RP-18, 10, 15% methanol in 0,01 M fosfaatbuffer pH 7). Een tweede proef, uitgaande van 28,9 g (31,0 mmol) van 7a', gaf 16,0 g van het ruwe product (Δ3/Δ2 = 1:8). Isolatie van de gewenste A3-isomeer uit het gecombineerde ruwe product (24,08 g) door toepassing van preparatieve HPLC 25 (systeem 500, Waters Associates, PrePAK 500/Cia, 5-10% CH3OH) leverde 769 mg van verbinding 1a.The solid was dissolved in 185 ml of trifluoroacetic acid water (99: 1), and this solution was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated to about 30 ml below 10 ° C. The concentrate was poured into 1000 ml of ether with vigorous stirring to form a precipitate, which was filtered, washed with ether (5 x 50 ml) and dried under reduced pressure to give 10.6 g of a pale yellow powder . The powder was dissolved in 20 ml of methanol and the solution was filtered. 45 ml of 0.8M SEH ethyl acetate was added to the filtrate. The resulting suspension was poured into 400 ml of ethyl acetate and filtered to give 8.08 g of a solid, which was a mixture of the title compound and the corresponding A2 isomer (Δ3 / Δ2 = 1: 8) as shown by HPLC analysis (Lichrosorb RP-18, 10, 15% methanol in 0.01 M phosphate buffer pH 7). A second test, starting from 28.9 g (31.0 mmol) of 7a ', gave 16.0 g of the crude product (Δ3 / Δ2 = 1: 8). Isolation of the desired A3 isomer from the combined crude product (24.08 g) using preparative HPLC 25 (System 500, Waters Associates, PrePAK 500 / Cia, 5-10% CH 3 OH) gave 769 mg of compound 1a.
Voorbeeld IIIExample III
7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1a) 30 Een reeks proeven werd uitgevoerd ter bepaling van het effect van oplosmiddel, hoeveelheid oplosmiddel en de reactieperiode op de opbrengst aan de verbinding 1 en de Δ3/Δ2 verhouding in het reactieproduct. De algemene procedure was, onder verwijzing naar Tabel D, als volgt:7 - [(Z) -2-Methoxyimino-2- (2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate (1a) A series of tests was conducted to determine the effect of solvent, amount of solvent and reaction period on the yield of the compound 1 and the Δ3 / Δ2 ratio in the reaction product The general procedure was, referring to Table D, as follows:
Aan een suspensie van het 3-joodmethylderivaat 7a' (bereid volgens voorbeeld IB; 45 mg, 0,048 mmol) in de aangegeven hoeveelheid van het aangegeven oplosmiddel werd een oplossing van 35 N-methylpyrrolidine (0,01 ml, 0,097 mmol) in ether (0,1 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende de aangegeven periode bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met ether (5 ml) en het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld en vermengd met 90% TFA. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en daarna tot droge toestand ingedampt onder verlaagde druk beneden 20°C, waarbij het product werd verkregen. De verhouding van Δ3/Δ2 in het product werd bepaald door HPLC 40 (Lichrosorb RP-18; mobiele fase: 0,01 M ammoniumfosfaatbuffer (pH 7,2) met 15% CH3OH; retentietijd: Δ3 6,60 minuten, Δ2 5,56 minuten). Opbrengst van het product en de verhouding van Δ3/Δ2 isomeren voor elke proef worden hierna gegeven in Tabel D.To a suspension of the 3-iodomethyl derivative 7a '(prepared according to example IB; 45 mg, 0.048 mmol) in the indicated amount of the indicated solvent was added a solution of 35 N-methylpyrrolidine (0.01 ml, 0.097 mmol) in ether ( 0.1 ml) and the mixture was stirred at room temperature for the indicated period. The reaction mixture was diluted with ether (5 ml) and the resulting precipitate was collected by filtration and mixed with 90% TFA. The mixture was stirred for 1 hour and then evaporated to dryness under reduced pressure below 20 ° C to yield the product. The ratio of Δ3 / Δ2 in the product was determined by HPLC 40 (Lichrosorb RP-18; mobile phase: 0.01 M ammonium phosphate buffer (pH 7.2) with 15% CH3OH; retention time: Δ3 6.60 minutes, Δ2 5, 56 minutes). Product yield and the ratio of Δ3 / Δ2 isomers for each test are given in Table D below.
TABEL DTABLE D
45 -45 -
Experiment nr. Oplosmiddel Verhouding van Reactie- Opbrengst Verhouding 7a' (in g) tot tijd (min) (%) Δ3/Δ2 oplosmiddel (in ml) 50 - 1 CH2CI2 1:20 15 73 1/8 2 CH2CI2-ether 1:100 15 25 4/1 (1/10) 3 Ethylacetaat-ether 1:100 15 27 4/1 55 (1/10) 193284 10 TABEL D (vervolg)Experiment No. Solvent Ratio of Reaction Yield Ratio 7a '(in g) to time (min) (%) Δ3 / Δ2 Solvent (in ml) 50 - 1 CH2CI2 1:20 15 73 1/8 2 CH2CI2 Ether 1: 100 15 25 4/1 (1/10) 3 Ethyl acetate ether 1: 100 15 27 4/1 55 (1/10) 193 284 10 TABLE D (continued)
Experiment nr. Oplosmiddel Verhouding van Reactie- Opbrengst Verhouding 7a' (in g) tot tijd (min) (%) Δ3/Δ2 5 oplosmiddel (in ml) 4 Ethylacetaat-ether 1:100 60 64 2/1 (1/10) 10 5 Ether 1:100 15 31 6/1 6 Ether 1:100 60 62 3/1 7 Ether 1:60 15 55 3,5/1 8 Ether 1:60 60 82 1/1 15Experiment No. Solvent Ratio of Reaction Yield Ratio 7a '(in g) to Time (min) (%) Δ3 / Δ2 5 Solvent (in ml) 4 Ethyl Acetate Ether 1: 100 60 64 2/1 (1/10) 10 5 Ether 1: 100 15 31 6/1 6 Ether 1: 100 60 62 3/1 7 Ether 1:60 15 55 3.5 / 1 8 Ether 1:60 60 82 1/1 15
Voorbeeld IVExample IV
7-[(Z)-2-Ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1b) A. Benzhydryl 3-chloormethyl-7-[(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-cefem-4-20 carboxylaat (6b)7 - [(Z) -2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate (1b) A. Benzhydryl 3-chloromethyl-7 - [(Z) -2-ethoxyimino-2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-20 carboxylate (6b)
Aan een oplossing van (Z)-2-ethoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)azijnzuur (4b) (1,095 g, 2,4 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd fosforpentachloride (500 mg) toegevoegd. Na gedurende 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel in één keer toegevoegd aan een ijsgekoelde oplossing van verbinding 5 (bereid in Bereiding nr. 4; 1,083 g, 2,4 mmol) en BSA (1 ml) in dichloormethaan (20 ml). Na gedurende 25 0,5 uur roeren werd het reactiemengsel in 10%’s waterig NaHC03 (200 ml) geschonken en met CHCI3 (100 ml) geëxtraheerd. Het extract werd met water gewassen, op MgS04 gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt.To a solution of (Z) -2-ethoxyimino-2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetic acid (4b) (1.095 g, 2.4 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added phosphorus pentachloride (500 mg ) added. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was added all at once to an ice-cooled solution of compound 5 (prepared in Preparation No. 4; 1.083 g, 2.4 mmol) and BSA (1 ml) in dichloromethane (20 ml). After stirring for 0.5 hours, the reaction mixture was poured into 10% aqueous NaHCO 3 (200 ml) and extracted with CHCl 3 (100 ml). The extract was washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure.
Het residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom. Elutie met CHCI3 gaf 6b als een amorf poeder (1,76 g) (86%).The residue was chromatographed on a silica gel column. Elution with CHCI3 gave 6b as an amorphous powder (1.76 g) (86%).
30 NMR in CDCI3: maxima in ppm (δ-waarden): 1,40 (3H, t), 3,53 (2H, ABq), 4,37 (2H, s), 4,60 (2H, q), 4,90 (1H, d), 5,89 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,91 (1H, s).30 NMR in CDCI3: maximums in ppm (δ values): 1.40 (3H, t), 3.53 (2H, ABq), 4.37 (2H, s), 4.60 (2H, q), 4.90 (1H, d), 5.89 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.91 (1H, s).
B. Difenylmethyl 7-[(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-joodmethyl-3-cefem-4-carboxylaat (7b)B. Diphenylmethyl 7 - [(Z) -2-ethoxyimino-2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetamido] -3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate (7b)
Een mengsel van 6b (1,07 g, 1,25 mmol) en Nal (562 mg, 2,75 mmol) in aceton (20 ml) werd gedurende 35 1 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd in water geschonken en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 5%’s waterig Na2S203, water en verzadigd NaCI, dan met MgSo4 gedroogd en daarna ingedampt, waarna men 1,04 g (89%) verkreeg van verbinding 7b.A mixture of 6b (1.07g, 1.25mmol) and Nal (562mg, 2.75mmol) in acetone (20ml) was stirred for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% aqueous Na2S2O3, water and saturated NaCl, then dried with MgSo4 and then evaporated to yield 1.04 g (89%) of compound 7b.
NMR in CDCI3: maxima in ppm (δ-waarden): 3,55 (2H, q), 4,27 (2H, s), 5,02 (1H, d), 5,87 (1H, d), 6,68 (1H, 40 s), 6,93 (1H, s).NMR in CDCI3: Maximums in ppm (δ values): 3.55 (2H, q), 4.27 (2H, s), 5.02 (1H, d), 5.87 (1H, d), 6 .68 (1H, 40s), 6.93 (1H, s).
C. 7-[(Z)-2-Ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1b)C. 7 - [(Z) -2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate ( 1b)
Een mengsel van 7b (333 mg, 0,85 mmol) en N-methylpyrrolidine (60 mg, 0,7 mmol) in CH2CI2 (5 ml) werd gedurende 0,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt.A mixture of 7b (333mg, 0.85mmol) and N-methylpyrrolidine (60mg, 0.7mmol) in CH 2 Cl 2 (5ml) was stirred at room temperature for 0.5h then evaporated under reduced pressure.
45 Het residu werd met ether gewassen en dan opgelost in 90%’s waterig TFA. Na gedurende 0,5 uur bij kamertemperatuur te zijn bewaard werd het mengsel onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het concentraat werd ether toegevoegd om het gekwaterniseerde product af te scheiden dat vervolgens door filtratie werd verzameld en in een kleine hoeveelheid methanol werd opgelost. De oplossing werd gechromatografeerd over een HP-2-kolom (40 ml). Elutie met 30%’s waterig CH3OH gevolgd door vriesdrogen leverde 50 0,062 g van een mengsel van de Δ2- en A3-isomeren (Δ2 : Δ3 = 5:1). Het mengsel werd gezuiverd door HPLC (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15% methanol) en de gewenste A3-isomeer (1b) werd geïsoleerd als een lichtgeel poeder (4,9 mg, 2,7%).45 The residue was washed with ether and then dissolved in 90% aqueous TFA. After being stored at room temperature for 0.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the concentrate to separate the quaternized product which was then collected by filtration and dissolved in a small amount of methanol. The solution was chromatographed on an HP-2 column (40 ml). Elution with 30% aqueous CH3OH followed by freeze drying gave 50 0.062 g of a mixture of the Δ2 and A3 isomers (Δ2: Δ3 = 5: 1). The mixture was purified by HPLC (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15% methanol) and the desired A3 isomer (1b) was isolated as a pale yellow powder (4.9 mg, 2.7%).
UV in fosfaatbuffer, pH 7; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 235 (15000), 258 (14000) nm.UV in phosphate buffer, pH 7; maxima (with molar extinction coefficient) at: 235 (15000), 258 (14000) nm.
NMR in D20; maxima in ppm (δ-waarden): 1,43 (3H, t), 2,33 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,64 (4H, m), 4,36 (2H, 55 q), 5,44 (1H, d), 5,95 (1H, d), 7,08 (1H, s).NMR in D20; maxima in ppm (δ values): 1.43 (3H, t), 2.33 (4H, m), 3.10 (3H, s), 3.64 (4H, m), 4.36 (2H .55 q), 5.44 (1H, d), 5.95 (1H, d), 7.08 (1H, s).
11 19328411 193284
Voorbeeld VExample V
7-[(Z)-2-(lsopropoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1c) A. Difenylmethyl 3-chloormethyl-7-[(Z)-2-(2-isopropoxyimino)-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamidoj-3-5 cefem-4-carboxylaat (6c)7 - [(Z) -2- (lsopropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate ( 1c) A. Diphenylmethyl 3-chloromethyl-7 - [(Z) -2- (2-isopropoxyimino) -2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetamidoj-3-5 cephem-4-carboxylate (6c )
Een mengsel van (Z)-2-(2-isopropoxyimino)-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)azijnzuur (4c) (707 mg, 1,5 mmol) en fosforpentachloride (344 mg, 1,65 mmol) in dichloormethaan (14 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna in een oplossing van verbinding 5 (bereid in Bereiding nr. 4; 677 mg, 1,5 mmol) en BSA (1,1 ml, 4,5 mmol) in dichloormethaan (15 ml) geschonken. Het reactiemengsel werd 10 gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, en dan verdund met ethylacetaat (200 ml). Het geheel werd gewassen met waterig NaHC03 (100 ml) en water (3 x 100 ml), dan met natriumsulfaat gedroogd en daarna ingedampt, waarbij 1,4 g (100%) van verbinding 6c werd gevormd.A mixture of (Z) -2- (2-isopropoxyimino) -2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetic acid (4c) (707 mg, 1.5 mmol) and phosphorus pentachloride (344 mg, 1, 65 mmol) in dichloromethane (14 ml) was stirred at room temperature for 1 hour and then in a solution of compound 5 (prepared in Preparation No. 4; 677 mg, 1.5 mmol) and BSA (1.1 ml, 4, 5 mmol) in dichloromethane (15 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then diluted with ethyl acetate (200 ml). The whole was washed with aqueous NaHCO 3 (100 ml) and water (3 x 100 ml), then dried with sodium sulfate and then evaporated to give 1.4 g (100%) of compound 6c.
IR in KBr; maxima bij: 3360, 3020, 3060, 2960, 1785, 1725, 1680, 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, 700 cm'1.IR in KBr; maxima at: 3360, 3020, 3060, 2960, 1785, 1725, 1680, 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, 700 cm'1.
15 UV in EtOH; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 240 (24600), 260 (20700) nm.UV in EtOH; maxima (with molar extinction coefficient) at: 240 (24600), 260 (20700) nm.
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 1,35 (6H, d, J = 6 Hz), 3,50 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,58 (1H, m, J = 6 Hz), 5,00 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,91 (1H, d-d, J = 4,5 & 9Hz; d van D20, J = 4,5 Hz), 6,68 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,25 (25H, s).NMR in CDCl3; maxima in ppm (δ values): 1.35 (6H, d, J = 6 Hz), 3.50 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.58 (1H, m, J = 6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 4.5 &9Hz; d of D20, J = 4.5 Hz), 6 .68 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.25 (25H, s).
B. Difenylmethyl 3-joodmethyl-7-[(Z)-2-(2-isopropoxyimino)-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-20 cefem-4-carboxylaat (7c)B. Diphenylmethyl 3-iodomethyl-7 - [(Z) -2- (2-isopropoxyimino) -2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetamido] -3-20 cephem-4-carboxylate (7c)
Een mengsel van verbinding 6c (500 mg, 0,55 mmol) en natriumjodide (248 mg, 1,66 mmol) in aceton (10 ml) werd gedurende 50 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Na indamping werd het residu opgelost in ethylacetaat (15 ml), achtereenvolgens gewassen met 10%’s waterig natriumthiosulfaat (10 ml), water (10 ml) en waterig NaCI (10 ml), daarna gedroogd met natriumsulfaat en dan ingedampt tot een opbrengst van 25 494 mg (90%) van de titelverbinding 7c.A mixture of compound 6c (500mg, 0.55mmol) and sodium iodide (248mg, 1.66mmol) in acetone (10ml) was stirred at room temperature for 50 minutes. After evaporation, the residue was dissolved in ethyl acetate (15 ml), washed successively with 10% aqueous sodium thiosulfate (10 ml), water (10 ml) and aqueous NaCl (10 ml), then dried with sodium sulfate and then evaporated to yield of 494 mg (90%) of the title compound 7c.
IR in KBr; maxima bij: 3360, 3040, 3020, 2960, 1785, 1720, 1680, 1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230, 1150, 1115, 1080, 990, 900, 840, 750, 700 cm'1.IR in KBr; maximums at: 3360, 3040, 3020, 2960, 1785, 1720, 1680, 1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230, 1150, 1115, 1080, 990, 900, 840, 750, 700 cm'1.
UV in EtOH; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 240 (24900), 260 (19400) nm.UV in EtOH; maxima (with molar extinction coefficient) at: 240 (24900), 260 (19400) nm.
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 1,30 (6H, d, J = 6 Hz), 3,37 & 3,70 (1H elk, d, J = 16 Hz), 4,22 30 (2H, s), 4,55 (1H, m, J = 6 Hz), 4,95 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, d-d, J = 4,5 & 9 Hz; d van D20), 6,66 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,25 (25H, s).NMR in CDCl3; maxima in ppm (δ values): 1.30 (6H, d, J = 6 Hz), 3.37 & 3.70 (1H each, d, J = 16 Hz), 4.22 30 (2H, s ), 4.55 (1H, m, J = 6 Hz), 4.95 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 4.5 & 9 Hz; d of D20), 6.66 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.25 (25H, s).
C. 7-[(Z)-2-(2-Osp[rp[pxuo,omp)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1c)C. 7 - [(Z) -2- (2-Osp [rp [pxuo, omp] -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl ] -3-cefem-4-carboxylate (1c)
Een mengsel van verbinding 7c (545 mg, 0,55 mmol) en 1-methylpyrrolidine (70 mg, 0,82 mmol) in 35 dichloormethaan (10 ml) werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdund met ether (100 ml). Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld. Een oplossing van het neerslag in 90% TFA (4,5 ml) werd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd aangewreven met ether en gaf 317 mg van het ruwe product, dat werd gechromatografeerd over een HP-20 kolom (50 ml), geëlueerd met water (500 ml) en 30%’s CH3OH (500 40 ml). Het 30%’s CH3OH eluaat werd geconcentreerd en gevriesdroogd en men verkreeg 109 mg van een mengsel van de Δ2- en A3-isomeren (Δ2/Δ3 = 6/1), waarvan 100 mg werd gezuiverd door HPLC (Lichrosorb RP-18, 15% MeOH) waarbij 5 mg (3%) van de gewenste titelverbinding 1c werd gevormd.A mixture of compound 7c (545mg, 0.55mmol) and 1-methylpyrrolidine (70mg, 0.82mmol) in 35 dichloromethane (10ml) was stirred at room temperature for 30 minutes and then diluted with ether (100ml) . The resulting precipitate was collected by filtration. A solution of the precipitate in 90% TFA (4.5 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes and then evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with ether to give 317 mg of the crude product which was chromatographed on an HP-20 column (50 ml) eluting with water (500 ml) and 30% CH 3 OH (500 40 ml). The 30% CH3OH eluate was concentrated and lyophilized to give 109 mg of a mixture of the Δ2 and A3 isomers (Δ2 / Δ3 = 6/1), 100 mg of which were purified by HPLC (Lichrosorb RP-18, 15% MeOH) to form 5 mg (3%) of the desired title compound 1c.
UV in pH 7 fosfaatbuffer; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 236 (15100), 252 (14600) nm.UV in pH 7 phosphate buffer; maxima (with molar extinction coefficient) at: 236 (15100), 252 (14600) nm.
NMR in D20; maxima in ppm (δ-waarden): 1,42 (6H, d, J = 6 Hz), 2,33 (4H, s), 3,10 (3H, s), 3,65 (4H, s), 45 3,83 & 4,23 (1H elk d, J = 17 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,05 (1H, s).NMR in D20; maxima in ppm (δ values): 1.42 (6H, d, J = 6 Hz), 2.33 (4H, s), 3.10 (3H, s), 3.65 (4H, s), 45 3.83 & 4.23 (1H each d, J = 17 Hz), 5.45 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 7.05 (1H, s).
Voorbeeld VIExample VI
7-[(Z)-2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamidoj-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefern-4-carboxylaat (1 d) 50 A. Benzhydryl 7-[(Z)-2-allyloxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-chloormethyl-3-cefem-4-carboxylaat (6d)7 - [(Z) -2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidoj-3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cefern-4-carboxylate (1 d) 50 A. Benzhydryl 7 - [(Z) -2-allyloxyimino-2- (2- (tritylamino) thiazol-4-yl) acetamido] -3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate (6d)
Aan een suspensie van verbinding 5 (bereid in Bereiding nr. 4; 1,35 g, 3 mmol) in methyleenchloride (20 ml) werd BSA (1,1 ml, 4,5 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. Een mengsel van (Z)-2-allyloxyimino-2-(2-55 (tritylamino)thiazol-4-yl)azijnzuur (4d) (1,40 g, 3,0 mmol) en fosforpentachloride (690 mg, 3,3 mmol) in methyleenchloride (20 ml) werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd en in één keer in de oplossing van de trimethylgesilyleerde verbinding 5 geschonken. Het ontstane mengsel werd gedurende 20To a suspension of compound 5 (prepared in Preparation No. 4; 1.35 g, 3 mmol) in methylene chloride (20 ml), BSA (1.1 ml, 4.5 mmol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes at stirred at room temperature to give a clear solution. A mixture of (Z) -2-allyloxyimino-2- (2-55 (tritylamino) thiazol-4-yl) acetic acid (4d) (1.40 g, 3.0 mmol) and phosphorus pentachloride (690 mg, 3.3 mmol) in methylene chloride (20 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes and poured into the solution of the trimethylsilylated compound 5 all at once. The resulting mixture was kept for 20
Claims (4)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35485182 | 1982-03-04 | ||
US06/354,851 US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1982-03-04 | Cephalosporins |
US35753482A | 1982-03-12 | 1982-03-12 | |
US35753482 | 1982-03-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8300755A NL8300755A (en) | 1983-10-03 |
NL193284B NL193284B (en) | 1999-01-04 |
NL193284C true NL193284C (en) | 1999-05-06 |
Family
ID=26998584
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8300755A NL193284C (en) | 1982-03-04 | 1983-03-01 | Antibacterial preparation and a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid suitable for use in this preparation derivative. |
NL990039C NL990039I2 (en) | 1982-03-04 | 1999-11-05 | Antibacterial preparation and a 7-Ä (Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido-3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative suitable for use in this preparation . |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL990039C NL990039I2 (en) | 1982-03-04 | 1999-11-05 | Antibacterial preparation and a 7-Ä (Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido-3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative suitable for use in this preparation . |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR870001986B1 (en) |
AT (2) | AT382155B (en) |
AU (1) | AU562776B2 (en) |
BE (1) | BE896086A (en) |
CA (1) | CA1213882A (en) |
CH (1) | CH654313A5 (en) |
CS (1) | CS249512B2 (en) |
DD (1) | DD210280A5 (en) |
DE (1) | DE3307550A1 (en) |
DK (1) | DK156900C (en) |
EG (1) | EG15934A (en) |
ES (2) | ES520224A0 (en) |
FI (1) | FI74973C (en) |
FR (1) | FR2522659B1 (en) |
GB (1) | GB2116180B (en) |
GR (1) | GR77916B (en) |
HU (1) | HU193158B (en) |
IE (1) | IE56647B1 (en) |
IL (1) | IL68011A0 (en) |
IT (1) | IT1170307B (en) |
LU (1) | LU84674A1 (en) |
MY (1) | MY8700943A (en) |
NL (2) | NL193284C (en) |
NZ (1) | NZ203312A (en) |
PH (1) | PH18002A (en) |
PT (1) | PT76330B (en) |
SE (1) | SE453091B (en) |
SU (1) | SU1250173A3 (en) |
YU (2) | YU43822B (en) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3409431A1 (en) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
DE3404906A1 (en) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-OXADETHIACEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
DE3419013A1 (en) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | NEW CEPHALOSPORINE AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4698336A (en) * | 1985-01-30 | 1987-10-06 | Eisai Co., Ltd. | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
FR2585705B1 (en) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | CEPHALOSPORIN SALTS AND INJECTABLE COMPOSITIONS |
US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
DE3789466T2 (en) * | 1986-03-17 | 1994-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted-3-cephem compounds and process for their preparation. |
CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
ATE201025T1 (en) | 1991-03-08 | 2001-05-15 | Biochemie Gmbh | METHOD FOR PRODUCING CEPHALOSPORINS AND INTERMEDIATE PRODUCTS IN THIS METHOD |
YU81692A (en) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS |
IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
SI1699804T1 (en) * | 2003-12-23 | 2008-08-31 | Sandoz Ag | Process for production of intermediates for use in cefalosporin synthesis |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2760484C2 (en) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
AR228726A1 (en) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC (6R, 7R) -7 - ((Z) -2- (2-AMINOTIAZOL-4-IL) -2- (2-CARBOXIPROP-2-OXIIMINO) ACETAMIDO) -3- (1- PIRIDINIOMETIL) CEF-3-EM-4-CARBOXILATO |
ES485433A1 (en) * | 1978-10-27 | 1980-07-01 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
-
1983
- 1983-02-02 CA CA000420788A patent/CA1213882A/en not_active Expired
- 1983-02-10 AU AU11304/83A patent/AU562776B2/en not_active Expired
- 1983-02-16 NZ NZ203312A patent/NZ203312A/en unknown
- 1983-02-24 DK DK086283A patent/DK156900C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 EG EG136/83A patent/EG15934A/en active
- 1983-02-28 CS CS831295A patent/CS249512B2/en unknown
- 1983-03-01 FI FI830689A patent/FI74973C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IT IT47826/83A patent/IT1170307B/en active
- 1983-03-01 FR FR8303334A patent/FR2522659B1/en not_active Expired
- 1983-03-01 NL NL8300755A patent/NL193284C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IL IL68011A patent/IL68011A0/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-02 PH PH28591A patent/PH18002A/en unknown
- 1983-03-02 ES ES520224A patent/ES520224A0/en active Granted
- 1983-03-02 GR GR70653A patent/GR77916B/el unknown
- 1983-03-03 PT PT76330A patent/PT76330B/en unknown
- 1983-03-03 HU HU83729A patent/HU193158B/en unknown
- 1983-03-03 IE IE455/83A patent/IE56647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 DE DE19833307550 patent/DE3307550A1/en active Granted
- 1983-03-03 SE SE8301178A patent/SE453091B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 CH CH1170/83A patent/CH654313A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 SU SU833560801A patent/SU1250173A3/en active
- 1983-03-03 GB GB08305940A patent/GB2116180B/en not_active Expired
- 1983-03-03 DD DD83248457A patent/DD210280A5/en unknown
- 1983-03-04 KR KR1019830000871A patent/KR870001986B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 LU LU84674A patent/LU84674A1/en unknown
- 1983-03-04 BE BE0/210263A patent/BE896086A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 AT AT0076183A patent/AT382155B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 YU YU523/83A patent/YU43822B/en unknown
- 1983-10-11 ES ES526397A patent/ES8507557A1/en not_active Expired
-
1985
- 1985-08-02 AT AT0228285A patent/AT384612B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 YU YU1496/85A patent/YU44777B/en unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY943/87A patent/MY8700943A/en unknown
-
1999
- 1999-11-05 NL NL990039C patent/NL990039I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4406899A (en) | Cephalosporins | |
EP0121244B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
NL193284C (en) | Antibacterial preparation and a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid suitable for use in this preparation derivative. | |
US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
KR830000835B1 (en) | Process for preparing cephalor sporin antibiotics | |
US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
DK166728B1 (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND THE BASIC MATERIAL USED IN THE PROCEDURE | |
EP0360298A2 (en) | Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives | |
RU2056425C1 (en) | Cephalosporin derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts and methods of their synthesis | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
US5281589A (en) | 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4507487A (en) | Chemical compounds | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
NZ187392A (en) | Acyl derivatives of certain cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
EP0589914A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
EP0359291A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
CS249523B2 (en) | Method of cephalosporine's derivatives preparation | |
NO168039B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE CEPHALOSPOR RELATIONS. | |
JPS63174990A (en) | Novel cephem, production and preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 990039, 19991105 |
|
KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 990039, 20030301, EXPIRES: 20080228 |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20030301 |